抗衰老的飲食營(yíng)養(yǎng)干預(yù)研究進(jìn)展

董長(zhǎng)勇，車(chē)虹昌，張 欣，于偉厚

（大連雙迪科技股份有限公司，遼寧大連 116635）

衰老是個(gè)體基因組成和環(huán)境因素之間持續(xù)相互作用的結(jié)果，其特征是終身性損傷的積累和組織器官功能的漸進(jìn)性喪失，表現(xiàn)為應(yīng)對(duì)慢性疾病的脆弱性和死亡的可能性增加，分為健康衰老和非健康衰老兩種，前者包括避免或延遲心血管疾病及其他器官特異性疾病病理的發(fā)生，并在整個(gè)生命周期中保持理想的認(rèn)知、身體功能和社會(huì)活動(dòng)；后者則表現(xiàn)為65 歲以后患上一種或多種衰老相關(guān)疾?。ˋging-Related Disease，ARD）[1]。

關(guān)于衰老的分子機(jī)制，仍未出現(xiàn)人們普遍接受的理論，但相關(guān)研究揭示了基因組不穩(wěn)定、端粒磨損、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)、線粒體功能障礙、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞耗竭和細(xì)胞間通信改變等衰老的主要分子和細(xì)胞特征[2]。針對(duì)這些特征和發(fā)生機(jī)制，人們可以找到一些抗衰老或促進(jìn)健康衰老的干預(yù)措施，以期減輕、延緩甚至扭轉(zhuǎn)衰老的有害影響。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，運(yùn)動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)、遺傳和藥物等干預(yù)措施都被證明可以延長(zhǎng)健康壽命。其中飲食營(yíng)養(yǎng)限制等非遺傳干預(yù)是當(dāng)前抗衰老研究的重點(diǎn)和關(guān)鍵策略。從長(zhǎng)期來(lái)看，功能性食品和植物提取物等在日常飲食中作為膳食補(bǔ)充劑對(duì)健康有益，各種具有抗氧化潛力的生物活性化合物，如類(lèi)胡蘿卜素、類(lèi)黃酮和維生素等，不僅可以防治活性氧相關(guān)慢性疾病，還對(duì)身體的退行性和炎癥過(guò)程起拮抗作用，對(duì)免疫和消化系統(tǒng)有益。本文簡(jiǎn)要總結(jié)了抗衰老飲食營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的研究，概述了涉及的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在減緩衰老過(guò)程中的潛在機(jī)制，如它們對(duì)自由基和其他抗應(yīng)激能力的影響。

1 衰老過(guò)程的表現(xiàn)與機(jī)制

衰老的臨床表現(xiàn)可通過(guò)受損組織或器官的再生能力來(lái)評(píng)估，其可視特征一般從40 歲開(kāi)始顯現(xiàn)。衰老通常伴隨著慢性低度炎癥狀態(tài)。炎癥在生命早期有助于保護(hù)機(jī)體免受傷害，而在老年時(shí)，慢性炎癥刺激則會(huì)增加疾病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。炎癥可能由免疫衰老及受損的大分子和內(nèi)源性細(xì)胞碎片所致，這將導(dǎo)致清除新病原體的能力降低，是慢性損傷的來(lái)源。腸道微生物群產(chǎn)生的有害代謝產(chǎn)物也可能參與衰老進(jìn)程。隨著年齡的增長(zhǎng)，胃腸道及飲食宿主免疫反應(yīng)性變化將導(dǎo)致具有改善黏膜屏障功能的擬桿菌和雙歧桿菌的總數(shù)和多樣性下降，這與某些病原體生長(zhǎng)抑制能力的下降及易感染性的增加有關(guān)。

細(xì)胞學(xué)意義上，衰老被定義為伴隨細(xì)胞形態(tài)和生理變化的永久性不可逆細(xì)胞周期停滯。細(xì)胞衰老對(duì)生物體影響顯著：定期清除小鼠中的p16 陽(yáng)性衰老細(xì)胞可減緩時(shí)間依賴性的功能衰退，延緩腫瘤發(fā)生，并延長(zhǎng)中位壽命約30%[3]。細(xì)胞衰老可由各種應(yīng)激因素引起，如氧化應(yīng)激、DNA 損傷劑、線粒體功能障礙、RNA 聚合酶I 抑制劑引起的核仁應(yīng)激，以及表觀遺傳調(diào)控的中斷。

