基于情志致病理論探討心理應(yīng)激對斑禿的作用機(jī)制的研究進(jìn)展

田彩蝶 劉青武 楊頂權(quán) 李 雙 段欣欣

中日友好醫(yī)院皮膚科，北京 100029

斑禿（alopecia areata，AA）是一種常見的炎癥性非瘢痕性脫發(fā)，表現(xiàn)為頭部突然出現(xiàn)邊界清晰的斑塊狀脫發(fā)，單發(fā)或多發(fā)，重則累及全頭皮或全身毛發(fā)[1]。國外研究顯示該病的人群終生發(fā)病率為2%，可涵蓋所有年齡、性別和種族[2-3]，我國AA 的患病率約為0.27%[4]。AA 的病理機(jī)制尚不明確，近年來不少學(xué)者認(rèn)為遺傳、免疫、氧化應(yīng)激、微生物、心理應(yīng)激等因素對該病均有影響[5]。Liu 等[6]認(rèn)為不少AA 患者發(fā)病或復(fù)發(fā)前存在心理應(yīng)激事件。AA 屬于損容性疾病，給患者帶來心理負(fù)擔(dān)，最常發(fā)生的精神障礙包括抑郁、焦慮和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等，這類不良情緒與疾病互相影響，互為因果，形成了惡性循環(huán)。

中醫(yī)認(rèn)為該病多由肝腎不足、氣血虧虛、氣滯血瘀、風(fēng)邪等導(dǎo)致毛發(fā)失養(yǎng)而脫落[7]，但不少現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為情志異常與AA 密切相關(guān)[8-9]。隨著生活節(jié)奏的加快和壓力的增大，七情內(nèi)傷、氣血失調(diào)已經(jīng)成為AA 的主要因素。中醫(yī)情志致病理論與心理應(yīng)激在很多方面具有共通和相似之處，故本文以中醫(yī)情志致病理論為切入點(diǎn)，探討心理應(yīng)激如何影響AA 的發(fā)生發(fā)展，為臨床上調(diào)節(jié)情緒和心理干預(yù)防治斑禿及改善預(yù)后提供證據(jù)支持。

1 中醫(yī)情志致病理論與心理應(yīng)激

《素問·舉痛論》曰：“百病生于氣也?！钡於饲橹局虏〉睦碚摶A(chǔ)。其中《素問·陰陽應(yīng)象大論》云：“人有五臟化五氣，以生喜怒悲憂恐?！薄鹅`樞·本神》指出：“肝氣虛則恐，實(shí)則怒……心氣虛則悲，實(shí)則笑不休?！笨梢娗橹净顒优c五臟精氣關(guān)系密切，情志活動的正常賴于五臟精氣充盛及功能協(xié)調(diào)；而當(dāng)情志活動過度時(shí)，容易引起臟腑功能失調(diào)，氣血津液運(yùn)行失衡，變生氣滯、痰濕、血瘀等病理產(chǎn)物，作用于機(jī)體而發(fā)病?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的心理應(yīng)激是指機(jī)體通過認(rèn)識、評價(jià)而察覺到應(yīng)激原的威脅時(shí)引起的心理、生理機(jī)制改變的過程[10]。若機(jī)體需要較大的努力對應(yīng)激原進(jìn)行適應(yīng)性反應(yīng)，或適應(yīng)能力不足以應(yīng)對，或長時(shí)期處于應(yīng)激狀態(tài)，則會導(dǎo)致機(jī)體生理和心理平衡失調(diào)，從而導(dǎo)致各種疾病的產(chǎn)生。

中醫(yī)學(xué)雖無心理應(yīng)激的概念，但在數(shù)千年臨證實(shí)踐中逐漸形成的七情學(xué)說、情志致病等理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的心理應(yīng)激在理論框架和發(fā)病失衡方面具有共通之處[11]，兩者都認(rèn)為情志致病主要影響到機(jī)體的重要控制系統(tǒng)，即“氣機(jī)”與“神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)”，這一控制系統(tǒng)的失調(diào)將影響人體的其他系統(tǒng)而產(chǎn)生軀體疾病，同時(shí)也會導(dǎo)致心理疾患。此外，兩者都認(rèn)為人體對外界刺激的反應(yīng)是個體在社會生活中保持身心健康不可或缺的內(nèi)容，只有在過激、過久的情況下才會導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

