慢性射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者藥物治療現(xiàn)狀云南單中心調(diào)查分析

董丹紅 ，王維雯 ，李德霞 ，楊 軍 ，李 娜 ，馬 航 ，李 琳

（1）昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，云南 昆明 650032;2）云南省阜外心血管病醫(yī)院心內(nèi)科 云南 昆明 650102;3）麗江市人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，云南 麗江 674100）

心力衰竭（heart failure，HF）簡(jiǎn)稱心衰，是各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或晚期階段，具有較高的患病率、再入院率和死亡率[1-2]。發(fā)達(dá)國家的心衰患病率為1.5%～2.0%[2]，《中國心血管健康與疾病報(bào)告2019》顯示，截至2019 年我國心衰患病人數(shù)約890 萬[3]。RAAS、交感神經(jīng)等神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的異常激活，是心衰不斷進(jìn)展和惡化的重要機(jī)制[4-6]。對(duì)于射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF，LVEF ＜40%）患者，國內(nèi)外指南均推薦予RAAS 抑制劑、β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑（MRA）和SGLT2 抑制劑等治療以減少死亡并改善預(yù)后[7-8]。

但在目前臨床實(shí)踐中，HFrEF 患者的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，無論是藥物使用率，還是使用劑量，與指南推薦均存在著很大差距[9]。云南省為邊疆少數(shù)民族地區(qū)，經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)，目前對(duì)云南地區(qū)HFrEF 患者的治療現(xiàn)狀尚缺乏前瞻性研究。本研究對(duì)在昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院的部分HFrEF 患者進(jìn)行前瞻性調(diào)查，了解其住院期間及出院后心衰藥物使用情況，分析影響藥物規(guī)范治療的因素，以期為規(guī)范HFrEF 的藥物治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

入選2019 年7 月至2020 年9 月在昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院的110 例慢性HFrEF 患者，平均年齡（57.9±14.1）歲，其中男性65 例。入選標(biāo)準(zhǔn)：≥18 歲慢性HFrEF 患者，既往12 個(gè)月內(nèi)超聲心動(dòng)圖提示LVEF ＜ 40%，并且病程中至少口服1 種抗心衰的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）當(dāng)前或預(yù)期參與其他臨床研究；（2）LVEF≥40%；（3）姑息治療的患者；（4）不愿或不能加入研究并進(jìn)行相關(guān)隨訪的患者。

本研究獲得昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：2019 倫審L 第33 號(hào)）

1.2 研究方法

臨床資料收集：通過病史采集、病歷信息提取等方法獲取，包括性別、年齡、身高、體重、吸煙史、醫(yī)保類型、家庭收入情況，合并癥（如高血壓、糖尿病、心力衰竭等）、心衰用藥情況、心衰入院時(shí)心率、血壓、NYHA 分級(jí)、血常規(guī)、血生化、超聲心動(dòng)圖等檢查結(jié)果。出院后對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪，記錄出院時(shí)、出院后3 個(gè)月、出院后6 個(gè)月心衰用藥情況、調(diào)整藥物的原因。根據(jù)出院時(shí)ACEI/ARB/ARNI、β 受體阻滯劑和MRA 的劑量是否達(dá)標(biāo)進(jìn)行分組，即100%目標(biāo)劑量組、50%～99%目標(biāo)劑量組和 ＜ 50%目標(biāo)劑量組，調(diào)查不同劑量組患者的人口學(xué)信息特征及臨床特點(diǎn)，分析影響藥物規(guī)范化治療的原因。藥物的目標(biāo)劑量參考2018 年中國心力衰竭診斷和治療指南[2]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用單樣本K-S 檢驗(yàn)分析計(jì)量資料是否正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，多重比較采用LSD 檢驗(yàn)。非正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)及四分位數(shù)間距M（Q1，Q3）表示，兩組間比較采用 Mann-Whitney U 秩和檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)及Fisher 確切概率法。以P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HFrEF 患者的基線特征

