糖尿病酮癥酸中毒合并低磷血癥、煙曲霉菌肺炎一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

邱瑞珍?吳鷹?嚴(yán)橋路?張平

【摘要】 目的 探討糖尿病酮癥酸中毒（DKA）合并肺部感染患者發(fā)生低磷血癥的臨床特點(diǎn)。方法 報(bào)道1例DKA合并重度低磷血癥、煙曲霉菌肺炎的35歲男性病例。以中英文“糖尿病酮癥酸中毒”“低磷血癥”為檢索詞對以下數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索：PubMed、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，收集并分析檢索到的DKA合并低磷血癥病例的資料。結(jié)果 該例為35歲初診糖尿病的男性患者，并發(fā)DKA、煙曲霉菌肺炎以及重度低磷血癥，予補(bǔ)液、降糖、抗真菌治療后，血磷水平也隨著DKA糾正、肺部感染控制而自行恢復(fù)正常，患者好轉(zhuǎn)出院。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)共檢索到具有較完整臨床資料的DKA合并低磷血癥病例16例，臨床表現(xiàn)包括：呼吸衰竭、橫紋肌溶解、癲癇發(fā)作、心臟驟停、疲勞、無癥狀等。部分患者可自行恢復(fù)，但部分患者仍需接受補(bǔ)磷治療。結(jié)論 DKA合并肺部感染患者易發(fā)生低磷血癥，臨床表現(xiàn)無特異性，嚴(yán)重時(shí)可危及生命，早期識別有助于改善預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】 低磷血癥；糖尿病酮癥酸中毒；肺部感染；煙曲霉菌

Diabetic ketoacidosis complicated with hypophosphatemia and Aspergillus fumigatus pneumonia： a case report and literature review Qiu Ruizhen△， Wu Ying， Yan Qiaolu， Zhang Ping. △College of Clinical Medicine， Dali 671013， China

Corresponding author， Wu Ying， E-mail： 914044240@qq.com

【Abstract】 Objective To investigate the clinical characteristics of hypophosphatemia in diabetic ketoacidosis （DKA） complicated with pulmonary infection. Methods A patient with DKA complicated with Aspergillus fumigatus pneumonia who developed severe hypophosphatemia was reported. Revelant studies were searched from PubMed，CNKI， Wanfang Data and Chongqing VIP using“diabetic ketoacidosis”and“hypophosphatemia”as the keywords.Clinical data of retrieved cases of DKA complicated with hypophosphatemia were collected and analyzed. Results The 35-year-old male patient were diagnosed with diabetes mellitus complicated with DKA， Aspergillus fumigatus pneumonia and severe hypophosphatemia. After fluid rehydration， hypoglycemic and antifungal treatment， serum phosphorus level was restored to normal range spontaneously along with DKA correction and pulmonary infection control. The patient was discharged after improvement. According to literature review， 16 cases of DKA complicated with hypophosphatemia with complete clinical data were searched. Clinical manifestations mainly include respiratory failure， rhabdomyolysis， seizures， cardiac arrest， fatigue， and no symptoms， etc. Some patients can spontaneously recover， whereas other patients require supplemental phosphorus therapy. Conclusions DKA patients complicated with pulmonary infection are prone to hypophosphatemia with non-specific clinical manifestations， which can be life-threatening in severe cases. Early recognition is helpful to improve clinical prognosis.

【Key words】 Hypophosphatemia； Diabetic ketoacidosis； Pulmonary infection； Aspergillus fumigatus

低磷血癥是臨床常見的合并癥，常發(fā)生在有糖尿病酮癥酸中毒（DKA）、肺部感染以及營養(yǎng)不良等多種問題的患者中，嚴(yán)重時(shí)甚至危及生命。但由于其臨床癥狀和體征往往缺乏特異性，常被臨床醫(yī)師忽視，既往文獻(xiàn)也少有報(bào)道。本文報(bào)道1例DKA合并低磷血癥、煙曲霉菌肺炎的患者，并復(fù)習(xí)既往文獻(xiàn)中DKA合并低磷血癥的病例，以期進(jìn)一步提高臨床醫(yī)師對此類患者的認(rèn)識水平。

對象與方法

一、收集1例DKA合并低磷血癥、煙曲霉菌肺炎患者的臨床資料

大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院2022年3月18日收治1例DKA合并發(fā)熱患者，并發(fā)重度低磷血癥，同時(shí)經(jīng)電子支氣管鏡取肺泡灌洗液經(jīng)定量宏基因測序確診為煙曲霉菌肺炎，予補(bǔ)液、降糖、抗真菌治療，隨著DKA糾正、肺部感染控制后血磷水平自行回升，好轉(zhuǎn)出院。收集并分析其病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查、治療及轉(zhuǎn)歸等資料。

