康柏西普聯(lián)合眼底激光治療糖尿病視網(wǎng)膜病變合并視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫的臨床研究

呂春英 李慧

DR 和RVO 是最常見的視網(wǎng)膜血管疾?。?］。DR是糖尿病常見的特殊微血管并發(fā)癥, 同時也是其致盲的重要原因, 33%的糖尿病患者會并發(fā)DR, 且還會增加系統(tǒng)性血管并發(fā)癥的風(fēng)險, 包括腦卒中、冠心病和心力衰竭。控制血糖、血壓和血脂仍然是降低視網(wǎng)膜病變發(fā)展和進展風(fēng)險的基礎(chǔ)［2］。在糖尿病患者中, DR的全球患病率為22.27%, 威脅視力的糖尿病視網(wǎng)膜病變(VTDR)的全球發(fā)病率為6.17%, 有臨床意義的黃斑水腫(CSME)全球患病率為4.07%［3］。2020 年, 全球患有DR、VTDR 和CSME 的成年人估計分別為10312 萬、2854 萬和1883 萬, 到2045 年, 這一數(shù)字預(yù)計將分別增至16050 萬、4482 萬和2861 萬。DR 患病率在非洲(35.90%)、北美和加勒比地區(qū)(33.30%)最高, 在南美洲和中美洲最低(13.37%)。在調(diào)整居住類型、有效率、研究年份和DR 診斷方法的元回歸模型中, 與亞洲人相比, 患有糖尿病的西班牙裔和中東人更容易患DR。DR 患者血管與微血管受到不同程度的損傷, 加之視網(wǎng)膜血流灌注、缺氧等因素的影響, 極易引起其他視神經(jīng)與視網(wǎng)膜病變, 其中以RVO 最為常見［4］。DR 與RVO 合并后會導(dǎo)致視網(wǎng)膜水腫或出血, 多數(shù)患者伴有黃斑水腫, 繼而加重視力功能損傷。目前, 眼底激光是治療DR 合并RVO 黃斑水腫的主要手段, 其通過激光光凝抑制新生血管形成, 促使新生血管消退［5］。然而,單純眼底激光治療DR 合并 RVO 后患者視力恢復(fù)緩慢,且多次激光對于視網(wǎng)膜造成的損傷不容小覷［6,7］?？蛋匚髌諏儆诳寡軆?nèi)皮生長因子(VEGF)融合蛋白, 可以有效阻斷病理性血管形成與血管內(nèi)皮細胞增殖途徑,延緩黃斑病變進展［8］。為了進一步完善眼科治療方案,本研究選取2020 年8 月～2022 年7 月菏澤市立醫(yī)院眼科收治的97 例DR 合并RVO 黃斑水腫患者作為研究對象, 分析康柏西普聯(lián)合眼底激光治療的效果, 現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一 般 資 料 選 取2020 年8 月～2022 年7 月 菏澤市立醫(yī)院眼科收治的97 例DR 合并RVO 黃斑水腫患者作為研究對象, 按照隨機數(shù)字表法分為對照組(48 例)與研究組(49 例)。研究組男25 例, 女24 例；年齡45～79 歲, 平均年齡(62.58±6.45)歲；病程2～20 個月, 平均病程(6.56±4.65)個月。對照組男26 例,女22 例；年齡44～78 歲, 平均年齡(62.60±6.98)歲；病程2～22 個月, 平均病程(6.58±5.49)個月。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。所有患者與其家屬對于此次研究方案完全知曉, 自愿配合相關(guān)研究內(nèi)容；菏澤市立醫(yī)院倫理委員會對研究方案批準。

1.2 納入及排除標準 納入標準：參照《糖尿病視網(wǎng)膜病變及黃斑水腫診療規(guī)范》［9］中的標準對DR、RVO、黃斑水腫進行診斷；首次發(fā)??；單眼發(fā)??；患者生命體征平穩(wěn), 且溝通能力與讀書能力良好。排除標準：合并其他眼科疾?。唤? 個月內(nèi)實施過眼底激光治療；眼部手術(shù)后繼發(fā)黃斑水腫；急性或慢性感染性疾?。粐乐匦哪X血管疾?。换加忻庖呦到y(tǒng)或血液系統(tǒng)疾??；精神異常者。

1.3 方法 兩組患者均采用降糖藥物穩(wěn)定血糖水平。

1.3.1 對照組 接受眼底激光治療。術(shù)前常規(guī)散瞳與眼表麻醉, 采用532 nm 氬綠激光激光治療儀(型號Vitra, 法國光太醫(yī)療器械有限公司)治療, 曝光時間為0.15～0.20 s, 輸出功率150～450 W, 光斑直徑約200～300 μm, 治療時選取黃斑中心凹1 PD 范圍以外部位進行光凝, 注意避開黃斑乳頭束, 光凝點數(shù)1200～1500 點,治療后予以抗炎處理, 眼底激光每周治療1 次, 共治療3 次。