入選110 例HFrEF 患者中，49.1%為農(nóng)民，63.6%居住在云南省昆明市以外的地州市；主要病因?yàn)閿U(kuò)心病[44.5%（49/110）]，其次為冠心病[25.5%（28/110）]、高血壓[16.4%（18/110）]、其他[13.6（15/110）]，見表1。

表1 HFrEF 患者的人口學(xué)特征和臨床資料（）Tab.1 Demographic characteristics and clinical data of HFrEF patients（）

表1 HFrEF 患者的人口學(xué)特征和臨床資料（）Tab.1 Demographic characteristics and clinical data of HFrEF patients（）

注：LVEF為左室射血分?jǐn)?shù)，RDW為紅細(xì)胞分布寬度，LVEDD為左室舒張末期內(nèi)徑。

2.2 HFrEF 患者出院時(shí)用藥及影響因素

2.2.1 出院時(shí)用藥情況110 例HFrEF 患者中，出院106 例，住院期間死亡3.6%（4/110）。出院時(shí)ACEI/ARB/ARNI、β 受體阻滯劑、MRA 使用率分別為73.6%（78/106）、82.1%（87/106）、89.6%（95/106），ACEI/ARB/ARNI+β 阻 劑+MRA 聯(lián) 用率為59.4%（63/106）。出院時(shí)ACEI/ARB/ARNI、β 受體阻滯劑100%目標(biāo)劑量達(dá)標(biāo)率較低，分別為12.8%、1.1%（表2）。

表2 HFrEF 患者藥物劑量達(dá)標(biāo)情況Tab.2 Drug dose compliance of HFrEF patients

出院時(shí)28 例患者未使用ACEI/ARB/ARNI，原因主要是低血壓和腎功能惡化（圖1）。19 例患者未使用β 受體阻滯劑，原因主要是未處方和心動(dòng)過緩（圖2）。未使用MRA 的原因構(gòu)成：腎功能不全63.6%，未處方36.4%。

圖1 出院時(shí)不使用ACEI/ARB/ARNI 的的原因構(gòu)成Fig.1 Reasons for not using ACEI/ARB/ARNI at discharge

圖2 出院時(shí)不使用β 受體阻滯劑的原因構(gòu)成Fig.2 Reasons for not using beta-blockers at discharge

2.2.2 HFrEF 患者出院時(shí)不同劑量組的臨床特點(diǎn)比較ACEI/ARB/ARNI 50%～99%目標(biāo)劑量組患者的體質(zhì)指數(shù)（25.5±3.4 vs 23.2±4.1，P=0.038）和收縮壓（131.1±21.6 vs 109.7±14.9，P＜ 0.001）高于 ＜ 50%目標(biāo)劑量組。3 組不同劑量組間的NYHA 心功能分級(jí)、BNP 和血肌酐比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。β 受體阻滯劑50%～99%目標(biāo)劑量組的年齡明顯低于 ＜ 50%目標(biāo)劑量組（46.9±10.0 vs 64.4±13.2，P=0.005），3 組不同劑量組間NYHA 心功能分級(jí)、心率、收縮壓比較未見明顯差異（P＞ 0.05），見表3，表4。

表3 ACEI/ARB/ARNI 不同劑量組間臨床特點(diǎn)的比較（）Tab.3 Comparison of clinical features between ACEI/ARB/ARNI dose groups（）

表3 ACEI/ARB/ARNI 不同劑量組間臨床特點(diǎn)的比較（）Tab.3 Comparison of clinical features between ACEI/ARB/ARNI dose groups（）

注：NYHA為紐約心臟協(xié)會(huì)，BNP為B型利鈉肽。＜ 50%目標(biāo)劑量組與50%～99%目標(biāo)劑量比較，*P ＜ 0.05。

