靜電紡絲技術(shù)在眼科中的應(yīng)用進(jìn)展

吳霞?梁亮

【摘要】 隨著納米纖維在各行各業(yè)的廣泛應(yīng)用，靜電紡絲作為一種制備納米纖維的技術(shù)也得到了關(guān)注。靜電紡絲制備的納米纖維膜由于與細(xì)胞外基質(zhì)相似，具有高比表面積、高孔隙率、易添加多種成分等特點(diǎn)，使其在藥物裝載上具有很大的優(yōu)勢(shì)，已有研究將藥物負(fù)載在納米纖維中從而實(shí)現(xiàn)藥物緩釋作用。目前靜電紡絲膜已經(jīng)應(yīng)用于眼表疾病、角膜移植、青光眼及視網(wǎng)膜疾病治療等，本文將在目前已有基礎(chǔ)上，介紹靜電紡絲技術(shù)的原理、應(yīng)用及展望靜電紡絲技術(shù)在眼科疾病治療的前景。

【關(guān)鍵詞】 靜電紡絲； 載藥； 眼表疾??； 青光眼； 角膜移植； 視網(wǎng)膜； 納米纖維

Progress in application of electrospinning technology in ophthalmology Wu Xia， Liang Liang. The First College of Clinical Medical Science， China Three Gorges University； Department of Ophthalmology， Yichang Central People’ s Hospital； Institute of Ophthalmology and Visual Science， China Three Gorges University， Yichang 443003， China

Corresponding author， Liang Liang， E-mail： liangliang419519@163.com

【Abstract】 With widespread application of nanofibers in various industries， electrospinning， as a technology for preparing nanofibers， has also received attention. The nanofiber membrane prepared by electrospinning has excellent advantages in drug loading due to its high specific surface area， high porosity， and easy addition of various components， similar to the extracellular matrix. In current studies， drugs have been loaded into nanofibers， achieving sustained release of drugs. Electrospinning membrane has been applied in the treatment of ocular surface diseases， corneal transplantation， glaucoma， and retinal diseases. Based upon existing evidence， the principle， application， and prospect of electrospinning technology in treating ophthalmic conditions were illustrated in this article.

【Key words】 Electrospinning； Drug delivery； Ocular surface diseases； Glaucoma； Corneal transplantation； Retina； Nanofiber

納米纖維由于其直徑小、三維立體結(jié)構(gòu)、高比表面積、具有良好抗拉強(qiáng)度等優(yōu)點(diǎn)得到了研究者們廣泛關(guān)注并應(yīng)用［1］。制備納米纖維結(jié)構(gòu)的技術(shù)目前主要包括靜電紡絲法、生物合成法和化學(xué)合成法，其中靜電紡絲技術(shù)因成本低且生產(chǎn)技術(shù)操作簡(jiǎn)單而應(yīng)用最為廣泛，靜電紡絲技術(shù)制作的納米纖維具有多種用途，例如功能性紡織品、功能性服裝、護(hù)膚和化妝品、電子產(chǎn)品、復(fù)合材料、過濾器和生物醫(yī)學(xué)等［2］。

在生物醫(yī)學(xué)中，靜電紡絲可將多種聚合物共混，通過調(diào)節(jié)纖維外觀形態(tài)和功能，從而制備出具有良好生物相容性、生物降解性、機(jī)械性能良好的組織工程支架；與細(xì)胞外基質(zhì)相似的結(jié)構(gòu)可為生物組織供氧、提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、清除代謝廢物。靜電紡絲納米纖維在臨床醫(yī)學(xué)同樣具有廣闊前景，通過靜電紡絲制備的納米纖維比表面積大、孔隙徑大、透氣透濕性強(qiáng)，也可用于藥物包裝、藥物控釋等，通過材料選擇、結(jié)構(gòu)調(diào)控和搭載藥物，可以很好對(duì)抗青光眼術(shù)后組織瘢痕化、促進(jìn)角膜基質(zhì)和視網(wǎng)膜細(xì)胞再生［3-5］。

