三子三黃湯治療痰瘀互結(jié)型多囊卵巢綜合征的臨床效果

顏 芳 劉艷霞 張 偲 朱佩軒 楊 涵 喬詩(shī)清 蘇澤琦 王 停

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院婦科，北京 100078；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)北京中醫(yī)藥研究院，北京 100029；4.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，北京 100029；5.北京中醫(yī)藥大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，北京 100029

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種具有異質(zhì)性的常見(jiàn)婦科內(nèi)分泌疾病[1-2]，占我國(guó)育齡期女性的5.61%[3]，其導(dǎo)致的不孕癥，占無(wú)排卵性不孕癥的70%～80%[4]。典型癥狀有高雄激素血癥、少或無(wú)排卵、不孕、代謝綜合征等[5]。由于病因機(jī)制不明確，目前西醫(yī)多為對(duì)癥治療，如采用二甲雙胍改善胰島素抵抗、克羅米芬或來(lái)曲唑促排卵、孕激素調(diào)節(jié)月經(jīng)周期等[6]。黃體酮為臨床常用的孕激素，可以通過(guò)改善子宮內(nèi)膜，促進(jìn)月經(jīng)周期恢復(fù)，但常伴有嗜睡、易怒、偏頭痛等不良反應(yīng)[7]。中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)、多途徑的治療特點(diǎn)，可以起到整體調(diào)節(jié)作用，在PCOS 治療中獨(dú)具優(yōu)勢(shì)[8]。中醫(yī)認(rèn)為PCOS 病位在肝、脾、腎三臟，肝郁、脾虛、腎虛可產(chǎn)生痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物。痰瘀互結(jié)阻塞沖任、胞宮，可致月經(jīng)不行及卵子不能應(yīng)時(shí)排出：痰濕壅盛，軀脂滿溢可見(jiàn)肥胖[9]。秦月好主任醫(yī)師為全國(guó)名老中醫(yī)、象莊秦氏婦科第八代傳人，秦月好主任醫(yī)師衷中參西，針對(duì)痰瘀互結(jié)型PCOS，自擬三子三黃湯。王停教授為象莊秦氏婦科第九代傳人。本研究通過(guò)對(duì)王停教授門診病歷進(jìn)行分析，以探究三子三黃湯對(duì)于痰瘀互結(jié)型PCOS 臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

130 例病歷均來(lái)自2017 年1 月至2022 年6 月就診于北京中醫(yī)藥大學(xué)（以下簡(jiǎn)稱“我校”）國(guó)醫(yī)堂王停教授門診的患者，按照治療藥物分為對(duì)照組60 例，采用黃體酮軟膠囊治療；觀察組70 例，采用三子三黃湯治療。傾向性評(píng)分匹配前，兩組年齡、病程比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；傾向性匹配后，兩組年齡、病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。經(jīng)傾向性評(píng)分匹配后，最終兩組納入各35 例。本研究經(jīng)我校倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（2022BZYLL1002）。

表1 傾向性評(píng)分匹配前后兩組一般資料比較（±s）

表1 傾向性評(píng)分匹配前后兩組一般資料比較（±s）

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) PCOS 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2003 年鹿特丹會(huì)議確定的PCOS 標(biāo)準(zhǔn)化[10]，以及2018 年《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南》[11]制訂：①稀發(fā)排卵或無(wú)排卵；②有高雄激素血癥的臨床表現(xiàn)和/或高雄激素血癥；③超聲檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)多囊卵巢（一側(cè)或雙側(cè)卵巢內(nèi)直徑2～9 mm 的卵泡數(shù)≥12 個(gè)），以上項(xiàng)目中符合兩項(xiàng)，并排除其他疾病。

