左乙拉西坦聯(lián)合奧卡西平治療兒童難治性癲癇的療效及對(duì)認(rèn)知功能、神經(jīng)損傷指標(biāo)的影響

王沛，于樂，劉衛(wèi)平

漯河市中心醫(yī)院兒科一病區(qū)，河南 漯河 462300

癲癇是一種慢性腦部疾病，據(jù)調(diào)查，我國(guó)癲癇患病率為28.8/10 萬，癲癇患兒約900 萬人，其中25%～30%的患兒藥物治療無效，即難治性癲癇，由于患兒腦功能、神經(jīng)功能等系統(tǒng)功能尚未發(fā)育完全，其反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重影響患兒認(rèn)知功能及生長(zhǎng)發(fā)育[1-2]。近些年，奧卡西平在治療部分性及全身性癲癇發(fā)作療效和安全性方面已得到臨床醫(yī)師認(rèn)可，但單獨(dú)應(yīng)用效果欠佳，需聯(lián)合用藥[3]。左乙拉西坦為廣譜抗癲癇藥物，其見效迅速，長(zhǎng)期耐受性好，安全可靠，已有相關(guān)研究指出，左乙拉西坦與其他藥物聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同作用，提高治療效果[4]。但關(guān)于左乙拉西坦聯(lián)合奧卡西平治療兒童難治性癲癇的循證醫(yī)學(xué)較少，臨床還需進(jìn)一步佐證。為此，本研究嘗試分析左乙拉西坦聯(lián)合奧卡西平治療兒童難治性癲癇的有效性及其對(duì)患兒認(rèn)知功能、神經(jīng)損傷指標(biāo)的影響，以期加深臨床工作者對(duì)患兒認(rèn)知功能障礙及合理用藥的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年2 月至2022 年3 月漯河市中心醫(yī)院收治的88 例難治性癲癇患兒納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合難治性癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，經(jīng)臨床癥狀、腦電圖及影像學(xué)證實(shí)；既往無腦部疾病史；入組時(shí)正在服用≥1 種抗癲癇藥物，用藥方案及血藥濃度穩(wěn)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)占位病變者；同時(shí)接受其他藥物臨床觀察者；患有其他臟腑重大疾患；伴有免疫、血液系統(tǒng)疾病者；相關(guān)藥物過敏者；精神異常者。按隨機(jī)數(shù)表法將患兒分為常規(guī)組和聯(lián)合組，每組44 例。兩組患兒的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(批號(hào)：2019019)，患兒監(jiān)護(hù)人知曉本研究并簽署同意書。

表1 兩組患兒的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general information between the two groups of patients[±s,n(%)]

表1 兩組患兒的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general information between the two groups of patients[±s,n(%)]

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1.2 治療方法

1.2.1 常規(guī)組 該組患兒給予奧卡西平(生產(chǎn)公司：北京諾華制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090629)治療，起始劑量8～10 mg/kg，分兩次給藥，為保證治療效果可每隔1 周增加劑量，每次增加劑量不超過10 mg/kg，每日維持劑量不超過60 mg/kg，治療6個(gè)月。

1.2.2 聯(lián)合組 該組患兒給予左乙拉西坦(生產(chǎn)公司：UCB Pharma S.A.，國(guó)藥準(zhǔn)字H20091018)+奧卡西平(給藥方法同常規(guī)組)治療，起始劑量10 mg/kg，每日兩次左乙拉西坦，根據(jù)臨床效果及耐受性，劑量可增加至30 mg/kg，2次/d，治療6個(gè)月。治療6個(gè)月后評(píng)估兩組療效。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)(檢測(cè))方法

1.3.1 臨床療效[6]根據(jù)癲癇癥狀及發(fā)作頻率制定分為臨床控制(癲癇癥狀完全消失，發(fā)作頻率減少100%)、顯效(癲癇癥狀基本消失，發(fā)作頻率改善幅度＞80%)、有效(癲癇癥狀改善，發(fā)作頻率改善幅度50%～80%)、無效(未至上述標(biāo)準(zhǔn)，甚至加重)4 個(gè)等級(jí)，總有效率=有效率+顯效率+治愈率。

