劉延澤 李良
乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤(intraductal papilloma, IDP)是臨床上常見的乳腺良性腫瘤[1,2], 發(fā)病率占乳腺良性腫瘤的5.3%[3]。普遍認為與雌激素及乳腺癌家族史有關(guān)[4-6]。IDP 是癌前高危病變, 常與局灶上皮異型性、惡性變相關(guān)[2,5,7,8], 需要早期干預(yù)并根據(jù)病理定制個性化診療方案, 將乳腺癌扼殺在搖籃之中。目前IDP 的外科治療包括常規(guī)開放手術(shù)(open surgical excision, OE)、超聲引導(dǎo)下乳腺病損真空輔助微創(chuàng)旋切術(shù)(vacuum-assisted excision, VAE)以及乳管鏡下病灶切除。何種手術(shù)方式更具有臨床優(yōu)勢、術(shù)后隨訪后如何干預(yù)才能降低罹患乳腺癌風險是目前專家爭議的熱點。目前, 各指南、規(guī)范就IDP 外科手術(shù)方式以及術(shù)后輔助治療尚未達成一致共識。本文就專科醫(yī)師外科治療IDP 時手術(shù)方式的選擇、術(shù)后輔助治療展開討論。
IDP 起源于乳腺導(dǎo)管上皮, 瘤體以纖維血管為軸心, 輔以外覆上皮細胞和單層肌上皮細胞構(gòu)成[9]。病變處多出現(xiàn)導(dǎo)管擴張[10], 根據(jù)病灶位置的不同可分為發(fā)生在主輸乳管的中央型IDP 與發(fā)生在終末導(dǎo)管小葉的周圍型IDP[3,5]。IDP 復(fù)發(fā)率約為10%[11], 均有惡變風險[2,8], 周圍型IDP 癌變風險更高[12]。
1.1 臨床表現(xiàn) IDP 多發(fā)生在35~55 歲圍絕經(jīng)期婦女[3,13]。除最常見的乳頭溢液表現(xiàn)外[2], 大部分IDP表現(xiàn)隱蔽, 臨床表現(xiàn)缺乏特異性[5]:起源于大導(dǎo)管的中央型多表現(xiàn)為可觸及的單發(fā)乳房腫物[5], 大部分位于乳暈下[14];起源于終末導(dǎo)管小葉單位外周型較中央型少見, 常表現(xiàn)為多發(fā)乳腺結(jié)節(jié)[3]。多發(fā)IDP 可簇及成腫物[15]。兩種類型IDP 均可出現(xiàn)血性或其他性質(zhì)乳頭分泌物[5]。對于35 歲以上、病灶≤1 cm、病變距乳頭≤2 cm、出現(xiàn)非經(jīng)期相關(guān)乳房疼痛和乳腺導(dǎo)管擴張的無乳頭溢液患者也要警惕IDP 的存在[16]。
1.2 輔助檢查
1.2.1 乳管鏡 乳管鏡下可直觀顯示IDP(淡)紅、白、黃相間的實質(zhì)性病變[3], 為早期診斷提供可靠依據(jù)[17], 并為后續(xù)的細胞學(xué)診斷和引導(dǎo)手術(shù)切除深部病變創(chuàng)造有利條件[18]。相關(guān)研究表明, 乳管鏡在檢測超聲(ultrasound, US)和乳腺X 線檢查(mammography, MG)陰性且伴乳頭溢液的IDP 時有較高敏感度[19], 面對中央型IDP 表現(xiàn)尤為突出。大部分IDP 在乳腺導(dǎo)管造影時可見乳腺導(dǎo)管迂曲擴張, 內(nèi)有充盈缺損或充盈中斷[3]。因乳管造影檢查有創(chuàng)且缺乏高水平研究證據(jù),在檢查診斷IDP 方面存在一定局限性[8]。
1.2.2 US US 靈敏度高于MG[8]。IDP 在US 下多表現(xiàn)為形態(tài)規(guī)則、邊界清晰的實性低回聲腫物或囊實性腫物[9,10]。US 在術(shù)前定位標記、術(shù)中輔助引導(dǎo)方面發(fā)揮著不可替代的作用[9]。
