利妥昔單抗聯(lián)合氯沙坦鉀治療慢性腎小球腎炎的臨床研究

李鹍 ,樊拖迎

1.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第908 醫(yī)院 健康醫(yī)學(xué)科，江西 南昌 330002

2.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第908 醫(yī)院 全科醫(yī)學(xué)科，江西 南昌 330002

慢性腎小球腎炎是一種臨床常見(jiàn)的好發(fā)于男性青壯年群體的腎小球疾病，臨床多表現(xiàn)為水腫、蛋白尿、血尿、高血壓、惡心嘔吐、嗜睡等癥狀，具有發(fā)病隱匿、遷延難愈、炎性進(jìn)展的特點(diǎn)，若得不到及時(shí)有效的治療最終會(huì)發(fā)展為終末期腎功能衰竭[1]。目前，臨床治療慢性腎小球腎炎多采用支持性治療措施，控制患者血壓和蛋白尿，降低對(duì)腎功能的損傷[2]。氯沙坦鉀是一種常見(jiàn)的治療慢性腎小球腎炎的藥物，屬血管緊張素II 受體抑制劑，能夠通過(guò)作用于血管緊張素系統(tǒng)來(lái)有效控制腎小球血管內(nèi)壓、降低蛋白尿，抑制腎小球的硬化速度，從而在一定程度上緩解腎功能改變[3]。然而臨床數(shù)據(jù)顯示，氯沙坦鉀治療慢性腎小球腎炎的整體療效并不理想，無(wú)法達(dá)到臨床預(yù)期[4]。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合單克隆抗體，在自身免疫性疾病的治療方面獲得明確的療效，已有報(bào)道嘗試用其治療慢性腎小球腎炎，也初步獲得了一定的研究數(shù)據(jù)[5]。本研究探討利妥昔單抗聯(lián)合氯沙坦鉀治療慢性腎小球腎炎的臨床療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月—2022 年12 月中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第908 醫(yī)院收治的105 例慢性腎小球腎炎患者，其中男64 例，女41 例；年齡（40.97±5.44）歲；病程（2.18±0.60）年；本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施（批號(hào)M2019-F078）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《內(nèi)科學(xué)》（第7 版）中相關(guān)慢性腎小球腎炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；年齡≥18 歲；患者意識(shí)清楚，愿意配合治療；患者簽訂知情同意協(xié)議。

排除標(biāo)準(zhǔn)：肝炎相關(guān)性腎病、痛風(fēng)性腎病、高血壓腎病、糖尿病腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎病、過(guò)敏性紫癜性腎病等繼發(fā)性腎小球腎病患者；對(duì)研究藥物有禁忌癥或過(guò)敏者；合并嚴(yán)重的肝、心等器質(zhì)性疾病者；伴有精神類(lèi)疾病者；合并感染、結(jié)核等疾病者。

1.2 藥物

利妥昔單抗注射液由Roche Diagnostics GmbH生產(chǎn)，規(guī)格100 mg∶10 mL，產(chǎn)品批號(hào) 191115；氯沙坦鉀片由北京雙吉制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格50 mg/片，產(chǎn)品批號(hào)20191022。

1.3 分組和治療方法

依照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組（52例）和治療組（53 例）。其中對(duì)照組男31 例，女21例；年齡（41.15±4.20）歲；病程（2.12±0.48）年。治療組男33 例，女20 例；年齡（40.88±5.17）歲；病程（2.20±0.53）年。兩組一般臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

兩組患者均實(shí)施常規(guī)治療措施，包括抗感染、抗凝、糾正水電解質(zhì)紊亂等，并指導(dǎo)患者飲食，注意低鹽、低脂、低蛋白飲食。對(duì)照組口服氯沙坦鉀片，50 mg/次，1 次/d。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上靜脈滴注利妥昔單抗注射液，500 mg 溶于10%葡萄糖溶液500 mL 中，起始給藥速度為50 mg/h，1 h 以后每半小時(shí)增加50 mg，1 次/周。兩組連續(xù)治療12 周。

