壬二酸乳膏聯(lián)合克拉霉素治療玫瑰痤瘡的療效觀察

聶廷芬，張彥秀，鄭寶勇

天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院 天津醫(yī)科大學(xué)寶坻臨床學(xué)院 皮膚科，天津 301800

玫瑰痤瘡（又稱酒渣鼻）是常見的面中部炎癥性皮膚病，部分可累及眼和眼周，患者臨床表現(xiàn)以丘疹、毛細(xì)血管擴(kuò)張、紅斑及皮膚敏感癥狀等為主。該病好發(fā)于20～50 歲女性，但可見于各年齡段，流行病學(xué)資料顯示，國際上玫瑰痤瘡的平均患病率約為5.46%，占皮膚科門診的2.39%，女性和男性發(fā)病率分別為5.41%、3.90%，我國小樣本調(diào)查估計該病患病率已達(dá)6.5%，且呈增加趨勢[1-2]。由于該皮膚病發(fā)生于面部，從發(fā)生至鼻贅期可經(jīng)歷數(shù)年甚至數(shù)十年時間，且可反復(fù)發(fā)作，對患者生理和心理均會產(chǎn)生較大影響。目前玫瑰痤瘡的治療較為棘手，治療目的主要為消除或緩解癥狀、減少復(fù)發(fā)及提高患者生活質(zhì)量，一般采用疾病管理與患者教育＋局部治療＋系統(tǒng)治療的模式[3]?？死顾貫榇蟓h(huán)內(nèi)酯類抗生素，治療受限少，具有較為理想的抗炎效果，是玫瑰痤瘡常用的系統(tǒng)治療藥物之一[4]。壬二酸乳膏為常用的局部抗炎藥物，能有效抗紫外線、抗炎及抗微生物損傷，適用于炎癥性痤瘡的局部治療[5]。因此，本研究對玫瑰痤瘡采取壬二酸乳膏聯(lián)合克拉霉素進(jìn)行治療，取得了滿意效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月—2022 年1 月天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院收治的80 例玫瑰痤瘡患者，其中男32 例，女48 例；年齡19～58 歲，平均年齡（36.2±5.7）歲；病程3～60 個月，平均病程（28.1±7.6）個月。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合玫瑰痤瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；（2）依從性好，能嚴(yán)格遵照醫(yī)囑完成治療與觀察；（3）近1 個月未進(jìn)行相關(guān)外用、口服藥物治療；（4）自愿簽訂知情同意書；（5）對壬二酸、大環(huán)內(nèi)酯類藥物無過敏史；（6）年齡18～60 歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在銀屑病、紅斑性天胞瘡、面部脂溢性皮炎等其它干擾性皮膚?。唬?）合并心肝腎等重要臟器功能障礙；（3）伴有光敏性疾病；（4）合并精神障礙；（5）患有惡性腫瘤、免疫缺陷病、感染或其他嚴(yán)重系統(tǒng)性疾??；（6）經(jīng)期和圍絕經(jīng)期癥狀、藥物等其他誘因引起的潮紅或紅斑；（7）孕婦或哺乳期女性。

1.2 藥物

壬二酸乳膏由浙江康恩貝制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格30 g：6 g，產(chǎn)品批號1910124、2011062、2 109085；克拉霉素片由廣東東陽光藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格250 mg/片，產(chǎn)品批號C1909072、C2010091、C2108113。

1.3 分組和治療方法

按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對照組和治療組，每組各40 例。其中對照組男15 例，女25例；年齡23～58 歲，平均（36.5±5.4）歲；病程3～57 個月，平均（27.9±7.5）個月。治療組年齡19～55 歲，平均（36.0±5.9）歲；男17 例，女23 例；病程5～60 個月，平均（30.3±8.0）個月。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

所有患者均接受相同的一般治療，包括防曬、保濕、改善作息、避免刺激因素（如冷熱刺激、辛辣食物、飲酒、精神緊張、不適當(dāng)護(hù)膚等）。對照組口服克拉霉素片，250 mg/次，2 次/d。治療組在對照組基礎(chǔ)上外用壬二酸乳膏，早晚溫水潔面后于痤瘡處將本品均勻薄涂，用力涂搽使其深入皮膚，每日早晚各1 次。兩組療程均為8 周。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]

治愈：恢復(fù)本來面目，毛細(xì)血管擴(kuò)張、紅斑、結(jié)節(jié)等消失；好轉(zhuǎn)：皮色轉(zhuǎn)淡，毛細(xì)血管擴(kuò)張、紅斑、結(jié)節(jié)等明顯縮小；無效：未見明顯改變。

總有效率＝（治愈例數(shù)＋好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 陣發(fā)性潮紅發(fā)作頻率 記錄患者治療前后陣發(fā)性潮紅發(fā)作頻率。

1.5.2 持續(xù)性紅斑醫(yī)生評估量表（CEA）評分 按持久性紅斑的嚴(yán)重程度（無、輕微、明顯、顯著、焰火般）采用0～4 分的5 級評分法，得分越高則持續(xù)性紅斑越嚴(yán)重[8]。