2 心理應(yīng)激影響AA 的機(jī)制

2.1 神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)紊亂

現(xiàn)在越來越多的研究將心理應(yīng)激與神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)之間的失衡聯(lián)系起來，研究表明心理應(yīng)激可誘發(fā)或加重幾種常見皮膚病，尤其是免疫性皮膚病，如特應(yīng)性皮炎、銀屑病、脂溢性濕疹、結(jié)節(jié)性癢疹、扁平苔蘚、慢性蕁麻疹、AA 和皮膚瘙癢等[12]，這促使人們考慮神經(jīng)內(nèi)分泌因素對AA 的潛在影響。而毛囊作為一種復(fù)雜的皮膚附屬器官，具有獨(dú)特的神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫環(huán)境，兩者協(xié)調(diào)作用于生長期毛囊，使其維持免疫豁免狀態(tài)，避免毛囊和毛干受到自身免疫系統(tǒng)的攻擊。目前人們普遍認(rèn)為AA 的發(fā)病機(jī)制是T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，以毛囊為靶器官的免疫豁免特權(quán)喪失。神經(jīng)精神因素可能通過破壞毛囊免疫赦免狀態(tài)參與AA的發(fā)生發(fā)展[13]。慢性心理應(yīng)激導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamo-pituitary-adrenal axis，HPA）軸的過度活化，使促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）和促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）分泌增加，誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素的表達(dá)與釋放，而糖皮質(zhì)激素對免疫效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮強(qiáng)大抑制作用；也會引起交感腎上腺素-髓質(zhì)軸（sympatho-adreno-medullary axis，SNS）興奮，導(dǎo)致兒茶酚胺、腎上腺素、去甲腎上腺素等物質(zhì)的釋放，對免疫效應(yīng)細(xì)胞和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞產(chǎn)生影響[14]。AA 小鼠應(yīng)激模型顯示，毛囊周圍的神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）、P 物質(zhì)和肥大細(xì)胞表達(dá)升高，提示應(yīng)激對毛發(fā)生長可能具有抑制作用，使得毛囊生長周期提前進(jìn)入退行期[15]。在小鼠和人類中，毛發(fā)周期調(diào)節(jié)的神經(jīng)介質(zhì)如CRH 和ACTH 是有效的肥大細(xì)胞促泌劑[16-17]。而肥大細(xì)胞與毛囊免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，肥大細(xì)胞在小鼠和人毛囊神經(jīng)免疫中起著“神經(jīng)源性炎癥的開關(guān)”的作用[18]。在AA 患者的皮損皮膚活檢中，毛囊周圍肥大細(xì)胞和P 物質(zhì)顯著增加，而P 物質(zhì)會導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒和毛囊退行性改變，且引起CD8+T 細(xì)胞數(shù)量的增加。在心理應(yīng)激狀態(tài)下，上述神經(jīng)遞質(zhì)和激素過度分泌和相互作用，最終使CD8+T 細(xì)胞增殖，細(xì)胞毒性增加，自然殺傷細(xì)胞數(shù)量減少，T 細(xì)胞和單核細(xì)胞活性降低，細(xì)胞免疫功能低下[19]，影響頭皮毛囊的屏障功能，以黑素濃集激素-I 為基礎(chǔ)的毛囊免疫豁免狀態(tài)被破壞，產(chǎn)生局部免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)生長期毛囊提前進(jìn)入退行期，最終造成AA 的發(fā)生[15]。最近一個重要的發(fā)現(xiàn)[12]是毛囊本身存在功能性HPA 軸，心理應(yīng)激可能通過影響毛囊的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)，最終誘發(fā)AA，但目前這一領(lǐng)域的研究仍較欠缺，需要更多的臨床和實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.2 氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)

氧化應(yīng)激目前公認(rèn)的是眾多皮膚病的重要發(fā)病機(jī)制之一，這不僅可以影響到皮膚全層，還可以影響毛囊正常的生長發(fā)育。有研究證實(shí)，氧化應(yīng)激與AA的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[20]。Acharya 等[21]對18 篇氧化應(yīng)激和AA 關(guān)系的文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析，結(jié)果提示AA 患者氧化平衡受損，血清丙二醛、一氧化氮和總氧化能力水平升高，血清超氧化物歧化酶、對氧磷酶、谷胱甘肽過氧化物酶和總抗氧化能力水平降低，氧化應(yīng)激與AA 的嚴(yán)重程度也有關(guān)。而心理應(yīng)激可以導(dǎo)致身體多器官發(fā)生氧化應(yīng)激，劉楠等[22]證實(shí)了氧化應(yīng)激有可能是心理應(yīng)激對毛囊周期產(chǎn)生影響的一條重要途徑。研究表明[23]，在慢性應(yīng)激狀態(tài)下，大鼠血清白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α、γ 干擾素（interferon-γ，IFN-γ）水平上升。而IFN-γ、IL-1 和IL-6 也被稱為氧化應(yīng)激觸發(fā)器，一項(xiàng)橫斷面研究顯示[24]，AA 患者血清中IFN-γ、IL-1β 和IL-6 水平均有不同程度的升高。氧化應(yīng)激可能在促進(jìn)和放大AA 炎癥過程中發(fā)揮重要作用，而這些促炎性細(xì)胞因子可造成毛囊球部的炎癥浸潤，影響毛囊周期的信號傳導(dǎo)通道，使毛囊同期、快速進(jìn)入退行期，從而誘導(dǎo)AA。因此，心理應(yīng)激可能通過氧化應(yīng)激反應(yīng)使促炎性細(xì)胞因子水平升高，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，影響毛囊正常的生長周期，最終誘發(fā)AA 的發(fā)生發(fā)展，但需要更多研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.3 頭皮微循環(huán)障礙