二、文獻(xiàn)檢索

以“糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis）”

“低磷血癥（hypophosphatemia）”為檢索詞對以下數(shù)據(jù)庫的相關(guān)論文進(jìn)行檢索：PubMed、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，收集并分析檢索到的DKA合并低磷血癥的病例資料。

結(jié) 果

一、1例DKA合并低磷血癥、煙曲霉菌肺炎患者的病例資料

1. 病 史

患者男，35歲，因“咳嗽、咳痰1周，口干、嗜睡4 d，胸悶、嘔吐2 d”于2022年3月18日被急診收入院?；颊呷朐呵?周于受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳淡綠色黏液痰，伴低熱，體溫波動(dòng)于37.3～37.4℃，于當(dāng)?shù)匦l(wèi)生所就診并被診斷為“肺部感染”，予抗感染治療3 d后癥狀無好轉(zhuǎn)。入院前4 d出現(xiàn)口干、嗜睡，于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院就診，檢查發(fā)現(xiàn)血糖升高，尿酮體陽性，按“糖尿病酮癥酸中毒、肺部感染”的診斷予降血糖、補(bǔ)液、抗感染治療3 d后癥狀仍無好轉(zhuǎn)。本次入院前2 d出現(xiàn)胸悶、呼吸困難，并逐漸加重，伴大汗淋漓、惡心、嘔吐及不思飲食。

2. 檢查情況

體格檢查：體溫36.8℃，脈搏122次/分，呼吸24次/分，血壓160/92 mm Hg（1 mmHg=0.133 kPa），

BMI 30.4 kg/m2，一般情況差，體型偏胖，嗜睡，平車入室，口唇干燥，呼吸急促，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及濕性啰音，心率122次/分，心律整齊，未聞及病理性雜音，腹部飽滿，無壓痛。

實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：尿常規(guī)示酮體（++++），葡萄糖（++++）。隨機(jī)靜脈血糖17.16 mmol/L。動(dòng)脈血?dú)夥治鍪舅釅A度7.047，氧分壓66.8 mmHg，二氧化碳分壓23.4 mmHg，陰離子間隙24.4 mmol/L，碳酸氫根離子6.4 mmol/L。血常規(guī)示血紅蛋白164 g/L，

紅細(xì)胞5.65×1012/L，白細(xì)胞16.87×109/L，中性粒

細(xì)胞絕對值14.63×109/L，淋巴細(xì)胞絕對值0.74×109/L，血小板233×109/L。血液生化示肝腎功能無異常。血鉀4.96 mmol/L、鈉133 mmol/L、鎂0.96 mmol/L、磷1.19 mmol/L（參考值范圍0.8～

1.5 mmol/L）、鈣2.21 mmol/L。GHbA1c 12.7%。甲狀腺

功能提示低T3綜合征。腫瘤標(biāo)志物、肥達(dá)外斐反應(yīng)、風(fēng)濕免疫相關(guān)檢查均無異常。心電圖示竇性心動(dòng)過速。頭顱CT未見異常。肺部CT示雙肺散在滲出，見圖1A。肺動(dòng)脈造影CT血管成像未見明顯栓塞。腹部CT示胰腺萎縮、胰頭部點(diǎn)狀鈣化，膽囊多發(fā)結(jié)石、慢性膽囊炎。痰涂片僅檢出少量革蘭陽性球菌，2次痰培養(yǎng)、3次血培養(yǎng)、中段尿培養(yǎng)、乙型流感病毒RNA、瘧原蟲等均陰性，腹部B超提示脂肪肝及膽囊結(jié)石。初步診斷：①DKA；②肺部感染。

3. 診治過程

經(jīng)治療后于入院第7日尿酮體轉(zhuǎn)陰。入院時(shí)予賴脯胰島素皮下泵自“基礎(chǔ)率0.8 U/h，三餐前大劑量各6 U”起始，根據(jù)血糖情況調(diào)整至“基礎(chǔ)率

1.2 U/h，三餐前大劑量早12 U、中8 U、晚8 U”控制血糖。先后予頭孢哌酮舒巴坦鈉、莫西沙星抗感染及吸氧等對癥處理。

入院第8日查真菌D-葡聚糖530.2 pg/mL（參考值范圍0～100.5 pg/mL）。停用莫西沙星，改予伊曲康唑膠囊0.1 g、2次/日。并停用胰島素皮下泵，改予德谷胰島素35 U+賴脯胰島素注射液（優(yōu)泌樂，早15 U、中15U、晚11 U）控制血糖。經(jīng)治療后患者仍偶有發(fā)熱，最高38.3℃，脈搏波動(dòng)于92～119次/分，呼吸波動(dòng)于16～22次/分，面罩吸氧時(shí)血氧飽和度波動(dòng)于92%～96%，不吸氧時(shí)為86%。血糖波動(dòng)于14～21.4 mmol/L，空腹血糖