表4 β 受體阻滯劑不同劑量組間臨床特點(diǎn)的比較（）Tab.4 Comparison of clinical characteristics of β-blockers in different dose groups（）

表4 β 受體阻滯劑不同劑量組間臨床特點(diǎn)的比較（）Tab.4 Comparison of clinical characteristics of β-blockers in different dose groups（）

注：NYHA為紐約心臟協(xié)會(huì)，BNP為B型利鈉肽。*P ＜ 0.05。

2.3 HFrEF 患者出院后3 月用藥情況及影響因素

對(duì)106 例HFrEF 患者出院后3 個(gè)月進(jìn)行隨訪，完成隨訪105 例，其中死亡9 例，失訪1 例，最終納入統(tǒng)計(jì)96 例。出院后3 個(gè)月ACEI/ARB/ARNI、β 受體阻滯劑、MRA 使用率分別為69.8%（67/96）、79.2%（76/96）、84.4%（81/96），ACEI/ARB/ARNI+β 阻劑+MRA 聯(lián)用率56.3%（54/96）。出院后3 個(gè)月各藥物使用劑量情況見表2。

出院后3 個(gè)月未使用ACEI/ARB/ARNI 或劑量未達(dá)標(biāo)的主要原因是低血壓及腎功能惡化、自行停藥、未處方（圖3）。未使用β 受體阻滯劑或劑量未達(dá)標(biāo)的原因主要是未處方、自行停藥、心動(dòng)過緩（圖4）。未使用MRA 的主要原因是未處方和腎功能不全。

圖3 出院后3 個(gè)月未使用ACEI/ARB/ARNI 的原因構(gòu)成Fig.3 Reasons for non-use of ACEI/ARB/ARNI 3 months after discharge

圖4 出院后3 個(gè)月未使用β 受體阻滯劑的原因構(gòu)成Fig.4 Reasons for non-use of beta blockers 3 months after discharge

2.4 HFrEF 患者出院后6 個(gè)月用藥情況及影響因素

對(duì)96 例HFrEF 患者出院后6 個(gè)月進(jìn)行隨訪，完成隨訪88 例，其中死亡4 例，失訪8 例，最終納入統(tǒng)計(jì)84 例。出院后6 個(gè)月ACEI/ARB/ARNI、β 受體阻滯劑、MRA 使用率分別為69.0%（58/84）、78.6%（66/84）、78.6%（66/84），ACEI/ARB/ARNI+β 阻劑+MRA 聯(lián)用率56.0%（47/84）。出院后6 個(gè)月各藥物使用劑量情況見表2。

出院后6 個(gè)月患者未使用ACEI/ARB/ARNI或劑量未達(dá)標(biāo)的原因主要為低血壓和自行停藥（圖5）。未使用β 受體阻滯劑或劑量未達(dá)標(biāo)的原因主要是未處方和自行停藥（圖6）。未使用MRA的主要原因是未處方和腎功能不全。

圖6 出院后6 個(gè)月未使用β 受體阻滯劑的原因構(gòu)成Fig.6 Causes of non-use of beta-blockers 6 months after discharge

3 討論

2014 年曾有一項(xiàng)對(duì)云南地區(qū)慢性心衰患者的回顧性研究顯示，慢性心衰患者ACEI/ARB、β受體阻滯劑、MRA 的使用率分別是82.8%、72.2%、76.7%，出院后生存時(shí)間為（2.02±1.46）a，非規(guī)范治療的患者出院后生存時(shí)間為（1.64±1.37）a[10]。本研究前瞻性調(diào)查了昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院的部分慢性HFrEF 患者藥物規(guī)范化治療現(xiàn)狀，結(jié)果顯示HFrEF 患者藥物規(guī)范化治療現(xiàn)狀并不理想。出院時(shí)ACEI/ARB/ARNI、β 受體阻滯劑及MRA 的使用率較高，但隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，三類藥物的使用率均出現(xiàn)逐漸降低趨勢(shì)。無論是出院時(shí)，還是出院后隨訪，ACEI/ARB/ARNI、β 受體阻滯劑的使用劑量與指南推薦劑量之間仍存在較大差距，僅少數(shù)患者達(dá)到目標(biāo)劑量。