1.2.2 痰瘀互結(jié)證診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[12]和《中醫(yī)婦科學(xué)》[13]制訂診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：①月經(jīng)后期，月經(jīng)過(guò)少，或閉經(jīng)，經(jīng)色淡黯，或有血塊；②形體肥胖，多毛，痤瘡。次癥：①經(jīng)行前后或經(jīng)期小腹脹痛拒按，經(jīng)色紫黯有塊，塊下痛減；②帶下量多，乳房脹痛，胸脅滿悶；③頭暈頭重，嗜睡神倦，情志抑郁。舌脈：舌質(zhì)暗紅，有瘀斑或瘀點(diǎn)，脈弦澀或弦細(xì)。凡具備主癥加典型舌脈或具備主癥中一項(xiàng)加次癥及典型舌脈者，即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合2003 年P(guān)COS 標(biāo)準(zhǔn)化及2018 年《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南》[11]中PCOS 診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合痰瘀互結(jié)證辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)；③年齡18～40 歲。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①有高泌乳素血癥、甲狀腺疾病、垂體腫瘤、腎上腺疾病等其他內(nèi)分泌疾病引起相關(guān)癥狀；②兼有嚴(yán)重慢性疾病或合并惡性腫瘤；③確診為PCOS，因當(dāng)次就診以治療其他疾病為目的；④合并其他婦科內(nèi)分泌疾??；⑤近3 個(gè)月有性激素等影響本研究結(jié)果的藥物服用史。

1.5 治療方法

對(duì)照組口服黃體酮軟膠囊（浙江愛(ài)生藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20171105，規(guī)格：100mg），100 mg/次，2 次/d，每個(gè)周期服用10 d；觀察組口服三子三黃湯加減，藥物組成為白芥子15 g（批號(hào)：20170607）、萊菔子15 g（批號(hào)：20170809）、紫蘇子10 g（批號(hào)：20170823）、熟大黃10 g（批號(hào)：20170410）、生蒲黃10 g（批號(hào)：20170510）、姜黃10g（批號(hào)：20170425）、茜草15g（批號(hào)：20170830）、益母草15 g（批號(hào)：20170705）、路路通10 g（批號(hào)：20170523）、川牛膝10 g（批號(hào)：20170614）。以上飲片均由北京本草方源集團(tuán)有限公司提供。藥物由我校國(guó)醫(yī)堂中藥房統(tǒng)一代煎，1 劑煎煮400 ml，服用方法為1 劑/d，200 ml/次，分早、晚飯后30 min 溫服。兩組均治療3 個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 月經(jīng)情況 對(duì)治療前后月經(jīng)周期、經(jīng)期及經(jīng)量情況的評(píng)分，按照正常0 分，輕度1 分，中度2 分，重度3 分，計(jì)算三項(xiàng)的總分，觀察患者治療前后月經(jīng)不調(diào)改善情況[14]。正常：21 d≤月經(jīng)周期≤35 d，經(jīng)期≤7 d，經(jīng)量正常（與自身正常時(shí)經(jīng)量比較）；輕度異常：7 d＜月經(jīng)周期提前或后錯(cuò)≤14 d，7 d＜經(jīng)期≤14 d，經(jīng)量多于或少于正常經(jīng)量1/2；中度異常：月經(jīng)周期提前或后錯(cuò)＞14 d，14 d＜經(jīng)期≤20 d，經(jīng)量多于或少于正常經(jīng)量1/2 以上；重度異常：閉經(jīng)或月經(jīng)無(wú)規(guī)律，經(jīng)期＞20 d 或閉經(jīng)，經(jīng)量閉經(jīng)或無(wú)規(guī)律。

1.6.2 體重情況 觀察治療前后體重指數(shù)（body mass index，BMI）的改善情況：BMI=體重/身高2（kg/m2）。按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)女性19 kg/m2≤BMI＜24 kg/m2為適中，24 kg/m2≤BMI＜28 kg/m2為過(guò)重，28 kg/m2≤BMI＜34 kg/m2為肥胖，BMI≥34 kg/m2為超肥胖[15]。按照適中0分，過(guò)重1 分，肥胖2 分，超肥胖3 分計(jì)算癥狀積分。

1.6.3 痰瘀互結(jié)證評(píng)分 參照《中醫(yī)婦科常見(jiàn)病診療指南》[16]對(duì)治療前后月經(jīng)周期、經(jīng)期，月經(jīng)量、色、質(zhì)，經(jīng)期腹痛，形體肥胖，多毛，痤瘡，帶下，乳房脹痛，胸脅滿悶，頭暈頭痛，嗜睡倦怠，情志抑郁等癥狀，按照無(wú)0 分，輕1 分，中2 分和重3 分進(jìn)行分級(jí)與評(píng)分，各癥狀評(píng)分相加為痰瘀互結(jié)證積分，治療前后各評(píng)價(jià)1次。