1.3.2 認(rèn)知功能 治療前，治療6 個(gè)月后采用腦電圖記錄儀(型號(hào)：Z2N-JS-USB3型；生產(chǎn)公司：江西諾誠(chéng)公司)測(cè)定兩組患兒腦電圖各頻段功率(α、β、δ、θ頻段功率)。

1.3.3 炎癥指標(biāo) 治療前，治療6 個(gè)月后采集兩組患兒的指尖血2 mL，3 000 r/min，離心10 min，取上清液，置于低溫環(huán)境待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定白細(xì)胞介素-6(IL-6)、C 反應(yīng)蛋白(CRP)，以放射免疫法測(cè)定腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。

1.3.4 神經(jīng)損傷指標(biāo) 取上述血清標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定中樞神經(jīng)特異性蛋白(S-100β)、半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)，采用酶聯(lián)免疫分析法測(cè)定膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)，以雙抗體夾心法測(cè)定Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bax)。

1.3.5 不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)兩組患兒治療期間的情緒不穩(wěn)、嗜睡、頭暈、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的臨床療效比較 聯(lián)合組患兒的治療總有效率為93.18%，明顯高于常規(guī)組的77.27%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.423，P=0.036＜0.05)，見表2。

表2 兩組患兒的臨床療效比較(例)Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients(n)

2.2 兩組患兒治療前后的認(rèn)知功能比較 與治療前比較，兩組患兒治療后的腦電圖α、β頻段功率上升，δ、θ頻段功率下降，且聯(lián)合組患兒治療后的腦電圖α、β、δ、θ頻段功率改善幅度大于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患兒治療前后的認(rèn)知功能比較(Hz，±s)Table 3 Comparison of cognitive function between the two groups of patients before and after treatment(Hz,±s)

表3 兩組患兒治療前后的認(rèn)知功能比較(Hz，±s)Table 3 Comparison of cognitive function between the two groups of patients before and after treatment(Hz,±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that before treatment in this group,aP＜0.05.

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2.3 兩組患兒治療前后的炎癥指標(biāo)比較 與治療前比較，兩組患兒治療6 個(gè)月后的血清IL-6、TNF-α、CRP水平均下降，且聯(lián)合組患兒治療6個(gè)月后血清IL-6、TNF-α、CRP水平明顯低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患兒治療前后的炎癥指標(biāo)比較(±s)Table 4 Comparison of inflammatory indicators between the two groups of patients before and after treatment(±s)

表4 兩組患兒治療前后的炎癥指標(biāo)比較(±s)Table 4 Comparison of inflammatory indicators between the two groups of patients before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that before treatment in this group,aP＜0.05.

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2.4 兩組患兒治療前后的神經(jīng)損傷指標(biāo)比較 與治療前比較，兩組患兒治療6 個(gè)月后的血清S-100β、GFAP、Bax、Caspase-3 水平均下降，且聯(lián)合組患兒治療6個(gè)月后血清S-100β、GFAP、Bax、Caspase-3水平明顯低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患兒治療前后的神經(jīng)損傷指標(biāo)比較(±s)Table 5 Comparison of neurological injury indicators between the two groups of patients before and after treatment(±s)

表5 兩組患兒治療前后的神經(jīng)損傷指標(biāo)比較(±s)Table 5 Comparison of neurological injury indicators between the two groups of patients before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that before treatment in this group,aP＜0.05.

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2.5 兩組患兒的不良反應(yīng)比較 治療期間，聯(lián)合組患兒的總不良反應(yīng)發(fā)生率為11.36%，略高于對(duì)照組的6.82%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.138，P=0.711＞0.05)，見表6。

表6 兩組患兒的不良反應(yīng)比較(例)Table 6 Comparison of adverse reactions between the two groups of patients(n)

3 討論

癲癇為臨床常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其病因多而復(fù)雜，病理?yè)p害嚴(yán)重，不僅可導(dǎo)致認(rèn)知功能及行為功能障礙，還對(duì)心態(tài)、情緒具有明顯負(fù)面影響，給患兒及周圍人群造成極大困擾[7]。奧卡西平雖可一定程度上控制癲癇發(fā)作，但效果有限[8]。