1.4 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[7]

顯效：腎功能指標(biāo)恢復(fù)正常，24 h 尿蛋白水平減小40%以上，臨床癥狀完全消失；有效：腎功能指標(biāo)有所改善，24 h 尿蛋白水平減小40%及以下，臨床癥狀基本消失；無(wú)效：腎功能指標(biāo)無(wú)改善，24 h尿蛋白水平無(wú)減小，臨床癥狀無(wú)改善甚至加重。

總有效率＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 癥狀消失時(shí)間 由同一位醫(yī)師記錄并比較兩組患者疲憊、浮腫、惡心、嘔吐消失時(shí)間。。

1.5.2 24 h 尿蛋白 取患者治療前后尿液樣本，應(yīng)用BaekmaxCXT 生化分析儀檢測(cè)24 h 尿蛋白水平。

1.5.3 血清細(xì)胞因子 取患者空腹靜脈血，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組血清尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEFG）、白細(xì)胞誘素-1（LKN-1）及白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）水平，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.6 不良反應(yīng)觀察

治療期間，觀察兩組患者咳嗽、頭暈、血管性水腫、皮疹等不良反應(yīng)的發(fā)生情況，并計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 24.0 軟件處理數(shù)據(jù)。試驗(yàn)所得到的計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布，方差齊性采用t檢驗(yàn)，表示形式為。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率是94.34%，顯著高于對(duì)照組的78.85%（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組臨床癥狀消失時(shí)間比較

治療后，治療組疲憊、浮腫、惡心嘔吐消失時(shí)間顯著短于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床癥狀消失時(shí)間比較（）Table 2 Comparison on disappear time of clinical symptoms between two groups ()

表2 兩組臨床癥狀消失時(shí)間比較（）Table 2 Comparison on disappear time of clinical symptoms between two groups ()

與對(duì)照組比較：*P＜0.05*P <0.05 vs control group

2.3 兩組腎功能指標(biāo)比較

治療后，兩組患者BUN、Scr、24 h 尿蛋白水平均較治療前顯著下降（P＜0.05）；且治療后，治療組患者BUN、Scr、24 h 尿蛋白水平均顯著低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組腎功能指標(biāo)比較（）Table 3 Comparison on renal function indexes between two groups ()

表3 兩組腎功能指標(biāo)比較（）Table 3 Comparison on renal function indexes between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組血清炎性因子水平比較

治療后，兩組血清VEFG、LKN-1、IL-1β 水平均顯著降低（P＜0.05）；治療后，治療組血清炎性因子水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組血清炎性因子水平比較（）Table 4 Comparison on serum levels of inflammatory factors between two groups ()

表4 兩組血清炎性因子水平比較（）Table 4 Comparison on serum levels of inflammatory factors between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

治療期間，治療組發(fā)生咳嗽1 例、頭暈1 例、血管性水腫1 例、皮疹1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率是7.55%；對(duì)照組發(fā)生咳嗽1 例、頭暈1 例、血管性水腫1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.77%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

目前，慢性腎小球腎炎的發(fā)病機(jī)制尚不明確，大多數(shù)研究者認(rèn)為其發(fā)病與免疫反應(yīng)介導(dǎo)的腎小球損傷緊密相關(guān)[8]。臨床上治療慢性腎小球腎炎的代表性藥物是氯沙坦鉀，該藥有明確療效，能夠穩(wěn)定患者血壓、控制蛋白尿[9]。雖然常規(guī)的對(duì)癥治療措施能夠在一定程度上緩解癥狀，然而整體療效有限，無(wú)法徹底阻斷腎功能進(jìn)展。