1.5.3 研究者整體評價（IGA）評分 用以評價皮損處炎癥情況，根據(jù)皮膚是否有炎性或非炎性病變及其嚴(yán)重程度，采用5 級評分法進(jìn)行量化分級并賦值（0～4 分），分值越高則丘疹膿皰越嚴(yán)重[9]。

1.5.4 皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）評分 包含生理、心理、治療、家庭、日常生活等10 項內(nèi)容，以0～3 分的4 級評分法評價每項內(nèi)容的嚴(yán)重程度，DLQI 滿分為30 分，評分越高則生活質(zhì)量越差[10]。

1.5.5 皮膚生理指標(biāo)和毛囊蠕形螨感染情況 治療前后使用VivaScope 1500 反射式共聚焦顯微鏡（美國Lucid 公司）觀察患者面部皮損處并保存圖像，測量與計算面部皮損處角質(zhì)層厚度、真皮乳頭密度和真皮乳頭毛細(xì)血管直徑；并以同樣的儀器進(jìn)行毛囊蠕形螨檢測，由淺至深掃描患者面部皮損處，觀察到蠕形螨深度時以VivaBlock 功能平掃，記錄單位視野內(nèi)（2 mm×2 mm）受累毛囊數(shù)量、蠕形螨感染密度及蠕形螨總數(shù)。以上每次檢查均由同一操作人員完成。

蠕形螨感染密度＝受累毛囊數(shù)量/毛囊總數(shù)

1.6 不良反應(yīng)觀察

記錄患者治療期間藥物不良反應(yīng)情況。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析

使用統(tǒng)計軟件SPSS 23.0 處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以百分比表示，行χ2檢驗，計量資料以表示，行t檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率為92.5%，顯著高于對照組的75.0%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組陣發(fā)性潮紅發(fā)作頻率和相關(guān)量表評分比較

相比治療前，治療后兩組患者陣發(fā)性潮紅發(fā)作頻率和CEA 評分、IGA 評分、DLQI 評分均顯著降低（P＜0.05）；且治療組下降更顯著（P＜0.05），見表2。

表2 兩組陣發(fā)性潮紅發(fā)作頻率和相關(guān)量表評分比較（）Table 2 Comparison on paroxysmal flushing frequency and related scale scores between the two groups ()

表2 兩組陣發(fā)性潮紅發(fā)作頻率和相關(guān)量表評分比較（）Table 2 Comparison on paroxysmal flushing frequency and related scale scores between the two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組皮膚生理指標(biāo)比較

治療后，兩組面部皮損處角質(zhì)層厚度和真皮乳頭密度均顯著增加，真皮乳頭毛細(xì)血管直徑均顯著縮?。≒＜0.05）；且治療組改善更顯著（P＜0.05），見表3。

表3 兩組皮膚生理指標(biāo)比較（）Table 3 Comparison on skin physiological indexes between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組毛囊蠕形螨感染情況比較

治療后，兩組患者面部皮損處受累毛囊數(shù)量、蠕形螨感染密度及蠕形螨總數(shù)均較治療前顯著降低（P＜0.05）；且治療組改善更顯著（P＜0.05），見表4。

表4 兩組毛囊蠕形螨感染情況比較（）Table 4 Comparison on Demodex follicle infection between the two groups ()

表4 兩組毛囊蠕形螨感染情況比較（）Table 4 Comparison on Demodex follicle infection between the two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組不良反應(yīng)觀察

對照組發(fā)生口腔異味、腹痛各1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率是5.0%；治療組發(fā)生口腔異味、腹瀉和局部皮膚瘙癢各1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率是7.5%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

玫瑰痤瘡為復(fù)發(fā)性皮膚病，主要累及皮膚血管與毛囊皮脂腺，可引起患者焦慮、自卑等不良情緒，降低生活質(zhì)量。近年來隨著紫外線變強(qiáng)、精神壓力增加、護(hù)膚品濫用及生活作息不規(guī)律等誘因的影響，該病發(fā)生率呈增高趨勢。玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，一般認(rèn)為遺傳因素、皮膚屏障功能受損、皮膚局部免疫失衡、神經(jīng)免疫和神經(jīng)血管環(huán)路紊亂、微生物菌群失調(diào)等多種因素共同參與，從而激活復(fù)雜通路，引發(fā)皮膚炎癥反應(yīng)[11]。本病臨床表現(xiàn)多樣且易復(fù)發(fā)，治療仍存在挑戰(zhàn)性，整體原則是基于抗炎、抗微生物及抗血管生成等方面進(jìn)行治療。目前玫瑰痤瘡的系統(tǒng)治療以抗生素為主，但由于耐藥性問題的存在，部分藥物使用存在局限?？死顾氐目咕V廣，通過影響細(xì)胞核蛋白50S 亞基的聯(lián)結(jié)來抑制細(xì)菌蛋白合成而發(fā)揮強(qiáng)大的抗菌活性，針對臨床中四環(huán)素類抗生素使用禁忌或不耐受者仍適用，且不良反應(yīng)較少而輕微，是一種較為安全有效、口服方便、值得推薦的玫瑰痤瘡患者系統(tǒng)治療的一線藥物[12]。