毛囊經(jīng)歷了生長期、退行期和靜止期多個周期的交替變化，毛發(fā)的健康生長發(fā)育有賴于毛囊和頭皮組織充足的血液供應(yīng)，其周圍血供和衰老與頭發(fā)生長周期密切相關(guān)[25]。有專家提出毛囊血供不足可能是AA發(fā)生發(fā)展的因素之一[26]，并認(rèn)為血管內(nèi)皮生長因子可能參與了AA 的發(fā)病機(jī)制。也有研究證實(shí)[27]，相比正常人群，AA 患者存在不同程度的血液流變學(xué)異常，其發(fā)病原因可能與頭皮微循環(huán)障礙有關(guān)。因此，頭皮微循環(huán)障礙與AA 的關(guān)系也日益受到重視。血管內(nèi)皮素和一氧化氮是共同作用于血管張力的活性物質(zhì)，而心理應(yīng)激會導(dǎo)致血液中內(nèi)皮素濃度增加，一氧化氮濃度減少，損傷血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)與功能，影響血供[28]。心理應(yīng)激也會引起交感神經(jīng)興奮，毛細(xì)血管持續(xù)性收縮，加劇局部頭皮血液循環(huán)障礙。因此心理應(yīng)激可能會引起頭皮微循環(huán)障礙，從而影響AA 的發(fā)生和發(fā)展。

3 中醫(yī)情志理論與斑禿

《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰：“怒傷肝，喜傷心，思傷脾，憂傷肺，恐傷腎?！逼咔閮?nèi)傷，臟腑功能失調(diào)，氣血生成、運(yùn)化、輸布受阻，無法上營于腦，發(fā)失所養(yǎng)以致AA。故對斑禿的治療當(dāng)以情志調(diào)節(jié)為主，找到情志應(yīng)激的源頭，以情治情，情志相勝，同時(shí)配合臟腑調(diào)理，身心同治。和靖等[8]認(rèn)為情志調(diào)節(jié)是治療AA 的根本。有學(xué)者提出[29-30]，AA 病機(jī)多以肝失疏泄、肝氣郁滯為主，善從肝論治，同時(shí)重視患者心理疏導(dǎo)，令其保持心情愉悅?！端貑枴乎蝉氛摗吩疲骸熬癫贿M(jìn)，志意不治，故病不可愈?！痹贏A 的臨床診治中，應(yīng)以調(diào)暢氣機(jī)為大法，同時(shí)詳細(xì)詢問病史，掌握患者心理狀況，針對不同的情志異常進(jìn)行相應(yīng)的心理干預(yù)，個體化診治，提高效果。

4 心理干預(yù)對AA 治療臨床應(yīng)用

隨著社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展，我國心身疾病發(fā)病率明顯升高，越來越多的學(xué)者認(rèn)識到心理干預(yù)對AA 治療的重要性。Hussain 等[31]發(fā)現(xiàn)大約1/3 的AA 患者愿意接受相關(guān)的心理輔導(dǎo)，特別是對于病程較長、年輕的女性患者，意愿更為強(qiáng)烈。有學(xué)者認(rèn)為[32]通過對AA 患者進(jìn)行認(rèn)知-行為療法、音樂療法、家庭療法等措施進(jìn)行心理干預(yù)具有重要意義。一項(xiàng)橫斷面研究表明[33]：通過反思、正念和冥想等方法來進(jìn)行心理復(fù)原力培訓(xùn)，可以減輕AA 的心理負(fù)擔(dān)。故在對AA 的臨床診治中除了進(jìn)行藥物和物理治療外，綜合參考多種心理干預(yù)，制訂個體化治療方案，生理和心理雙管齊下，達(dá)到標(biāo)本兼治的效果。

5 小結(jié)

AA 是皮膚科常見的疑難雜癥，對個體的形象、自信心和生活質(zhì)量具有重要影響，日益成為皮膚科的研究熱點(diǎn)和難點(diǎn)。AA 生理病理機(jī)制目前尚不明確，心理應(yīng)激已被證實(shí)與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)紊亂、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、頭皮微循環(huán)等密切相關(guān)，是AA 發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。中醫(yī)藥診治AA 具有潛在優(yōu)勢，七情內(nèi)傷，引起臟腑氣機(jī)紊亂，影響精血化生，使精血虧虛，發(fā)失所養(yǎng)而致發(fā)落是情志相關(guān)的AA 重要的病因病機(jī)。因此，在中醫(yī)情志致病理論的指導(dǎo)下，進(jìn)一步研究心理應(yīng)激對AA 的發(fā)病機(jī)制，為AA 的身心同治提供理論基礎(chǔ)，對提高AA 的療效和縮短病程具有重要現(xiàn)實(shí)意義。