氧氣是生命所必需的，活性氧也是自由基等有害化合物的主要成分。自由基的大量產(chǎn)生和積累會(huì)增加氧化應(yīng)激并減少能量產(chǎn)生，還會(huì)對(duì)DNA、膠原蛋白、彈性蛋白和血管產(chǎn)生有害影響，是促進(jìn)衰老的關(guān)鍵因素[4]。在分子水平，衰老的本質(zhì)是DNA 復(fù)制能力的喪失。端?？s短導(dǎo)致染色體末端保護(hù)帽被破壞，進(jìn)一步激活DNA 損傷反應(yīng)（DNA-Damage Response，DDR）。DDR 誘導(dǎo)相關(guān)甲基轉(zhuǎn)移酶的蛋白酶體降解，導(dǎo)致組蛋白H3K9 甲基化水平下降，這是基因沉默的表觀遺傳標(biāo)記[5]。研究認(rèn)為，衰老主要由p53/p21 蛋白及p16 蛋白介導(dǎo)的兩種分子機(jī)制觸發(fā)，除高水平的SA- -半乳糖苷酶及IL-6 活性外，衰老相關(guān)DNA 損傷病灶和衰老相關(guān)異染色質(zhì)病灶也是常用的細(xì)胞衰老標(biāo)志物[6]。

2 營(yíng)養(yǎng)干預(yù)措施

既然衰老不可避免，那么在健康條件下延長(zhǎng)壽命一直是抗衰老研究的主要目標(biāo)，減緩衰老過(guò)程、延遲衰老相關(guān)疾病發(fā)生是主要策略。營(yíng)養(yǎng)是應(yīng)對(duì)衰老的最具體方式，營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)通路與壽命密切相關(guān)。目前在動(dòng)物模型和人類(lèi)中的一些研究已經(jīng)證明，飲食干預(yù)可能對(duì)衰老過(guò)程產(chǎn)生積極影響。

2.1 熱量限制的飲食模式

熱量限制一般相對(duì)于普通飲食減少25%～50%的熱量攝入，同時(shí)保留維生素和礦物質(zhì)的供應(yīng)。其中，模擬禁食飲食具有低熱量、低糖、低蛋白質(zhì)且高不飽和脂肪含量的特點(diǎn)，持續(xù)3 個(gè)月每月連續(xù)5 d 的模擬禁食飲食周期被證明是安全有效的，可減少人體的衰老和衰老相關(guān)疾病標(biāo)志物及危險(xiǎn)因素[7]。食物中釋放的自由基對(duì)細(xì)胞內(nèi)熱量產(chǎn)生至關(guān)重要。熱量限制可通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素/IGF-1、mTOR、AMPK 和Sirt等營(yíng)養(yǎng)信號(hào)級(jí)聯(lián)來(lái)降低氧化負(fù)荷，從而減少線粒體中自由基的形成，并激活抗炎反應(yīng)、促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、增加突觸可塑性，進(jìn)而阻止衰老的進(jìn)程，以延長(zhǎng)酵母、蠕蟲(chóng)、蒼蠅、嚙齒類(lèi)動(dòng)物（小鼠和大鼠）和靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物等多種生物的壽命[8]。

對(duì)長(zhǎng)壽人群飲食方案的研究提供了特定飲食促進(jìn)長(zhǎng)壽或抗衰老作用的科學(xué)證據(jù)。例如，以高配額的蔬果、全谷物和魚(yú)類(lèi)為特征的地中海飲食被證明對(duì)人體健康有益，可改善脆弱性并預(yù)防各種衰老相關(guān)疾病[9]。此外，來(lái)自日本沖繩縣居民和意大利南部百歲老人的數(shù)據(jù)表明，他們的長(zhǎng)壽秘訣主要在于生活方式，特別是低熱量且營(yíng)養(yǎng)豐富的傳統(tǒng)飲食以及植物營(yíng)養(yǎng)素的攝入[10]。