然而單用抗生素治療無法覆蓋玫瑰痤瘡的多重病理生理機(jī)制，因此臨床中常聯(lián)合局部外用藥物治療，以利于盡快緩解癥狀、提高整體療效。壬二酸乳膏作為天然的二羧酸，可通過降低激肽釋放酶5（KLK5）和抗菌肽表達(dá)、抑制中性粒細(xì)胞過量產(chǎn)生活性氧化物、減少紫外線刺激、下調(diào)炎性遞質(zhì)Toll樣受體2（TLR2）信號表達(dá)、干擾微生物蛋白合成、抑制角質(zhì)細(xì)胞增生、降低5-α-還原酶和線粒體氧化還原酶活性等途徑，發(fā)揮抗炎、抗菌、抗角化、抗氧化等多層次藥理作用[13]。1 項系統(tǒng)評價顯示，與外用甲硝唑相比，外用20%壬二酸乳膏治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡在減少炎性損害計數(shù)和改善紅斑嚴(yán)重程度方面更具優(yōu)勢，是治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的不錯選擇[14]。本研究針對玫瑰痤瘡患者在口服克拉霉素基礎(chǔ)上聯(lián)合壬二酸乳膏外用治療后總有效率達(dá)92.5%，較對照組（75.0%）顯著提高，且治療后對患者臨床癥狀（陣發(fā)性潮紅發(fā)作頻率和CEA、IGA評分）及生活質(zhì)量（DLQI 評分）的改善效果亦均顯著優(yōu)于對照組；提示壬二酸乳膏的使用能進(jìn)一步提高玫瑰痤瘡的臨床療效。同時本研究發(fā)現(xiàn)，加用壬二酸乳膏并未明顯增加不良反應(yīng)風(fēng)險，安全性好。

反射式共聚焦顯微鏡作為新型皮膚檢測工具，在玫瑰痤瘡等感染性皮膚病患者的皮膚生理狀態(tài)及毛囊蠕形螨感染等方面的評估中具有重要作用，可發(fā)揮無創(chuàng)、實時動態(tài)成像、分辨率高、易操作等優(yōu)勢[15]。皮膚屏障受損和結(jié)構(gòu)改變既是玫瑰痤瘡發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是引起皮膚敏感癥狀的重要原因之一，該病患者由于過度清潔、紫外線損傷、干燥、毒物和微粒刺激、炎性損傷等原因，皮膚角質(zhì)層完整性受到破壞，皮膚敏感性增高，從而對角質(zhì)形成細(xì)胞、血管生成及纖維化反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用降低，一些刺激更易進(jìn)入表皮和真皮，加重原有炎癥反應(yīng)，引起皮膚功能障礙、血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)改變及真皮上層結(jié)締組織紊亂等，從而導(dǎo)致角質(zhì)層厚度與真皮乳頭密度下降、真皮乳頭毛細(xì)血管直徑增加等皮膚結(jié)構(gòu)改變，出現(xiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張及皮膚敏感癥狀[16]。此外，皮膚微生物菌群失調(diào)在玫瑰痤瘡的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，毛囊蠕形螨是寄生于人體毛囊和皮脂腺的條件致病螨，正常情況下螨密度很低，玫瑰痤瘡患者毛囊蠕形螨感染數(shù)量顯著增加，其通過分泌生物活性分子、影響TLR2 信號通路、增加抗菌肽37（LL-37）產(chǎn)生、誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子分泌、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等途徑，參與皮膚炎性反應(yīng)、屏障功能損害和血管生成過程，而炎癥反應(yīng)的加重使局部皮膚溫度升高，蠕形螨活動度增加，形成感染-屏障受損-炎癥-的惡性循環(huán)[17]。本研究顯示，治療組對面部皮損處皮膚生理指標(biāo)（角質(zhì)層厚度、真皮乳頭密度、真皮毛細(xì)血管直徑）的改善作用和對蠕形螨受累毛囊數(shù)量、感染密度及蠕形螨總數(shù)的降低作用均較對照組更顯著；表明聯(lián)用壬二酸乳膏在改善皮損處皮膚結(jié)構(gòu)和屏障功能，以及減輕毛囊蠕形螨感染方面均較單用克拉霉素更有優(yōu)勢，從而利于促進(jìn)玫瑰痤瘡患者病情的好轉(zhuǎn)。

綜上所述，壬二酸乳膏聯(lián)合克拉霉素治療玫瑰痤瘡的總體療效確切，能安全有效地改善患者面部潮紅、紅斑、丘疹等典型癥狀，促進(jìn)皮損處皮膚結(jié)構(gòu)和屏障功能的恢復(fù)，減輕毛囊蠕形螨感染，值得臨床推廣應(yīng)用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突