一、靜電紡絲

1. 靜電紡絲的原理

靜電紡絲技術(shù)可從各種有機(jī)和無機(jī)材料中生產(chǎn)納米纖維，是一種被廣泛研究和應(yīng)用的方法。靜電紡絲裝置由注射器、高壓供應(yīng)電流、收集器和噴絲裝置組成［4］。在靜電紡絲過程中，聚合物溶液置于高壓靜電場(chǎng)下使其帶電，并與收集板之間形成電壓差，通過不斷改變電壓，克服溶液表面張力，使液滴逐漸由球形變?yōu)殄F形，形成泰勒錐，溶劑蒸發(fā)后纖維固化，最終沉積在收集板上，形成直徑為納米級(jí)纖維［6］（圖1）。

2.靜電紡絲的影響因素

靜電紡絲生產(chǎn)納米纖維過程可受很多因素影響，其中最為常見的包括：電壓、噴絲頭與收集器之間距離、聚合物溶液流速及物理性質(zhì)等［7-8］。

電壓越高通常產(chǎn)生的纖維越薄，但也可因誘導(dǎo)噴射的液體變多而產(chǎn)生較厚的纖維［9］。噴絲頭與收集器間的距離過大，收集器接受困難，導(dǎo)致無法形成納米纖維；距離過小，溶劑揮發(fā)不充分而易粘連于接收器上。紡絲過程中，當(dāng)速度過快時(shí)會(huì)使纖維拉伸不充分，直徑變大，甚至變?yōu)橐旱味皇墙z狀物［10］。想獲得理想靜電紡絲納米纖維，就要不斷探索，找到最合適的條件制作出所需納米纖維［8］。

3.靜電紡絲納米纖維的特征

靜電紡絲納米纖維具有重要的生物可降解性和生物相容性，這兩個(gè)特性在生物醫(yī)學(xué)和組織工程等領(lǐng)域的應(yīng)用中起著關(guān)鍵作用。生物可降解性是指靜電紡絲納米纖維在生物體內(nèi)能夠被自然降解和代謝的特性。常用的生物可降解材料如聚乳酸（PLA）、聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）、聚己內(nèi)酯（PCL）等［11-13］。這些材料能夠逐漸分解為可被生物體代謝的小分子，減少對(duì)組織的刺激和排斥反應(yīng)。通過靜電紡絲技術(shù)制備的納米纖維具有較高的比表面積結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步促進(jìn)了其生物降解的過程。與此同時(shí)，靜電紡絲納米纖維還表現(xiàn)出良好的生物相容性，即與生物體相互作用時(shí)對(duì)生物體的適應(yīng)性和耐受性。良好的生物相容性意味著納米纖維與周圍組織或細(xì)胞之間的相互作用是可接受的，不會(huì)引起明顯的炎癥、免疫反應(yīng)或毒性效應(yīng)。為了提高納米纖維的生物相容性，可以選擇合適的可降解材料，并通過調(diào)控纖維的物理化學(xué)特性和表面修飾等方式來實(shí)現(xiàn)。

由于靜電紡絲納米纖維具有以上特征使其在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中具備了顯著優(yōu)勢(shì)。其生物可降解性保證了納米纖維在完成功能后能夠逐漸降解，避免了二次手術(shù)或植入物的取出。同時(shí)，優(yōu)良的生物相容性使得納米纖維與周圍組織或細(xì)胞之間能夠良好地相互作用，有利于生物修復(fù)和再生過程的進(jìn)行?？傊o電紡絲納米纖維的生物可降解性和生物相容性是實(shí)現(xiàn)其在生物醫(yī)學(xué)和組織工程應(yīng)用中安全有效的重要性能。