左乙拉西坦可通過調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)釋放抑制癲癇發(fā)作，且有研究證實(shí)，其與其他抗癲癇藥物聯(lián)合使用可顯著減少癲癇發(fā)作頻率[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，聯(lián)合組患兒的治療總有效率高于常規(guī)組，α、β頻段功率高于常規(guī)組，δ、θ頻段功率低于常規(guī)組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示左乙拉西坦聯(lián)合奧卡西平治療能明顯改善患兒認(rèn)知功能，增強(qiáng)療效。分析認(rèn)為，腦損傷事件發(fā)生時(shí)腦電圖背景節(jié)律減慢，即α、β頻段功率減少，δ、θ頻段功率增加，代表患兒注意力及語(yǔ)言能力減退[10]。奧卡西平可有效抑制中樞神經(jīng)損傷后細(xì)胞凋亡及炎癥反應(yīng)，減輕氧化應(yīng)激損傷，保護(hù)血腦屏障完整性，起到神經(jīng)保護(hù)作用；左乙拉西坦通過激活N型鈣通道發(fā)揮抗癲癇作用，同時(shí)可減少癲癇異常網(wǎng)絡(luò)激活，促進(jìn)乙酰膽堿生成，改善認(rèn)知功能，增強(qiáng)遠(yuǎn)期記憶，兩者聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)同作用，取得更好療效。最新研究顯示，癲癇患兒免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)相伴而生，彼此間相互影響及調(diào)節(jié)[11]。另有研究指出，癲癇患兒血清中炎癥介質(zhì)高于非癲癇患兒[12]。吳海威等[13]報(bào)道，患兒炎癥介質(zhì)IL-6、CRP 均有明顯異常，經(jīng)系統(tǒng)治療后，其水平呈下降趨勢(shì)，而這一現(xiàn)象也在本次研究中被觀察與證實(shí)，且通過左乙拉西坦聯(lián)合奧卡西治療，有效減輕患兒炎癥反應(yīng)，這對(duì)促進(jìn)患兒神經(jīng)功能及免疫功能雙向調(diào)節(jié)意義重大。

癲癇發(fā)病過程中，免疫炎癥反應(yīng)產(chǎn)生神經(jīng)元毒性可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)多種凋亡因子異常表達(dá)會(huì)引起腦脊液內(nèi)相應(yīng)血清因子水平改變[14]。Caspase-3是一種特殊的蛋白酶，其被激活后可導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核及細(xì)胞骨架中重要蛋白質(zhì)失活降解，放大蛋白酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，惡化病情[15]。此外，近年一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，隨著病程增加，癲癇患兒Bax呈過度表達(dá)，且其水平增加與大腦皮層神經(jīng)元凋亡明顯相關(guān)[16]。S-100β、GFAP 是神經(jīng)元胞漿內(nèi)特異性分子，其中S-100β水平與腦損傷程度具有顯著正相關(guān)性。GFAP是一種細(xì)胞膜骨架蛋白，有研究結(jié)果顯示，其對(duì)神經(jīng)功能恢復(fù)以及受損神經(jīng)細(xì)胞存活具有重要調(diào)節(jié)作用[17]，提示神經(jīng)元異常放電及興奮性快速升高可造成神經(jīng)細(xì)胞異常凋亡，進(jìn)而損傷神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患兒治療后的血清S-100β、GFAP、Bax、Caspase-3 水平低于常規(guī)組，經(jīng)分析，其改善機(jī)制與左乙拉西坦聯(lián)合奧卡西平能顯著抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)、修復(fù)損傷神經(jīng)細(xì)胞等有關(guān)。但其具體作用機(jī)制較為復(fù)雜，本研究尚不能闡明，有待后續(xù)研究中進(jìn)一步深入探討。此外，患兒聯(lián)合用藥后的不良反應(yīng)并沒有明顯增多，具有較高的安全性。

綜上所述，左乙拉西坦聯(lián)合奧卡西平治療難治性癲癇療效確切，能有效減輕患兒神經(jīng)損傷，抑制炎癥反應(yīng)，改善認(rèn)知功能，安全可靠?？紤]到患兒異質(zhì)性，建議后續(xù)擴(kuò)大樣本量，開展交叉設(shè)計(jì)試驗(yàn)，以此證實(shí)本研究結(jié)論。