1.6.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 觀察治療前后月經(jīng)第2～4 天血清激素水平，包括血清睪酮（testosterone，T）、雌二醇（estradiol，E2）、黃體生成素（luteotropic hormone，LH）、促卵泡生成素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH），計(jì)算LH/FSH 比值。

1.6.5 卵巢體積 治療前后進(jìn)行盆腔彩色多普勒超聲診斷（VOLUSON 型彩色多普勒超聲診斷儀，美國(guó)GE公司）檢測(cè)，分析B 超結(jié)果中的雙側(cè)卵巢大小，計(jì)算卵巢體積，卵巢體積（cm3）=0.5×橫徑（cm）×長(zhǎng)徑（cm）×前后徑（cm）[17]。

1.6.6 基礎(chǔ)體溫（basal body temperature,BBT）治療前后監(jiān)測(cè)患者BBT 變化情況。患者每晚睡眠6～8 h 后，于晨醒時(shí)即測(cè)量舌下溫度5 min，記錄于基礎(chǔ)體溫單上，并連成曲線。

BBT 分型標(biāo)準(zhǔn)：①典型雙相BBT。低溫相持續(xù)12～24 d，基線溫度36.3～36.7℃；高溫相。持續(xù)12～16 d，基線溫度36.7～37.0℃，高低相溫差范圍0.3～0.5℃且體溫上升或下降期均≤3 d。②單相BBT。無(wú)高、低溫相出現(xiàn)，體溫波動(dòng)無(wú)規(guī)律。③不典型雙相BBT。雖有高溫相，但持續(xù)時(shí)間＜12 d，或高低相溫差＜0.3℃，或上升/下降期＞3 d。

1.7 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[18]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[12]的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制訂。治愈：月經(jīng)恢復(fù)正常，B 超檢查卵巢多囊性改變消失，血清激素水平正常，中醫(yī)證候療效指數(shù)≥90%；顯效：月經(jīng)基本正常，卵巢多囊性改變明顯改善，血清激素水平基本正常，60%≤中醫(yī)證候療效指數(shù)＜90%；有效：月經(jīng)情況改善，卵巢多囊性改變有所改善，血清激素水平趨于正常。30%≤中醫(yī)證候療效指數(shù)＜60%；無(wú)效：月經(jīng)情況無(wú)明顯變化，卵巢多囊性改變無(wú)改善，中醫(yī)證候療效指數(shù)＜30%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后BMI 比較

治療前，兩組BMI 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組BMI 較治療前降低（P＜0.01），對(duì)照組BMI 與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組BMI 低于對(duì)照組（P＜0.01）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后BMI 比較（kg/m2，±s）

表2 兩組治療前后BMI 比較（kg/m2，±s）

注BMI：體重指數(shù)。

2.2 兩組治療前后月經(jīng)失調(diào)、痰瘀互結(jié)證候積分比較

治療前，兩組月經(jīng)失調(diào)、痰瘀互結(jié)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組月經(jīng)失調(diào)、痰瘀互結(jié)證候積分均較治療前下降，且觀察組痰瘀互結(jié)證候積分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組月經(jīng)失調(diào)積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后月經(jīng)失調(diào)積分、痰瘀互結(jié)證積分比較（分，±s）

表3 兩組治療前后月經(jīng)失調(diào)積分、痰瘀互結(jié)證積分比較（分，±s）

2.3 兩組治療前后性激素水平比較

治療前，兩組各項(xiàng)性激素水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組T、LH、LH/FSH 水平較治療前降低；E2水平較治療前升高（P＜0.01），兩組FSH與本組治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組各項(xiàng)激素水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后T、E2、LH、FSH、LH/FSH 水平比較（±s）

