依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合腦蛋白水解物治療急性腦梗死的臨床研究

李培，饒國敏，王玉松，孔祥慧，駱泓潔，王素潔，張志杰，李健

1.唐山市工人醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河北 唐山 063003

2.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河北 唐山 063000

3.唐山南湖醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河北 唐山 063013

急性腦梗死的發(fā)病人群普遍為中老年人，其發(fā)病率逐年上升，具有高致殘率、高致死率的特點[1]。關(guān)于急性腦梗死的病因，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其與動脈粥樣硬化、房顫、血液高凝狀態(tài)等因素有關(guān)。目前臨床尚無治療急性腦梗死的特效方案，關(guān)鍵在于極早期治療，爭取在時間窗內(nèi)恢復(fù)患者梗死病灶缺血明暗帶的血流供應(yīng)，同時避免再灌注損傷。但臨床經(jīng)驗表明，多數(shù)急性腦梗死患者經(jīng)積極治療后仍存在神經(jīng)功能缺損的問題，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[2]。相關(guān)研究指出，細(xì)胞因子與急性腦梗死患者神經(jīng)功能存在密切聯(lián)系，如神經(jīng)生長因子（NGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）及N-末端腦鈉肽前體（NTproBNP）等，通過檢測治療前后細(xì)胞因子的變化有助于判定藥物的治療效果[3]。注射用腦蛋白水解物適用于老年學(xué)癡呆、記憶力障礙及腦功能不全等病癥，能有效促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[4]。依達(dá)拉奉右莰醇能有效抑制氧化酶活性，目前已有研究報道其對急性腦梗死合并糖尿病患者的治療具有積極作用[5]。本研究采用依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合注射用腦蛋白水解物治療急性腦梗死，取得了較好的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年10 月—2022 年10 月唐山市工人醫(yī)院收治的84 例急性腦梗死患者，男性45 例，女性39 例；年齡44～77 歲，平均（65.22±5.76）歲；平均發(fā)病至入院時間（10.30±1.08）h；梗死部位：基底節(jié)29 例，顳葉24 例，額葉23 例，頂葉8 例；基礎(chǔ)疾病：糖尿病29 例，冠心病22 例，高血壓11 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》所描述的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；經(jīng)影像學(xué)檢查確診；生命體征平穩(wěn)，發(fā)病時間在24 h 內(nèi)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有惡性腫瘤者；伴有免疫功能、凝血功能異常者；伴有出血性疾病、臟器功能不全者；合并消化道潰瘍者；近期發(fā)生腦卒中者；對本研究涉及藥物過敏者；接受溶栓、抗凝藥物治療者。

1.2 藥物

依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液由先聲藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格5 mL∶依達(dá)拉奉10 mg 與右莰醇2.5 mg，產(chǎn)品批號201025、210612、220507；腦蛋白水解物注射液由河北智同生物制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格5 mL/支，產(chǎn)品批號20201105、20210816、20220718。

1.3 分組和治療方法

將84 例患者按照隨機數(shù)字表法分為對照組和治療組，每組各42 例。對照組男性23 例，女性19例；年齡44～75 歲，平均（65.15±5.73）歲；發(fā)病至入院平均時間（10.32±1.08）h；梗死部位：基底節(jié)15 例，顳葉13 例，額葉11 例，頂葉3 例；基礎(chǔ)疾?。禾悄虿?4 例，冠心病12 例，高血壓5例。治療組男性22 例，女性20 例；年齡45～76歲，平均（65.28±5.86）歲；發(fā)病至入院平均時間（10.27±1.13）h；梗死部位：基底節(jié)14 例，顳葉11例，額葉12 例，頂葉5 例；基礎(chǔ)疾?。禾悄虿?5例，冠心病10 例，高血壓6 例。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

對照組患者靜脈滴注予腦蛋白水解物注射液，取250 mL 生理鹽水，加入腦蛋白水解物注射液10 mL，1 次/d；治療組在對照組基礎(chǔ)上靜脈滴注依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液，15 mL 加入100 mL 生理鹽水，2 次/d。兩組均連續(xù)用藥2 周。

1.4 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[7]