1.2.3 MG IDP 在MG 下可呈圓形或橢圓形腫塊, 邊緣界限清楚或模糊[14]。MG 檢出率較低[2,20]。因部分IDP 可存在鈣化[8,10], 可利用US 判斷良惡性[8]。存在硬化或梗死的IDP 在MG 下結(jié)構(gòu)紊亂, 應(yīng)與浸潤性導(dǎo)管癌相鑒別[3]。
1.2.4 磁共振成像(MRI) 對于US 和MG 檢測陰性且不伴乳頭溢液的IDP, 可以利用MRI 進行診斷, MRI較乳管造影有優(yōu)勢[8]。MRI 對早期癥狀隱匿的IDP 較敏感[21], 可顯示病灶擴張的導(dǎo)管[22], 對鑒別病灶良惡性有一定意義[23]。MRI 對外周型IDP 的評估有較高的價值[3], 在描述IDP 形態(tài)和功能成像及術(shù)前明確手術(shù)范圍和方式等方面具有非常重要的意義[24]。
1.2.5 細胞學(xué)檢查 面對乳頭溢液的IDP 患者, 乳頭溢液脫落細胞學(xué)檢查診斷陽性率有限, 確診還需通過組織活檢[8]。對于可觸及腫塊和懷疑惡變的IDP, 可采用空芯針穿刺活檢(core-needle biopsy, CNB)評估病灶性質(zhì)[8], 后者穿刺時建議采用粗針穿刺[3]。但CNB 臨床價值有限, 無法替代術(shù)后病理診斷[7]。部分患者穿刺后穿刺部位會出現(xiàn)淤血甚至局部血腫的形成, 這對術(shù)中定位造成了一定的困難。
1.3 診斷與鑒別診斷 結(jié)合癥狀、體征以及彩超等輔助檢查可完成IDP 診斷。表現(xiàn)為乳頭溢液者可分析其溢液脫落細胞輔助診斷;表現(xiàn)為乳房腫物者可根據(jù)CNB 病理結(jié)果進行診斷。另外要提高多發(fā)病變患者重視程度, 必要時增加MRI 檢查。
IDP 應(yīng)與纖維腺瘤及其他導(dǎo)管內(nèi)病變相鑒別。體積較大或表淺的纖維腺瘤體格檢查可觸及, 在US 下多為BI-RADS-3 類及以下的形態(tài)規(guī)則、邊界清晰的低回聲腫物[3], 在鉬靶下多表現(xiàn)為邊界清晰、形態(tài)規(guī)則的BI-RADS-3 類高密度或等密度影[3]。其他導(dǎo)管內(nèi)病變與IDP 相比, 臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查缺乏特異性[3],故其鑒別應(yīng)主要依靠病理結(jié)果。
IDP 作為乳腺癌前高危病變[14,25], 往往伴隨細胞異型性、非典型導(dǎo)管增生(atypical ductal hyperplasia,ADH)及乳腺導(dǎo)管內(nèi)原位癌(DCIS)[26]。共存病變是影響預(yù)后的獨立危險因素[5], 合并ADH、DCIS 復(fù)發(fā)和癌變風險都會增加[5]。
IDP 惡性變的危險因素包括患者高齡[7,27]、病灶距乳頭的距離[9]、絕經(jīng)狀態(tài)[7]、乳頭溢液的存在[9]、腫瘤大?。?0]、腫瘤形態(tài)不規(guī)則[10]、腫瘤多灶性[9]以及其他放射學(xué)表現(xiàn)等。其中絕經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小、伴有微鈣化是否為IDP 惡性變危險因素尚存爭議[5,7]。
相關(guān)研究顯示IDP 惡性風險為7.3%[28]~1.58%[1]。在一項研究中, 9.2%的IDP 表現(xiàn)為異型性;惡變風險為7.3%:3.3%發(fā)展為ADH, 2.7%發(fā)展為DCIS, 1.3%發(fā)展為侵襲性癌[28]。因其惡變?yōu)榻櫺园?invasive cancer, IC)可能性較低, 國際相關(guān)專家表示對多種影像學(xué)檢查或CNB 示良性、無異形性且沒有乳腺癌家族史的患者密切監(jiān)測即可[9]。