2.2 含有植物成分和必需脂肪酸的飲食模式

飲食模式調(diào)節(jié)健康的能力可能得益于其中抗衰老生物活性化合物的含量。例如，植物強(qiáng)化飲食模式可以協(xié)同調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、炎癥、端粒活性和DNA甲基化等多種過(guò)程。

2.2.1 中藥成分及植物代謝產(chǎn)物的抗衰老潛力

植物是次生代謝產(chǎn)物的主要生產(chǎn)者，越來(lái)越多的證據(jù)表明，在細(xì)胞、動(dòng)物模型及人體中，許多草本化合物能夠調(diào)節(jié)衰老過(guò)程，從植物和中藥中開(kāi)發(fā)抗衰老活性化合物受到了廣泛關(guān)注。

多酚類(lèi)化合物大量存在于蔬菜、水果、某些谷物、種子和香料中，它分為類(lèi)黃酮和非類(lèi)黃酮兩類(lèi)，以苷元和糖綴合物的形式存在，具有抗氧化、清除自由基、抗癌和抗炎等重要的生物學(xué)活性。綠茶中的表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（Epigallocatechin Gallate，EGCG）能抑制H2O2誘導(dǎo)的人真皮成纖維細(xì)胞衰老，并降低p53 的乙?；?，還可以延長(zhǎng)兒茶素喂養(yǎng)的小鼠壽命，降低衰老相關(guān)分泌表型水平[11]。白藜蘆醇及其衍生物可通過(guò)減少活性氧的產(chǎn)生、清除自由基和刺激內(nèi)源性抗氧化劑的生物合成來(lái)改善小鼠的衰老相關(guān)疾病[12]。姜黃素可以調(diào)節(jié)表觀遺傳酶和轉(zhuǎn)錄共激活蛋白，并延長(zhǎng)秀麗隱桿線蟲(chóng)和果蠅等動(dòng)物模型的壽命[13]。此外，其他具有抗氧化活性的天然化合物如間苯三酚、人參皂苷、橄欖苦苷和亞精胺等，也具有抗衰老活性。

有效的民意考量的前提必然是明辨民意。如前所述，民意十分抽象復(fù)雜，并存在虛擬社會(huì)民意和現(xiàn)實(shí)社會(huì)民意之分?？剂棵褚獾牡谝徊奖闶墙⒚褚庋信袡C(jī)制，即是指刑事立法政策的決策機(jī)關(guān)通過(guò)建立民意調(diào)研、研判的專(zhuān)業(yè)隊(duì)伍和軟硬件設(shè)施，將可公布的決策草案及背景信息提前告知民眾，并及時(shí)對(duì)反饋的信息進(jìn)行辨別，進(jìn)而對(duì)民意的性質(zhì)、結(jié)構(gòu)和趨向等做出精準(zhǔn)的判斷。一方面，應(yīng)加強(qiáng)內(nèi)部培訓(xùn)，培養(yǎng)專(zhuān)業(yè)的富有經(jīng)驗(yàn)的民意調(diào)研、研判隊(duì)伍;另一方面，還應(yīng)開(kāi)發(fā)和利用先進(jìn)的民意調(diào)研軟件平臺(tái)，建立網(wǎng)絡(luò)民意來(lái)源和處置信息庫(kù)，以便更高效、便捷地研判、處置民意信息。

2.2.2 必需脂肪酸對(duì)人體衰老的干預(yù)

在青中年人群體內(nèi)，可發(fā)酵食物中的膳食纖維在結(jié)腸內(nèi)被微生物群轉(zhuǎn)化為短鏈脂肪酸，并產(chǎn)生乙酸、丙酸和丁酸，對(duì)健康有積極作用。然而隨著年齡的增長(zhǎng)，腸道相關(guān)微生物種群會(huì)發(fā)生變化，這將導(dǎo)致老年人體內(nèi)短鏈脂肪酸的產(chǎn)量下降，可能對(duì)免疫功能產(chǎn)生不利影響，補(bǔ)充短鏈脂肪酸可改善炎癥、神經(jīng)健康和衰老。