二、靜電紡絲技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

1. 靜電紡絲技術(shù)在組織工程的應(yīng)用

靜電紡絲技術(shù)可以制備具有納米纖維結(jié)構(gòu)的支架，用于組織工程中的細(xì)胞培養(yǎng)和組織再生。比如在骨組織中，這些支架可以提供類似于骨骼結(jié)構(gòu)的微環(huán)境，為骨細(xì)胞的黏附、增殖和分化提供支持。其具有高比表面積和多孔結(jié)構(gòu)，有助于細(xì)胞的生長(zhǎng)和新骨組織的形成，促進(jìn)骨折愈合和骨缺損的修復(fù)。納米纖維支架提供了類似于骨骼基質(zhì)的表面，促進(jìn)骨細(xì)胞的附著和增殖［14-15］。靜電紡絲納米纖維因其具有大的孔隙徑、良好的生物相容性和可降解性，有助于清除皮膚傷口部位的滲出物，控制水分流失，促進(jìn)氧氣在損傷組織內(nèi)外的擴(kuò)散從而促進(jìn)皮膚傷口的愈合，是皮膚組織工程的良好支架。有學(xué)者利用PCL支架為內(nèi)皮細(xì)胞的黏附和生長(zhǎng)提供支持，成功誘導(dǎo)了新血管生成，此外，有研究報(bào)道，靜電紡絲技術(shù)在神經(jīng)、心臟、韌帶及聲帶等組織中也已有應(yīng)用，這些應(yīng)用有望促進(jìn)組織修復(fù)和再生的發(fā)展，為人體組織的功能恢復(fù)和疾病治療提供新的解決方案［16］。

2.靜電紡絲技術(shù)在藥物傳遞中的應(yīng)用

靜電紡絲纖維直徑可以從微米至納米級(jí)，其高比表面積可以有效促進(jìn)所承載的化合物分散到周圍介質(zhì)中，可以用作藥物遞送系統(tǒng)，用于控制藥物的釋放和傳遞。納米纖維具有高比表面積和多孔結(jié)構(gòu)，可以提供大量的藥物載體，并實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物釋放速率和劑量的調(diào)控。與此同時(shí)，納米纖維膜結(jié)構(gòu)與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，極大地提高了材料生物相容性，使其對(duì)生物納米材料和藥物具有更加穩(wěn)定負(fù)載作用［17-21］。納米纖維作為藥物傳遞系統(tǒng)可以增加部分活性藥物成分的溶解性和滲透性，提高治療效果，減少毒性作用。同時(shí)納米纖維膜可控制藥物釋放速率，與傳統(tǒng)給藥方式相比，避免頻繁給藥的缺點(diǎn)［22］。例如口腔潰瘍的藥物治療，高壓靜電紡絲制備的納米纖維貼片，可局部黏附在潰瘍表面，保護(hù)傷口，通過控制所攜載的多種藥物的釋放速率，延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，減少給藥頻次并減輕疼痛［23-24］。

3.靜電紡絲技術(shù)在創(chuàng)面愈合中的應(yīng)用

靜電紡絲納米纖維支架在創(chuàng)面愈合中具有重要作用。納米纖維支架能夠提供細(xì)胞黏附表面，促進(jìn)上皮細(xì)胞和其他細(xì)胞的遷移和增殖，加速創(chuàng)面的愈合過程。此外，納米纖維支架還能夠保持創(chuàng)面濕潤(rùn)，形成適宜的微環(huán)境，促進(jìn)創(chuàng)面愈合和再生［4， 25］。

綜上所述，靜電紡絲技術(shù)在組織工程、藥物傳遞和創(chuàng)面愈合等方面具有重要的應(yīng)用潛力。通過不斷的研究和技術(shù)改進(jìn)，靜電紡絲技術(shù)有望為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域帶來更多創(chuàng)新解決方案，促進(jìn)人類健康和醫(yī)學(xué)進(jìn)展。

三、靜電紡絲技術(shù)在眼科中應(yīng)用

靜電紡絲納米纖維為細(xì)胞再生提供了類似于基質(zhì)的結(jié)構(gòu)，有研究表明，制造納米纖維能克服低生物利用度和眼組織相容性的問題。因此，納米纖維在眼部給藥和組織工程方面有巨大潛力［26］。