Edi Brogi 以及美國乳腺外科醫(yī)師協(xié)會建議切除影像學(xué)顯示直徑<1~1.5 cm 的無異型性IDP[9]?!?021 年導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤臨床實踐指南》中專家組明確表示IDP 均應(yīng)手術(shù)切除完整病灶[8]。對于單純IDP, 選擇更積極的干預(yù)還是臨床觀察尚存爭議[1,7,28]。伴有異型性的IDP 往往具有更高的復(fù)發(fā)或癌變風險[7], 進行外科治療是毫無疑問的[8]。IDP 伴有ADH 會增加同側(cè)[9]甚至對側(cè)[20]乳腺癌的發(fā)病風險。ADH 的組織病理學(xué)特征基本上是低級別DCIS[29],ADH 往往伴隨在惡性程度更高的DCIS 外圍[30]。在臨床治療決策制定時往往無法區(qū)分病灶是周圍伴隨著惡性程度更高的DCIS 還是單純孤立性ADH 病變, 而伴隨這種疑問隨即引起術(shù)式選擇的難題。相關(guān)專家建議IDP 合并ADH 使用OE, 即使病灶已被VAE 完全切除;由于IDP 伴有ADH 發(fā)展而來的IC 是低級別癌, 伴有ADH 的老年IDP 患者可以采取臨床監(jiān)測[30]。乳頭狀DCIS 可以局限于IDP, 也可以累及鄰近的乳腺實質(zhì)[9],其與IDP 復(fù)發(fā)密切相關(guān)[13]。IC 也可與IDP 共存[9]。目前對IDP 合并DCIS、IC 均建議手術(shù)切除。
OE 在兼具診斷IDP 的同時也成為了治療IDP 的主要手段[8]。外科治療方案的制定主要依據(jù)病灶性質(zhì)以及病灶累及范圍。若病灶切除不徹底會增加復(fù)發(fā)和癌變的幾率, 因此手術(shù)方案的規(guī)劃也意義非凡。典型手術(shù)方式見下。
3.1 US 引導(dǎo)下乳腺微創(chuàng)旋切術(shù) 臨床表現(xiàn)為血性溢液以及其他懷疑惡變的IDP 通常行OE[8], 但OE 存在創(chuàng)傷大、手術(shù)瘢痕明顯、乳房術(shù)后畸形等缺陷[6], 對于單發(fā)不伴 ADH 的IDP, 臨床可以在US 精準定位下采用VAE 對病損部位精確切除[8]。VAE 具有切口美容效果顯著、創(chuàng)傷較小恢復(fù)快、并發(fā)癥少等優(yōu)點[31]。乳管鏡同樣能發(fā)揮定位病灶的作用[31]。多發(fā)的IDP 在選擇VAE 時一定要慎重權(quán)衡其利弊。中央型IDP 因病灶靠近乳頭乳暈區(qū), 術(shù)后可出現(xiàn)乳管損傷, 年齡小、有哺乳需求的患者術(shù)前應(yīng)重視該狀況[32]。雖然VAE 在治療良性IDP 方面優(yōu)點眾多, 但其安全性缺少足夠臨床隨機對照試驗和大宗病例報道加以驗證[7], 應(yīng)對其保持謹慎態(tài)度。
3.2 傳統(tǒng)開放手術(shù) 對病變局限在一個或幾個腺葉導(dǎo)管內(nèi)的IDP 最常用[33]、最適合[22]的術(shù)式是腺葉區(qū)段切除術(shù), 尤其是外周型IDP 和表現(xiàn)為乳頭溢液的IDP[3,22]。該術(shù)式手術(shù)范圍是病變導(dǎo)管所在腺葉, 在精確切除IDP 達到治愈目的同時達到了微創(chuàng)的效果, 其中徹底清除病變?nèi)楣芟到y(tǒng)的末梢部分是關(guān)鍵[33]。累及全乳且對美觀度有一定要求的患者, 可以采用保留乳頭乳暈的皮下腺體切除[8]。剔除乳頭內(nèi)全部導(dǎo)管組織是手術(shù)的關(guān)鍵, 其作用包括:①降低IDP 復(fù)發(fā)率;②降低術(shù)后乳頭壞死可能性[22]。要求更高者可聯(lián)合一期乳房再造[8,34], 在治愈疾病的同時在一定程度上保證了患者的術(shù)后生活質(zhì)量。孤立單發(fā)的中央型IDP若可在體表觸及或在US 下可準確定位, 可選用乳房腫物切除以達到治愈目的[8,22]。該術(shù)式要求至少保證10 mm 的清晰邊緣[20]。散布在腺體各處的多發(fā)IDP 若對乳房外形無一定要求可以考慮行預(yù)防性單純?nèi)榉壳谐?,22]。單發(fā)孤立且瘤體大小適合的IDP 可采用乳管鏡切除, 瘤體過大或瘤體過小均術(shù)中影響套籃套扎腫瘤[18]。乳管鏡下病損切除適應(yīng)證有限, 多發(fā)IDP 無法行乳管鏡切除[20], 目前選擇該術(shù)式的臨床醫(yī)生較少。