1.3.2 研究組 接受康柏西普(成都康弘生物科技有限公司, 國藥準字S20130012, 規(guī)格：10 mg∶0.2 ml/支)聯(lián)合眼底激光治療。預(yù)防性使用抗生素類滴眼液滴眼3 d, 散瞳與眼表麻醉后放置開瞼器, 選取顳下與角鞏膜緣后3.5 mm 部位作為進針點, 垂直于鞏膜表面向玻璃體緩慢注射0.5 ml 康柏西普, 完成后以醫(yī)用棉簽壓迫注射點3 min, 包扎術(shù)眼, 以抗生素類滴眼液預(yù)防感染,每4 周重復(fù)治療1 次, 持續(xù)治療3 次。完成注射5～7 d進行眼底激光治療, 具體方法與對照組相同。

1.4 觀察指標及判定標準

1.4.1 癥狀改善與消退時間 包括黃斑水腫改善時間、眼底出血吸收時間、滲出吸收時間。

1.4.2 CMT 與BCVA 治療前與治療后4 周, 使用光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)檢測CMT, 使用國際標準視力表檢測BCVA。

1.4.3 CLVQOL 評分 隨訪3 個月, 采用CLVQOL 評價患者治療前與治療后3 個月的生活質(zhì)量。CLVQOL包括移動和光感、遠視力、讀和精細工作、調(diào)節(jié)能力、日常生活能力維度, 每個條目評分范圍為0～5 分, 量表最高125 分, 最低0 分, 分值與生活質(zhì)量呈正相關(guān)。

1.4.4 并發(fā)癥發(fā)生情況 觀察記錄患者眼內(nèi)炎、虹膜紅變、視網(wǎng)膜脫離、高眼壓發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差 (±s)表示,采用t 檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者癥狀改善與消退時間比較 研究組黃斑水腫改善時間、眼底出血吸收時間、滲出吸收時間均短于對照組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者黃斑水腫改善時間與眼底出血、滲出吸收時間比較( ±s, 周)

表1 兩組患者黃斑水腫改善時間與眼底出血、滲出吸收時間比較( ±s, 周)

注：與對照組比較, aP<0.05

組別 例數(shù) 黃斑水腫改善時間 眼底出血吸收時間 滲出吸收時間研究組 49 4.30±0.36a 2.35±0.25a 10.25±0.93a對照組 48 5.56±0.40 3.20±0.30 12.20±1.25 t 16.314 15.172 8.729 P 0.000 0.000 0.000

2.2 兩組患者CMT 與BCVA 比較 治療前, 兩組CMT 與BCVA 比較, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后4 周, 研究組BCVA 高于對照組, CMT 低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者CMT 與BCVA 比較( ±s)

表2 兩組患者CMT 與BCVA 比較( ±s)

注：與對照組比較, aP<0.05

組別 例數(shù) BCVA CMT(μ m)治療前 治療后4 周 治療前 治療后4 周研究組 49 0.35±0.12a 0.82±0.15a 528.65±35.47a 245.65±22.50a對照組 48 0.36±0.13 0.55±0.12 526.98±30.79 273.38±28.44 t 0.394 9.777 0.247 5.331 P 0.695 0.000 0.805 0.000

2.3 兩組患者CLVQOL 評分比較 治療前, 兩組CLVQOL 評分比較, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后3 個月, 研究組CLVQOL 評分高于對照組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者CLVQOL 評分比較( ±s, 分)

表3 兩組患者CLVQOL 評分比較( ±s, 分)

注：與對照組比較, aP<0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后3 個月研究組 49 59.65±3.56 80.35±4.52a對照組 48 60.02±4.85 72.65±5.00 t 0.429 7.960 P 0.669 0.000

2.4 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

DR 合并RVO 是眼科常見的視網(wǎng)膜血管病變, 隨著病情進展, 患者視網(wǎng)膜微循環(huán)障礙, 黃斑區(qū)毛細血管阻塞后抑制了小靜脈回流, 導(dǎo)致毛細血管內(nèi)皮細胞損傷,繼而形成黃斑水腫, 引起視網(wǎng)膜壞死, 降低光感受器細胞功能, 加重視功能損傷［10］。目前, 臨床針對DR 合并RVO 黃斑水腫患者主要在于積極控制黃斑水腫癥狀, 以最大程度改善患者的視功能, 保障其生活質(zhì)量［11］。