基本痊愈：治療后，患者美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分與治療前比較下降91%～100%，可進(jìn)行正常工作；顯效：治療后，患者NIHSS評分與治療前比較下降46%～90%，可進(jìn)行基礎(chǔ)工作；有效：治療后，患者NIHSS 評分與治療前比較下降18%～45%，工作受到影響；無效：治療后，患者NIHSS 評分與治療前比較下降≤17%或增加，無法進(jìn)行正常工作。

總有效率＝（基本痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 NIHSS 評分 包括面癱、視野、凝視、意識、肢體共濟失調(diào)、上肢運動、下肢運動、語言、忽視、感覺、構(gòu)音障礙等因子，分值0～42 分，分值越高則神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重[8]。

1.5.2 血清細(xì)胞因子水平 治療前后抽取空腹靜脈血5 mL，分離血清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清NGF、MMP-9 及NT-proBNP 水平，試劑盒由上海博湖生物科技有限公司提供，操作按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.6 不良反應(yīng)觀察

記錄兩組用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括皮疹、胃腸道反應(yīng)及肝功能異常，如用藥期間患者皮膚的顏色、紋理或外觀發(fā)生異常變化的現(xiàn)象，可判定為皮疹；腹脹、腹痛、便秘、腹瀉，可判定為胃腸道反應(yīng)；常規(guī)肝功能檢查結(jié)果可見指標(biāo)超出參考值的上限和下限，體格檢查（觀察皮膚鞏膜顏色、觸診肝臟大小、判斷有無肝區(qū)觸痛、Murphy 征等）可見異常，存在既往病史（有無肝炎病毒接觸史、飲酒情況、不潔飲食、藥物毒物史、家族史等），可判定為肝功能異常。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

所有資料都采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用表示，行t檢驗。計數(shù)資料采用率表示，行χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率是92.86%，顯著高于對照組的71.73%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組NIHSS 評分比較

治療1、2 周兩組NIHSS 評分均較治療前有所下降（P＜0.05），且治療組下降程度更明顯（P＜0.05），見表2。

表2 兩組NIHSS 評分比較（）Table 2 Comparison on NIHSS scores between two groups ()

表2 兩組NIHSS 評分比較（）Table 2 Comparison on NIHSS scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療同期比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group in the same period

2.3 兩組血清細(xì)胞因子水平比較

治療后，兩組患者血清NGF 水平均較治療前顯著上升，MMP-9、NT-proBNP 水平均較治療前下降（P＜0.05），且治療組血清細(xì)胞因子水平改善更顯著（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血清細(xì)胞因子比較（）Table 3 Comparison on serum cytokines between two groups ()

表3 兩組血清細(xì)胞因子比較（）Table 3 Comparison on serum cytokines between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

治療期間，對照組發(fā)生皮疹2 例，胃腸道反應(yīng)1 例，肝功能異常2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率是11.90%；治療組發(fā)生皮疹1 例，胃腸道反應(yīng)2 例，肝功能異常1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率是9.52%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較Table 4 Comparison on adverse reactions between two groups

3 討論

相關(guān)調(diào)查顯示，在急性腦血管疾病中急性腦梗死病例人數(shù)占2/3，死亡人數(shù)20%～30%[9]。該病病情發(fā)展迅速，短時間內(nèi)患者可出現(xiàn)口齒不清、感覺麻木、口角歪斜等，神經(jīng)功能出現(xiàn)不可逆損傷?；A(chǔ)研究表明，急性腦梗死發(fā)病時病灶部位神經(jīng)功能受損主要與局部鈣離子超載、自由基損傷、炎癥反應(yīng)及興奮性氨基酸表達(dá)水平升高有關(guān)，并在病灶周圍形成缺血明暗帶[10]。急性腦梗死的治療應(yīng)注重減輕或逆轉(zhuǎn)缺血明暗帶神經(jīng)細(xì)胞損傷，改善局部血液循環(huán)，并積極預(yù)防缺血再灌注損傷。