古人云:“上醫(yī)醫(yī)未病, 中醫(yī)醫(yī)欲病, 下醫(yī)醫(yī)已病?!币騃DP 具有一定復(fù)發(fā)惡變風險[7], 術(shù)后需要定期隨訪監(jiān)測并進行輔助治療[7]。術(shù)后監(jiān)測包括定期(3 個月)復(fù)查US[35], 伴有ADH 的患者可增加MRI[9]。存在內(nèi)分泌治療指證的患者可同時預(yù)防性增加內(nèi)分泌治療,口服他莫昔芬等[7], 合并ADH 者尤應(yīng)服用他莫昔芬進行乳腺癌預(yù)防性治療[36]。乳腺癌預(yù)防性內(nèi)分泌治療見下。
4.1 雌激素受體抑制劑 De Censi 等[37]的研究表明3 年內(nèi)持續(xù)每天服用5 mg 他莫昔芬可使乳腺乳腺上皮內(nèi)瘤變的復(fù)發(fā)率減半, 這或許給他莫昔芬的使用提供了新思路。作為一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑,≥35 歲患者5 年內(nèi)堅持服用他莫昔芬, 罹患乳腺癌風險可降低49%[38];對于合并ADH 的患者, 其降低罹患乳腺癌的風險最高可達86%[36,38]。年齡>35 歲且絕經(jīng)的患者可每日服用60 mg 雷洛昔芬同樣可降低罹患乳腺癌的風險[38]。服藥時間超過5 年可出現(xiàn)安全性問題[38]。目前沒有關(guān)于他莫昔芬或雷洛昔芬在乳腺癌預(yù)防中使用超過5 年的研究。
4.2 芳香化酶抑制劑 如果患者存在雌激素受體抑制劑禁忌證(如血栓栓塞癥等), 可考慮使用芳香酶抑制劑(依西美坦、阿那曲唑等)。在相關(guān)研究中, 35 歲以上絕經(jīng)后婦女每天服用25 mg 依西美坦可使IC 的相對發(fā)病率降低65%;年齡40~70 歲絕經(jīng)后婦女每天服用1 mg 阿那曲唑可將乳腺癌的相對發(fā)病率降低53%[38]。但依西美坦和阿那曲唑目前沒有被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于降低乳腺癌風險。
4.3 卵巢功能抑制劑 戈舍瑞林作為卵巢功能抑制劑在降低乳腺癌風險方面有一定潛力, 但其毒副作用和對骨骼的影響較大[39], 目前尚未在預(yù)防乳腺癌方面應(yīng)用。
IDP 往往具有廣泛的空間分布, 可累及所有乳腺實質(zhì), 并有雙側(cè)病變的可能。當確診IDP 時首先對其進行多灶性檢查以明確所有病灶范圍, 仔細評估癥狀(乳頭溢液、乳房腫塊等)、病史(乳腺癌家族史、是否合并ADH 等), 結(jié)合評估結(jié)果和患者自身意愿共同制定個性化治療方案。對于病變性質(zhì)明確且風險較低的IDP 可以考慮隨訪觀察或VAE;對伴有ADH 等的IDP選擇VAE 或OE;由于部分IDP 影像學(xué)特征與導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌難以區(qū)分, 對任何難以評估風險的病例都應(yīng)選擇個體化術(shù)式通過OE 進行診斷治療。IDP 進行手術(shù)治療是不可避免的, 但術(shù)式的選擇國內(nèi)外還未達成統(tǒng)一共識。對于高危IDP, 在嚴格隨訪的同時可以考慮預(yù)防性口服內(nèi)分泌治療藥物, 將癌變風險降至最低, 真正將乳腺癌扼殺在搖籃之中。