1.靜電紡絲技術(shù)在眼表疾病的應(yīng)用

人的眼睛是負(fù)責(zé)視覺的重要感覺器官，故眼部疾病對(duì)生活質(zhì)量有顯著影響。由于特殊的血眼屏障結(jié)構(gòu)存在，全身給藥只有1%～2%藥物能到達(dá)眼部組織。局部給藥是眼科疾病治療中的常用方式，這種給藥方式可以通過延長(zhǎng)藥物與角膜表面接觸時(shí)間來提高療效［27-28］。目前在臨床中，角膜炎、角膜潰瘍、慢性結(jié)膜炎的患者逐日增多，由于局部給藥周期長(zhǎng)、頻次高，大多數(shù)患者無法完成完整治療周期，導(dǎo)致藥物有效濃度無法維持從而病情反復(fù)或惡化。故開發(fā)新型給藥系統(tǒng)，降低臨床給藥頻率，提高患者依從性尤為重要。我們將生物可降解的載藥納米纖維作為眼內(nèi)植入物固定在結(jié)膜囊內(nèi)，發(fā)現(xiàn)眼表無明顯炎癥或發(fā)紅跡象，并且藥物在角膜表面停留時(shí)間增加，延長(zhǎng)了抗微生物活性，提高了眼內(nèi)生物利用度［29］。與傳統(tǒng)滴眼液相比，納米纖維載藥系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)藥物控釋，有希望降低臨床給藥頻率［30］。同時(shí)藥物與角膜接觸面大小很重要，靜電紡絲制作納米纖維過程中可以調(diào)控纖維的彎曲，與眼表達(dá)到最貼合狀態(tài)進(jìn)行實(shí)現(xiàn)藥物的最佳分布［31］。

羊膜移植常用于藥物保守治療效果欠佳的角膜潰瘍及角膜術(shù)后傷口輔料，但對(duì)于供體要求及組織的生物學(xué)差異導(dǎo)致疾病治療困難。靜電紡絲技術(shù)可制備納米纖維支架用于眼表組織（如結(jié)膜和角膜上皮）的修復(fù)和再生。這些支架可以模擬眼表組織的微環(huán)境，提供細(xì)胞黏附和增殖的支持。通過定向排列纖維和控制支架的孔隙結(jié)構(gòu)，可以促進(jìn)上皮細(xì)胞的遷移和修復(fù)，有助于眼表組織的功能恢復(fù)，已有研究采用靜電紡絲支架作為角膜傷口輔料取得了良好的治療效果［32］。

2.靜電紡絲技術(shù)在角膜移植中的應(yīng)用

角膜是眼睛表面的透明組織，當(dāng)其發(fā)生損傷或疾病時(shí)，可能需要進(jìn)行角膜移植，但角膜移植中大多數(shù)采用異體移植，這種方法缺少合適的供體并受限于宿主組織的排斥反應(yīng)，因此需要找到更有效的方法替代。靜電紡絲技術(shù)可以制備具有類似角膜基質(zhì)結(jié)構(gòu)的納米纖維支架，用于角膜細(xì)胞的定植和角膜再生。有研究顯示膠原蛋白制成支架可用于替代和再生角膜基質(zhì)，但它們的機(jī)械強(qiáng)度往往較差，不足以維持正常的角膜表型［33］。靜電紡絲技術(shù)制備納米纖維支架簡(jiǎn)單、通用，能夠制造具有不同物理性能的多孔纖維支架，并在制作過程中對(duì)纖維直徑、排列結(jié)構(gòu)、孔隙率和機(jī)械性能進(jìn)行控制，同時(shí)纖維直徑和孔徑的差異可能會(huì)影響細(xì)胞生長(zhǎng)及其他生物活性，對(duì)于角膜基質(zhì)再生研究具有重大意義［34-35］。靜電紡絲納米纖維支架可以提供角膜干細(xì)胞黏附、生長(zhǎng)和定向排列所需的微環(huán)境，促進(jìn)角膜細(xì)胞的重建和角膜組織的修復(fù)。同時(shí)也允許分泌因子從支架中自由擴(kuò)散，可以通過改變高聚物含量來改變?nèi)斯そ悄さ臋C(jī)械性能及生物活性［36-37］。開發(fā)具有良好功能人工角膜為角膜疾病提供更多治療途徑，新型材料的廣泛使用與推廣也可減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