注射用腦蛋白水解物是臨床常用于治療神經(jīng)疾病的藥物，可透過人體血腦屏障，在大腦皮質(zhì)和海馬發(fā)揮作用，使受損的神經(jīng)元細(xì)胞獲取保護(hù)和修復(fù)，且該藥能重塑大腦神經(jīng)元結(jié)構(gòu)，促使神經(jīng)功能恢復(fù)。祝善堯等[11]對急性腦梗死患者予以腦蛋白水解物注射液聯(lián)合尿激酶治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦蛋白水解物注射液能進(jìn)一步提高療效，降低機體炎癥反應(yīng)，改善腦動力學(xué)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。但有研究指出，單純采用注射用腦蛋白水解物治療急性腦梗死的療效有限，聯(lián)合其他藥物的療效更佳[12]。依拉達(dá)奉右莰醇是神經(jīng)保護(hù)劑，由依拉達(dá)奉和右莰醇2 種成分組成，藥理學(xué)研究表明，與依拉達(dá)奉相比，該藥具有更好的長時程治療效果，2 種藥物成分均對腦損傷發(fā)揮保護(hù)作用，依拉達(dá)奉主要通過清除氧自由基發(fā)揮抗氧化性、減少炎癥介質(zhì)釋放、降低血腦屏障通透性、保護(hù)神經(jīng)膠質(zhì)及血管內(nèi)皮細(xì)胞等機制實現(xiàn)腦損傷保護(hù)作用[13-14]。右莰醇則通過抗血栓、舒張血管、干擾血腦屏障的破壞、調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)、促進(jìn)血管生成、神經(jīng)元修復(fù)等途徑發(fā)揮腦損傷保護(hù)作用[15-16]。

本研究治療組患者經(jīng)依拉達(dá)奉右莰醇與注射用腦蛋白水解物聯(lián)合治療后，其治療總有效率高達(dá)92.86%，與單純應(yīng)用注射用腦蛋白水解物治療的對照組相比療效更優(yōu)。究其原因，2 藥合用能迅速發(fā)揮作用，清除氧自由基，穩(wěn)定腦血流速度，阻斷腦部病變?nèi)缒X水腫、腦梗塞繼續(xù)發(fā)展，降低腦神經(jīng)氧化損傷，達(dá)到治療腦梗死的目的。張穎楠等[17]指出依達(dá)拉奉右莰醇可通過降低氧化應(yīng)激指標(biāo)水平改善急性前循環(huán)腦梗死患者的神經(jīng)缺損情況。另外曹廣輝等[18]應(yīng)用依達(dá)拉奉右莰醇治療腦損傷，發(fā)現(xiàn)該藥能有效促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)，改善腦代謝水平。這些研究進(jìn)一步證實依達(dá)拉奉右莰醇對腦損傷的保護(hù)作用，可提高急性腦梗死的治療效果。

NGF 屬于神經(jīng)營養(yǎng)因子，在大腦腦干、皮質(zhì)、海馬的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，具有促進(jìn)神經(jīng)纖維再生和再發(fā)育的作用[19]。MMP-9 由中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞合成與分泌，腦梗死發(fā)作后，MMP-9 分泌增加，相關(guān)研究證實，急性腦梗死患者血清MMP-9 水平顯著高于健康人群，且與腦組織損傷呈正相關(guān)[20]。BNP 在急性腦梗死的早期診斷具有重要價值，可作為敏感生物學(xué)標(biāo)志物，NT-proBNP 屬于BNP 的前體，已有資料證實急性腦梗死患者血清NT-proBNP水平升高，且隨著神經(jīng)功能缺損程度增加，其水平越高[21]。本研究治療組治療后血清NGF 水平較對照組升高，MMP-9 及NT-proBNP 水平與對照組比較明顯降低，說明依拉達(dá)奉右莰醇聯(lián)合注射用腦蛋白水解物治療能有效升高急性腦梗死患者的血清NGF 水平，降低MMP-9 及NT-proBNP 水平。本研究對兩組患者進(jìn)行NIHSS 量表評估，結(jié)果可見治療組治療1、2 周兩組NIHSS 評分的下降程度與對照組相比更明顯，說明兩藥聯(lián)用對急性腦梗死患者神經(jīng)功能恢復(fù)作用更優(yōu)，這與依拉達(dá)奉右莰醇能增加神經(jīng)保護(hù)活性，促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)，調(diào)節(jié)與神經(jīng)功能相關(guān)細(xì)胞因子有關(guān)。另外本研究結(jié)果可見兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較并無差異，說明兩藥聯(lián)用安全可靠，并不增加用藥風(fēng)險。

綜上所述，依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合注射用腦蛋白水解物治療急性腦梗死的療效顯著，能有效促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)，可以提高血清NGF，降低MMP-9及NT-proBNP 水平，且安全性可靠，值得臨床推廣使用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突