2015 年發(fā)表的有關(guān)多中心的China-HF 研究中[9]，ACEI/ARB、β 受體阻滯劑及MRA 的使用率分別是54.7%、50.6%和55.4%；2019 年發(fā)表的中國心衰中心注冊(cè)研究[11]中，HFrEF 患者ACEI/ARB/ARNI、β 受體阻滯劑及MRA 的使用率分別是78.2%、79.1%、83.6%；本研究HFrEF患者出院時(shí)ACEI/ARB/ARNI、β 受體阻滯劑及MRA 的使用率分別為73.6%、82.1%、89.6%，提示醫(yī)師對(duì)心衰藥物治療的理念有所更新。但本研究出院后3 個(gè)月（分別為69.8%、79.2%、84.4%）、出院后6 個(gè)月（分別為69.0%、78.6%、78.6%）的使用率持續(xù)降低，結(jié)果顯示，隨著心衰病程的延長(zhǎng)，藥物使用率隨之降低，且與指南推薦之間存在較大差距，說明心衰患者的服藥依從性及長(zhǎng)期管理仍存在不足，需要進(jìn)一步加強(qiáng)；同時(shí)還應(yīng)加強(qiáng)基層醫(yī)生對(duì)心衰患者隨訪及心衰診療指南的掌握和運(yùn)用。在歐美國家的CHAMP-HF 研究[12]中，HFrEF 患者M(jìn)RA 的使用率僅為33.1%；同樣地，在Uijl A 等[13]的研究中提出MRA 使用率在心衰的治療中普遍較低，而2019 我國心衰中心注冊(cè)研究及本研究結(jié)果中MRA 的使用率均較國外升高，這可能與我國的臨床醫(yī)師習(xí)慣將螺內(nèi)酯作為一種保鉀利尿劑來使用有關(guān)。

從心衰藥物使用劑量的方面來看，本研究提示HFrEF 患者目前藥物治療劑量嚴(yán)重不足，與指南推薦劑量存在很大的差距。出院時(shí)，僅有12.8%的患者ACEI/ARB/ARNI 使用劑量達(dá)到目標(biāo)劑量，1.1%的患者β 受體阻滯劑使用劑量達(dá)到目標(biāo)劑量；對(duì)于MRA 的使用劑量，有97.9%患者達(dá)到目標(biāo)劑量。出院后6 個(gè)月，ACEI/ARB/ARNI使用劑量達(dá)到目標(biāo)劑量的患者比例較前稍有增多（15.5%）；β 受體阻滯劑使用劑量達(dá)到目標(biāo)劑量的患者比例仍很低，僅有1.5%。

CHAMP-HF 研 究[10]中，ACEI/ARB/ARNI、β 受體阻滯劑、MRA 劑量達(dá)標(biāo)率分別為16.8%、27.5%、76.6%，而本研究中ACEI/ARB/ARNI、β 受體阻滯劑、MRA 劑量達(dá)標(biāo)率無論是出院時(shí)（12.8%、1.1%、97.9%），還是出院后3 個(gè)月（14.9%、0、97.5%）、出院后6 個(gè)月（15.5%、1.5%、95.4%），ACEI/ARB/ARNI、β 受體阻滯劑的劑量達(dá)標(biāo)率均較低，尤其是后者。

本研究結(jié)果顯示，低體重、低血壓患者ACEI/ARB/ARNI 使用劑量較低，而 NYHA 心功能分級(jí)、BNP、血肌酐并未對(duì)藥物使用劑量產(chǎn)生影響，3 組不同劑量組出院時(shí)收縮壓并非低血壓狀態(tài)，考慮藥物劑量不達(dá)標(biāo)可能與心衰患者體質(zhì)虛弱、心衰急性期血壓偏低、醫(yī)師用藥過于謹(jǐn)慎、出院時(shí)疏忽劑量的增加等因素有關(guān)。