16.5 mmol/L。入院第10日復(fù)查肺部CT提示病灶增多，見圖1B。遂進(jìn)一步完善電子氣管鏡檢查，取肺泡灌洗液送院外機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)室行定量宏基因組檢測，檢出煙曲霉菌，明確診斷為煙曲霉菌肺炎。因本院內(nèi)無針劑，故于入院第18日調(diào)整伊曲康唑膠囊用量為0.2 g、2次/日，治療6 d后患者病情明顯好轉(zhuǎn)，無需吸氧，日常活動(dòng)無不適，胸悶緩解，體溫36.5℃、脈搏78次/分、呼吸20次/

分。胰島素用量改為德谷胰島素 20 U+ 優(yōu)泌樂（早10 U、中3 U、晚3 U），血糖波動(dòng)于4.3～14.6 mmol/L，空腹血糖5.4 mmol/L。結(jié)合患者病情及糖尿病自身抗體陰性，考慮為2型糖尿病。

治療期間患者血磷水平變化如下，入院第2日血磷0.33 mmol/L，鼓勵(lì)患者進(jìn)食。第3日血磷0.24 mmol/L。檢測25-羥維生素D 13.86 ng/mL、甲狀旁腺激素10.54 pg/mL。第6日血磷0.68 mmol/L，

第10日血磷1.22 mmol/L。

經(jīng)治療后患者病情好轉(zhuǎn)，于2022年4月7日出院，出院后繼續(xù)使用胰島素控制血糖、伊曲康唑抗真菌治療。隨訪情況如下，患者于院外規(guī)律使用胰島素降糖治療5個(gè)月，口服足量伊曲康唑治療7個(gè)月，出院后情況穩(wěn)定、無不適，工作生活不受影響，患者未遵醫(yī)囑返院復(fù)查肺部CT，目前偶測隨機(jī)指尖血糖<10 mmol/L。

二、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

收集到病例臨床資料較完善的DKA合并低磷血癥的文獻(xiàn)15篇，病例共16例，見表1［1-15］ 。病例年齡跨度較大，低磷血癥的表現(xiàn)包括呼吸衰竭、肺活量降低、呼吸困難、氣促（4例），橫紋肌溶解及肌酶升高（4例），心臟驟停、心功能受損（3例），癲癇發(fā)作（2例），急性溶血（2例），疲乏、惡心、厭食（1例）以及無癥狀（1例）。這些癥狀同時(shí)或單個(gè)出現(xiàn)。其中2例病例未予補(bǔ)磷治療血磷水平自行回升，預(yù)后良好；其余14例經(jīng)補(bǔ)磷及對癥治療后，13例預(yù)后良好，僅1例持續(xù)昏迷。

討 論

低磷血癥通常是潛在的，主要通過血清電解質(zhì)檢測確診，分為輕度（0.8～1.5 mmol/L）、中度（0.5～0.8 mmol/L）和重度（< 0.5 mmol/L）。許多學(xué)者提出低磷血癥的臨床表現(xiàn)可能與細(xì)胞內(nèi)磷酸鹽耗竭有關(guān)［5， 16-20］。本例患者在合并DKA、煙曲霉菌肺炎的情況下并發(fā)了重度低磷血癥，雖然入院時(shí)血磷正常，但細(xì)胞內(nèi)可能已經(jīng)存在磷酸鹽耗竭，因此在給予含糖溶液及胰島素治療后患者血磷水平急劇下降。相關(guān)檢查結(jié)果不支持維生素D或甲狀旁腺素相關(guān)疾病。隨著DKA的糾正，患者血磷有所上升，但仍偏低。加用抗真菌藥物后，雖然肺部感染的影像學(xué)表現(xiàn)尚未好轉(zhuǎn)，但呼吸道癥狀有所減輕，血磷迅速恢復(fù)。周俊偉等［9］提出重度低磷血癥可能影響胰島素與胰島素受體的結(jié)合能力及其受體蛋白質(zhì)的磷酸化，削弱胰島素的降糖作用，這可能是本例患者在低血磷期間血糖控制不佳的因素，因此考慮低磷血癥與DKA、肺部感染之間是相互影響的。本例在抗真菌治療初期影像學(xué)表現(xiàn)加重，考慮與抗真菌藥物劑量不足、療程不夠有關(guān)［21］。