眼底激光是治療DR 合并RVO 黃斑水腫的常用手段, 其機制是視網(wǎng)膜色素上皮吸收光能后損壞光感受器細胞, 膠質(zhì)瘢痕替代破壞的感光細胞, 抑制外層視網(wǎng)膜耗氧, 改善內(nèi)層視網(wǎng)膜缺氧［12］。同時, 眼底激光通過光凝破壞視網(wǎng)膜耗氧細胞后可以減少視網(wǎng)膜厚度,利于脈絡(luò)膜血供進入視網(wǎng)膜, 確保視網(wǎng)膜的養(yǎng)分供給,促進組織水腫消退［13］。然而, 眼底激光屬于破壞性治療手段, 當局部光凝能量過大時會導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮層斷裂、眼底玻璃膜(Bruch 膜)破裂等問題, 干擾周邊視野, 甚至導(dǎo)致視力短暫性下降［14］。近年來, 隨著臨床對于DR 與RVO 研究的不斷深入, 發(fā)現(xiàn)VEGF與DR 和RVO 黃斑水腫關(guān)系密切, 即此類患者表現(xiàn)出眼底毛細血管閉鎖, 組織在缺氧缺血狀態(tài)下可以形成大量VEGF, 影響細胞間的正常連接, 加重血管滲漏與內(nèi)皮細胞增生［15,16］。因此, 抗VEGF 藥物已成為DR與RVO 黃斑水腫患者治療的潛在靶點。

VEGF 受體激活后可以導(dǎo)致新生血管生成, 干擾血管通透性。康柏西普是我國自主研發(fā)的抗VEGF 藥物,其作為VEGF 受體-抗體重組融合蛋白, 對于VEGF與其受體結(jié)合具有競爭性抑制作用, 能夠阻斷VEGF家族受體激活途徑, 有效對抗血管新生與內(nèi)皮細胞增殖［17］。同時, 康柏西普通過視網(wǎng)膜進入病灶后可以抑制黃斑部視網(wǎng)膜下新生血管膜, 有效緩解或減輕視網(wǎng)膜水腫［18］。相較于其他抗VEGF 類藥物, 康柏西普親和力較高, 在藥代動力學(xué)與分子生物學(xué)方面更具優(yōu)勢, 不僅延長了有效期, 且擁有較多的特異性靶點, 促使血管內(nèi)皮生長因子-B(VEGF-B)、血管內(nèi)皮生長因子-A(VEGF-A)結(jié)合, 繼而阻斷新生血管生成、血管內(nèi)皮細胞增生途徑, 抑制活性物質(zhì)釋放, 發(fā)揮理想的抗新生血管生成的功效［19,20］。

為了完善DR 合并RVO 黃斑水腫患者的治療方案,本研究對49 例患者應(yīng)用康柏西普聯(lián)合眼底激光治療,結(jié)果顯示, 研究組黃斑水腫改善時間、眼底出血吸收時間、滲出吸收時間均短于對照組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后4 周, 研究組BCVA 高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果說明眼底激光可以封閉無灌注區(qū), 聯(lián)合康柏西普玻璃體腔注射降低了視網(wǎng)膜新陳代謝需求與血管通透性, 抑制毛細血管滲出,繼而改善視網(wǎng)膜血液異常流變與缺氧缺血狀況, 促進了黃斑水腫消退與癥狀改善, 為視功能恢復(fù)提供有利的保障。同時, 治療后4 周, 研究組CMT 低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。由此可見, 在眼底激光基礎(chǔ)上聯(lián)合康柏西普玻璃體腔注射治療可以長時間封閉VEGF-A 受體, 緩解血-眼屏障的影響, 改善血管閉塞, 降低黃斑水腫厚度。此外, 治療后3 個月, 研究組CLVQOL評分高于對照組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。由于康柏西普聯(lián)合眼底激光能夠有效改善患者的視力水平, 加快康復(fù)進展, 所以有效促進了移動和光感、遠視力、讀和精細工作、調(diào)節(jié)能力、日常生活能力等方面的恢復(fù), 繼而保障了患者的生活質(zhì)量。從安全性來看,兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。此結(jié)果證實康柏西普與眼底激光聯(lián)合應(yīng)用并未增加治療不良風(fēng)險, 安全性較為理想。值得注意的是, 部分報道顯示康柏西普能夠引起短暫的視覺障礙, 可能影響機械操作或駕駛能力, 并發(fā)癥消失前不能進行相關(guān)操作, 本研究中未見患者視力明顯下降情況, 但仍需要在治療期間密切監(jiān)測患者的視力變化, 以便保證用藥治療安全［21-23］。

綜上所述, 康柏西普聯(lián)合眼底激光治療DR 合并RVO 黃斑水腫可以有效改善患者的黃斑厚度與視力水平, 促進癥狀快速改善與消退, 適于臨床應(yīng)用及推廣。但由于本次研究未進行長時間隨訪, 所以關(guān)于康柏西普聯(lián)合眼底激光對于DR 合并RVO 黃斑水腫患者遠期效果與并發(fā)癥的影響仍需要延長觀察時間進一步論證。