3. 靜電紡絲技術(shù)在青光眼中的應(yīng)用

青光眼是不可逆性致盲眼病，常用的降眼壓方式為局部滴注眼藥水，這種劑型作用部位停留時(shí)間短、藥物生物利用度較差，從而給藥頻率增加，患者依從性降低［38］。靜電紡絲生產(chǎn)的納米纖維薄膜有多孔性結(jié)構(gòu)，可以封裝多種藥物，在角膜上形成穩(wěn)定的跨膜藥物濃度。通過靜電紡絲制備載有降眼壓藥的凝膠納米纖維薄膜，用于眼部輸送，與傳統(tǒng)滴眼液相比，不僅具有更好的體外通透性和更高的藥物封裝率，同時(shí)藥物在角膜組織中滯留時(shí)長(zhǎng)增加，使藥物在局部持續(xù)釋放，可誘導(dǎo)更早降壓作用及持續(xù)24小時(shí)降眼壓效果，并減少給藥頻率和提高患者依從性［39-41］。

青光眼濾過術(shù)是藥物、激光治療青光眼以外的經(jīng)典手術(shù)方式，但由于傷口過度愈合和纖維化形成常導(dǎo)致手術(shù)失敗。濾過道纖維化形成瘢痕，限制房水流出，從而導(dǎo)致術(shù)后眼壓控制欠佳［42］。臨床實(shí)踐中，絲裂霉素C（MMC）是小梁切除術(shù)后減少瘢痕形成的首選藥物，但其有角膜毒性、傷口滲漏、眼內(nèi)炎等嚴(yán)重并發(fā)癥［43］。用靜電紡絲法將新型抗瘢痕化藥物與可降解材料兩者結(jié)合，可有效減小因材料難降解而產(chǎn)生的不良反應(yīng)，同時(shí)載藥膜片還可通過改變溫度被拉伸變形使其更貼合角膜，調(diào)節(jié)并控制載藥量的釋放從而提高抗瘢痕化作用，有研究將載藥納米纖維膜片植入鞏膜瓣下觀察兔眼局部組織變化及抗瘢痕化指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)可抑制兔眼青光眼纖維化基因表達(dá)而防止瘢痕形成［44］。青光眼引流物植入是難治性青光眼常用手術(shù)方式，但引流管暴露、結(jié)膜糜爛、角膜內(nèi)皮失代償和眼內(nèi)炎等仍是術(shù)后常見并發(fā)癥，故最適的植入物需具備良好生物相容性、可降解、抗纖維化等特征?，F(xiàn)研究利用靜電紡絲從各種優(yōu)勢(shì)材料提取融合成新型納米纖維材料，已將無毒且生物相容性良好的復(fù)合聚偏乙烯（PVDF）制備成引流植入物，降低了局部組織纖維化并達(dá)到了減低眼壓的目的［45］。

結(jié)合以上所有應(yīng)用，靜電紡絲載藥緩釋效應(yīng)可提高藥物作用的有效濃度，我們還可以嘗試多種控制眼壓藥物與納米纖維材料結(jié)合，也可以通過改變納米纖維長(zhǎng)度、直徑、排列，對(duì)纖維支架進(jìn)行設(shè)計(jì)，改變其化學(xué)、物理、生物和機(jī)械性能等，解決具體臨床問題。