慢性腎小球腎炎的病理檢查結(jié)果顯示，患者腎小球內(nèi)沉積有大量的免疫損傷介質(zhì)，可見(jiàn)免疫球蛋白，而免疫球蛋白是原位免疫復(fù)合物和循環(huán)免疫復(fù)合物的基本成分，說(shuō)明抗原抗體反應(yīng)是慢性腎小球腎炎的免疫發(fā)病機(jī)制之一[10-11]。慢性腎小球腎炎患者蛋白尿和血尿癥狀的出現(xiàn)正是由于患者腎小球的固有結(jié)構(gòu)和細(xì)胞受到免疫反應(yīng)的破壞，導(dǎo)致腎基底膜的電荷屏障和機(jī)械屏障遭到破壞所致，該癥狀的嚴(yán)重程度也能夠反映出腎臟免疫反應(yīng)的嚴(yán)重度[12-13]?；谠摪l(fā)病機(jī)制，應(yīng)用免疫抑制劑或細(xì)胞毒抑制劑來(lái)抑制活化的免疫細(xì)胞對(duì)于慢性腎小球腎炎的治療有重要的意義。利妥昔單抗靶向作用于B 細(xì)胞表面的CD20 抗原，可以特異性結(jié)合CD20 抗原來(lái)通過(guò)補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用和抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒作用發(fā)揮殺傷B 淋巴細(xì)胞的作用，從而抑制機(jī)體的體液免疫反應(yīng)[14-15]。

本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率比對(duì)照組高，臨床癥狀消失時(shí)間比對(duì)照組短，治療后腎功能指標(biāo)比對(duì)照組低，提示利妥昔單抗聯(lián)合氯沙坦鉀治療慢性腎小球腎炎的臨床療效較好，能夠明顯減輕臨床癥狀，改善腎功能。氯沙坦鉀屬于血管緊張素II 受體抑制劑，結(jié)合血管緊張素II 受體后能夠調(diào)節(jié)腎小球的高代謝狀態(tài)，增大腎小球的濾過(guò)屏障孔徑，改善濾過(guò)的通透性，降低尿蛋白，在一定程度上能夠改善臨床癥狀[16]。利妥昔單抗通過(guò)抑制過(guò)度活化的免疫細(xì)胞來(lái)阻止腎臟的免疫炎癥反應(yīng)[17]。利妥昔單抗聯(lián)合氯沙坦鉀治療慢性腎小球腎炎，兩種藥物從不同的角度來(lái)發(fā)揮作用，協(xié)同增效，療效優(yōu)于單純應(yīng)用氯沙坦鉀。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后血清炎性因子水平均比對(duì)照組低。VEFG 是一種調(diào)節(jié)血管通透性的細(xì)胞因子，其血清水平與慢性腎小球腎炎患者24 h 尿蛋白定量呈正相關(guān)[18]。LKN-1 是一種趨化因子，其通過(guò)結(jié)合趨化因子受體來(lái)促進(jìn)炎性細(xì)胞的發(fā)展，影響局部炎性反應(yīng)[19]。IL-1β 為一種天然免疫因子，其血清水平隨慢性腎小球腎炎的發(fā)生發(fā)展呈上升趨勢(shì)，其大量釋放會(huì)加重腎損傷[20]。研究顯示，慢性腎小球腎炎的發(fā)生發(fā)展與免疫炎癥反應(yīng)有緊密聯(lián)系，VEFG、LKN-1 及IL-1β 等多種炎癥因子參與慢性腎小球腎炎的發(fā)生發(fā)展[21]。利妥昔單抗不同于傳統(tǒng)的非特異性免疫抑制劑，其特異性靶向清除B 淋巴細(xì)胞，減少體內(nèi)促炎癥因子，從而發(fā)揮療效[22]。另外本研究結(jié)果顯示，兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，提示兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用治療慢性腎小球腎炎的過(guò)程中并未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率在聯(lián)合用藥后也未見(jiàn)明顯增加，臨床用藥的安全性較好。

綜上所述，利妥昔單抗聯(lián)合氯沙坦鉀治療慢性腎小球腎炎的臨床療效較好，有助于減輕患者的臨床癥狀，改善腎功能，并能降低血清炎性因子水平，且具有較好的安全性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突