本研究中，出院時(shí)β 受體阻滯劑不同使用劑量組間患者的血壓、心率和NYHA 心功能分級(jí)無明顯差異，年齡較大的患者β 受體阻滯劑使用劑量較小。提示患者β 受體阻滯劑的使用劑量與存在藥物禁忌證或?qū)λ幬锏哪褪艹潭炔o明顯關(guān)系。未能上調(diào)β 受體阻滯劑的劑量可能與醫(yī)師擔(dān)心β 受體阻滯劑加量后產(chǎn)生明顯的心功能抑制、降低血壓、高齡患者耐受性不佳、過于謹(jǐn)慎的用藥習(xí)慣等原因有關(guān)。而出院后由于患者隨診意識(shí)差、未進(jìn)行復(fù)診或未監(jiān)測(cè)血壓、心率而無法上調(diào)劑量。另外，也與基層醫(yī)生未對(duì)有適應(yīng)證的患者進(jìn)行劑量上調(diào)有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，在住院期間，醫(yī)生未處方、藥物不耐受和存在禁忌證是抗心衰藥物不使用或劑量未達(dá)推薦劑量的主要原因。出院后，除了藥物不耐受和禁忌證外，患者癥狀好轉(zhuǎn)后自行停藥或因路途遙遠(yuǎn)無法購藥而停藥，以及患者未復(fù)診或當(dāng)?shù)匦l(wèi)生所或鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院醫(yī)生未上調(diào)劑量均導(dǎo)致心衰藥物治療率下降、達(dá)標(biāo)率嚴(yán)重不足。本研究中多數(shù)患者來自云南偏遠(yuǎn)地區(qū)，患者受教育水平較低，基層醫(yī)院醫(yī)生對(duì)心衰患者的管理不夠完善，因而導(dǎo)致心衰藥物治療不規(guī)范。因此，加強(qiáng)患者教育、提高患者自身健康管理意識(shí)、提高基層醫(yī)務(wù)工作者的專業(yè)技術(shù)能力刻不容緩。在心衰患者的管理中，應(yīng)全面聯(lián)動(dòng)醫(yī)院-社區(qū)-家庭多機(jī)構(gòu)間的合作，科學(xué)運(yùn)用門診隨診、電話隨訪、家庭監(jiān)管、遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)等各種管理方式加強(qiáng)心衰患者的院外隨訪和管理，從而改善HFrEF 患者規(guī)范化的藥物治療[14-15]。

本研究為單中心的研究，入選研究對(duì)象較少，隨訪時(shí)間偏短，研究結(jié)果存在一定的局限性。同時(shí)，受患者文化背景、受教育程度等因素的影響，每個(gè)患者配合度不同，電話隨訪的方式也可能導(dǎo)致信息獲取的偏倚。在未來的研究工作中，還需進(jìn)行大規(guī)模、多中心的研究，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，以獲得更為真實(shí)、可靠的數(shù)據(jù)。

綜上所述，本研究HFrEF 患者中，ACEI/ARB/ARNI 和β 受體阻滯劑的使用率較低，其使用劑量明顯不足，且隨著出院時(shí)間延長(zhǎng)，藥物的使用率持續(xù)下降，使用劑量較前無明顯增加。住院期間，患者存在禁忌證、藥物不耐受以及未處方是未使用藥物或藥物劑量不達(dá)標(biāo)的主要原因。但出院后，患者自行停藥、復(fù)診意識(shí)欠佳、地處偏遠(yuǎn)購藥困難、當(dāng)?shù)鼗鶎俞t(yī)生未上調(diào)劑量成為影響藥物規(guī)范治療的重要原因。