4. 靜電紡絲技術(shù)在視網(wǎng)膜疾病中的應(yīng)用

玻璃體視網(wǎng)膜術(shù)后的炎癥需要長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素類藥物治療，全身應(yīng)用不良反應(yīng)大，局部應(yīng)用患者依從性差、藥物的突釋效應(yīng)難保證治療效果，故尋找可在玻璃體腔緩慢降解的植入物尤為重要。通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用靜電紡絲法將PCL與地塞米松紡成納米纖維物植入玻璃體腔，地塞米松在玻璃體腔內(nèi)緩慢釋放，并對(duì)視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜及眼部其他結(jié)構(gòu)未造成毒性反應(yīng)［46］。臨床上常用玻璃體藥物注射治療眼底病變，如黃斑水腫、黃斑變性和年齡相關(guān)的增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變，但由于藥物有半衰期，需要定期注射，這不僅會(huì)增加患者不適，還會(huì)引起其他并發(fā)癥［47］。靜電紡絲有多孔性，具有封裝多種藥物的優(yōu)勢(shì)，將可降解高分子材料與抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)藥物結(jié)合治療老年性黃斑變性，延長(zhǎng)了藥物代謝周期，有望減少注藥頻次，提高患者舒適度［48］。視網(wǎng)膜修復(fù)及再生仍是現(xiàn)臨床階段的難點(diǎn)，促進(jìn)視網(wǎng)膜中的細(xì)胞再生尤為關(guān)鍵，視網(wǎng)膜中的色素上皮細(xì)胞（RPE）為光感受器細(xì)胞提供支持、營(yíng)養(yǎng)和循環(huán)，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)靜電紡絲支架可促進(jìn)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞正常生長(zhǎng)，用相關(guān)離子對(duì)納米纖維膜修飾后，還可以增強(qiáng)蛋白質(zhì)黏附，改善RPE附著、緊密連接的形成，增加光感受器外節(jié)段吞噬作用，對(duì)視網(wǎng)膜再生修復(fù)具有重大研究意義［49-50］。綜上所述，靜電紡絲納米纖維膜可促進(jìn)視網(wǎng)膜細(xì)胞生長(zhǎng)，對(duì)玻璃體腔無炎性及毒性反應(yīng)，有良好的生物相容性，對(duì)視網(wǎng)膜疾病的臨床研究具有重要意義。

四、總結(jié)與展望

綜上，靜電紡絲制作的納米纖維膜載藥比傳統(tǒng)給藥具有更多優(yōu)勢(shì)，有希望提高患者依從性、改善患者治療過程中的舒適度，但目前仍需要解決藥物在納米纖維中的穩(wěn)定性和釋放調(diào)控的問題。藥物在納米纖維中的包封效率、釋放速率和穩(wěn)定性等方面需要進(jìn)一步優(yōu)化，以確保藥物在眼部組織中的持續(xù)釋放和療效。纖維直徑對(duì)于眼科應(yīng)用至關(guān)重要，直徑大小可能會(huì)影響到纖維的生物相容性、組織滲透性和藥物釋放等性能。因此，需要進(jìn)一步改進(jìn)靜電紡絲技術(shù)，以實(shí)現(xiàn)更精確的纖維直徑控制。靜電紡絲納米纖維與眼球組織的生物相容性和組織滲透性是重要考慮因素。需要確保納米纖維具備良好的生物相容性，并探索其在眼部組織中的滲透性和可控性。盡管靜電紡絲技術(shù)在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中已取得了一些突破，但將其應(yīng)用于實(shí)際臨床和商業(yè)化產(chǎn)品仍面臨挑戰(zhàn)。需要進(jìn)一步研究靜電紡絲納米纖維在眼科領(lǐng)域中的長(zhǎng)期穩(wěn)定性、生產(chǎn)規(guī)模化和成本效益等方面的問題。此外，還需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)和監(jiān)測(cè)，以驗(yàn)證靜電紡絲納米纖維在眼科中的安全性和療效。

盡管靜電紡絲技術(shù)在眼科中面臨一些難點(diǎn)和待解決的問題，但其在眼科領(lǐng)域的應(yīng)用仍具有巨大的潛力。通過持續(xù)的研究和技術(shù)改進(jìn)，相信可以克服這些問題，并推動(dòng)靜電紡絲技術(shù)在眼科中的實(shí)際應(yīng)用。未來，靜電紡絲納米纖維有望為眼科藥物傳遞、角膜修復(fù)和人工眼部組織工程等領(lǐng)域帶來創(chuàng)新解決方案，為眼科患者提供更安全有效的治療選項(xiàng)。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-05-10）

（本文編輯：鄭巧蘭）