注T：睪酮；E2：雌二醇；LH：黃體生成素；FSH：促卵泡生成素。

2.4 兩組治療前后各類型BBT 分布情況比較

治療前，兩組BBT 各類型分布情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組BBT 雙相體溫例數(shù)較治療前增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后兩組的雙相體溫例數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后各類型BBT 分布情況比較（例）

2.5 兩組治療前后卵巢體積比較

治療前，兩組雙側(cè)卵巢體積比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組雙側(cè)卵巢體積均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表6。

表6 兩組治療前后卵巢體積比較（cm3，±s）

表6 兩組治療前后卵巢體積比較（cm3，±s）

2.6 兩組臨床療效比較

兩組臨床療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表7。

表7 兩組臨床療效比較（例）

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，痰瘀互結(jié)是PCOS 發(fā)病的重要病機(jī)[19]。脾腎功能失常，膏脂充溢肌膚可見(jiàn)形體肥胖[20]：痰瘀阻滯胞宮胞絡(luò)，月經(jīng)稀發(fā)甚或閉經(jīng)；阻滯沖任致血不歸經(jīng)，精血妄行發(fā)為崩漏[21]；瘀于卵巢致卵巢包膜增厚，卵子不能排出[22]。秦月好主任醫(yī)師認(rèn)為，痰瘀同源，痰瘀相關(guān)，因此針對(duì)痰瘀互結(jié)型PCOS，自擬三子三黃湯[23]。方中“三子”為紫蘇子、萊菔子、白芥子，三子相合，共祛上、中、下三焦之痰疾?！叭S”為熟大黃、生蒲黃、姜黃，三黃相配，共奏逐瘀蕩胞，理氣散結(jié)之功。茜草祛瘀通絡(luò)，益母草活血調(diào)經(jīng)，路路通利水通經(jīng)，川牛膝逐瘀通經(jīng)，引藥下行，四藥合用，行氣活血，痰瘀同治。全方諸藥合用，則可通調(diào)沖任，蕩滌臟腑及經(jīng)絡(luò)之瘀滯，從而改善機(jī)體生殖調(diào)控及卵巢局部微循環(huán)，卵子應(yīng)時(shí)發(fā)育排出。PCOS 癥狀表現(xiàn)多樣，必要時(shí)應(yīng)隨證加減。如小腹寒可加艾葉、桂枝；嗜睡可加石菖蒲；小腹脹加木香、烏藥；痤瘡較多加生薏苡仁；伴附件囊腫加可水蛭等。

本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了三子三黃湯及黃體酮軟膠囊治療痰瘀互結(jié)型PCOS 的臨床效果，結(jié)果證明兩者均可以改善PCOS 患者月經(jīng)失調(diào)，降低痰瘀互結(jié)證候積分，改善患者內(nèi)分泌紊亂及卵巢多囊樣狀態(tài)，恢復(fù)正常BBT。中醫(yī)認(rèn)為BBT 可作為月經(jīng)周期觀察、有無(wú)排卵及黃體功能的臨床指標(biāo)[24-26]，提示二者均有促進(jìn)患者排卵恢復(fù)的功效。本研究提示，三子三黃湯在降低PCOS 患者BMI、痰瘀互結(jié)證候積分及卵巢體積方面優(yōu)于黃體酮膠囊。肥胖可以導(dǎo)致代謝紊亂，從而影響排卵[27]，本研究提示，三子三黃湯在降低患者BMI 方面效果顯著。PCOS 患者常呈現(xiàn)多種臨床表型，三子三黃湯可以改善多個(gè)中醫(yī)證候指標(biāo)，從而達(dá)到整體調(diào)整、綜合治療的目的。研究中未發(fā)現(xiàn)有不良情況發(fā)生，提示三子三黃湯臨床用藥安全。本研究首次針對(duì)該方進(jìn)行臨床觀察，初步總結(jié)三子三黃湯在治療PCOS 患者中的共性規(guī)律。但本研究?jī)H對(duì)現(xiàn)有病歷進(jìn)行了分析，樣本量偏小，獲取數(shù)據(jù)有限，在今后的研究中將采用大樣本隨機(jī)雙盲的研究方式，以便對(duì)三子三黃湯的臨床療效及安全性進(jìn)行更加全面、準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)。