磷在細(xì)胞代謝中起重要作用，包括合成細(xì)胞反應(yīng)能量來源的ATP以及調(diào)節(jié)氧從血紅蛋白中解離的紅細(xì)胞2，3-二磷酸甘油酸鹽（2，3-DPG），ATP和2，3-DPG耗盡會(huì)導(dǎo)致能量儲存減少和氧氣輸送受損，最終引發(fā)低磷血癥［5， 7］。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)顯示，嚴(yán)重低磷血癥的臨床表現(xiàn)包括易怒、虛弱、感覺異常、癲癇發(fā)作和昏迷等神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，肌肉無力和壓痛、橫紋肌溶解，心肌收縮能力受損、心力衰竭，血液學(xué)并發(fā)癥如急性溶血以及粒細(xì)胞、血小板和紅細(xì)胞功能障礙，還有急性腎衰竭、少尿等，因患者表現(xiàn)各異，因此易被漏診。

在DKA及其糾正過程中發(fā)生低磷血癥并不少見，目前國內(nèi)尚無該發(fā)生率的具體統(tǒng)計(jì)值，但一項(xiàng)國外的研究表明DKA使用胰島素治療期間低磷血癥的發(fā)生率高達(dá)74%［16］。DKA相關(guān)的低磷血癥與不同程度的細(xì)胞內(nèi)磷酸鹽耗竭有關(guān)，酮體等酸性物質(zhì)的刺激使胃腸功能紊亂，引發(fā)進(jìn)食障礙，磷的攝入減少；高血糖滲透性利尿?qū)е履蛄讈G失；代謝性酸中毒導(dǎo)致磷酸鹽從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外；胰島素導(dǎo)致細(xì)胞磷酸鹽攝取減少和血清磷酸鹽濃度下降；輸注葡萄糖及大量輸液導(dǎo)致尿磷排泄增加等［15-16］。因此，攝入不足、跨細(xì)胞移位、滲透性利尿和腎近端小管鈉-磷轉(zhuǎn)運(yùn)體對磷的重吸收減少，導(dǎo)致了磷丟失，最終降低血磷水平。

煙曲霉菌是肺曲霉菌病主要的致病菌之一，除非暴露在高劑量感染分生孢子中，免疫力正常者很少會(huì)發(fā)展為肺曲霉菌病。而糖尿病患者免疫系統(tǒng)功能受損，機(jī)體對感染敏感，伴發(fā)DKA時(shí)煙曲霉菌還可以利用酮體作為主要能源物質(zhì)［17］。因此DKA有利于煙曲霉菌在人體中的增殖、生長，促使肺曲霉菌病的發(fā)生。低磷血癥與肺部感染的預(yù)后密切相關(guān)，但具體機(jī)制尚未明確［18-19］。感染時(shí)血清高濃度C反應(yīng)蛋白和炎性因子介導(dǎo)的代謝增加可能是低磷血癥的原因；低磷血癥反過來可以降低白細(xì)胞趨化作用和吞噬功能，從而影響呼吸功能、增加肺炎和敗血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Chen等（2020年）發(fā)現(xiàn)，急性呼吸衰竭期間低磷血癥可能損害膈肌的收縮特性。營養(yǎng)狀況或許也是低磷血癥的原因之一，白蛋白水平較低的患者或者再進(jìn)食營養(yǎng)過度患者可能更容易發(fā)生低磷血癥。

低磷血癥是DKA及呼吸道感染的常見合并癥，但目前對其治療仍存在爭議。一方面，不少文獻(xiàn)表明補(bǔ)充磷酸鹽對重度低磷血癥有效，甚至能挽救患者生命。另一方面，有少數(shù)病例雖未接受補(bǔ)磷治療，但其血磷水平仍能自行恢復(fù)，且有研究顯示低磷血癥在DKA中的持續(xù)時(shí)間是有限的，補(bǔ)磷治療不能改善DKA的預(yù)后。因此，目前對低磷血癥的治療仍以經(jīng)驗(yàn)性為主，大多數(shù)情況下，輕或中度急性低磷血癥可以通過增加膳食磷酸鹽或口服磷酸鹽制劑治療，嚴(yán)重的急性低磷血癥合并磷酸鹽耗竭時(shí)，則需要靜脈注射磷酸鹽［20， 22］。

盡管本例患者在未接受補(bǔ)磷治療的情況下低磷血癥自行消失，但檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)仍有部分嚴(yán)重病例需要接受治療。因此，在DKA及其治療過程中，特別是合并肺部感染時(shí)，臨床醫(yī)師應(yīng)警惕并盡早識別嚴(yán)重低磷血癥，避免發(fā)生危及生命的后果。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-03-07）

（本文編輯：洪悅民）