長(zhǎng)鏈 -3 多不飽和脂肪酸二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic Acid，DHA）和 二 十 碳 五 烯 酸（Eicosapentaenoic Acid，EPA）可促進(jìn)減少或消退炎癥。研究表明，DHA 通過(guò)抑制TNF- 誘導(dǎo)的基因表達(dá)及刺激NOS3-內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)，保護(hù)人體內(nèi)皮細(xì)胞防止其衰老及功能障礙[14]。此外，DHA 和EPA 對(duì)于免疫系統(tǒng)的運(yùn)行及肌肉質(zhì)量和功能的維持方面發(fā)揮了重要作用，有助于維持老年人的自理能力，提高生活質(zhì)量。人體不能合成必需的 -3 脂肪酸，充足的DHA 和EPA 的補(bǔ)充（日攝入量≥250 mg）應(yīng)被視為許多衰老相關(guān)疾病防治的關(guān)鍵組分[15]。

2.3 其他具有抗衰老潛力的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)強(qiáng)化飲食

營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)途徑是這些飲食干預(yù)影響的基礎(chǔ)邏輯，外源核苷酸元素、益生菌以及其他營(yíng)養(yǎng)素也在調(diào)節(jié)某些抗衰老飲食的效果方面發(fā)揮重要作用。

2.3.1 膳食核苷酸補(bǔ)充可改善氧化應(yīng)激等因素誘導(dǎo)的衰老

核苷酸（Nucleotide，NT）屬于非蛋白氮類(lèi)物質(zhì)，它們不僅是遺傳物質(zhì)的組成成分，而且作為生物活性物質(zhì)參與各種生物學(xué)過(guò)程。人體能夠自行產(chǎn)生并回收核苷酸，也可以從飲食中吸收利用。隨著營(yíng)養(yǎng)學(xué)的發(fā)展，核苷酸和核苷類(lèi)化合物的重要性日益提高。廣泛的研究證實(shí)外源性核苷酸具有多種生物學(xué)功能，如免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、促進(jìn)嬰兒生長(zhǎng)發(fā)育、保護(hù)胃腸道和肝功能、改善記憶、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等，關(guān)于其改善衰老潛力的研究主要圍繞減少氧化應(yīng)激展開(kāi)[16]。此外，煙酰胺單核苷酸（Nicotinamide Mononucleotide，NMN）也是一種有前途的抗衰老物質(zhì)，它作為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide，NAD+）的前體，可通過(guò)提高后者在體內(nèi)的水平來(lái)減緩衰老過(guò)程[17]。

在細(xì)胞層面，研究發(fā)現(xiàn)核苷酸可以延緩H2O2氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞衰老及神經(jīng)元退變，這種延緩作用可能與其抗氧化、抗炎、減少細(xì)胞凋亡和DNA 損傷、促進(jìn)細(xì)胞增殖和保護(hù)線粒體功能活性有關(guān)。此外，外源核苷酸混合物對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用略好于煙酰胺單核苷酸，特別是在上調(diào)長(zhǎng)壽調(diào)節(jié)通路基因SIRT1 和PGC-1 表達(dá)方面[18-19]。

從組織到個(gè)體層面，長(zhǎng)期服用核苷酸可抑制大鼠中羥脯氨酸活性的下降、氧化應(yīng)激和炎癥水平，對(duì)大鼠的時(shí)間性肝臟衰老具有抗纖維化作用[20]。0.01%、0.04%、0.16%和0.64%（質(zhì)量百分比）的核苷酸長(zhǎng)期飼喂可延長(zhǎng)大鼠壽命，并降低腫瘤死亡率，其機(jī)制可能與抗氧化活性有關(guān)[21]。補(bǔ)充核苷酸還可能有助于減少氧化應(yīng)激并激活A(yù)MPK/Sirt-1 途徑，進(jìn)而改善衰老，加速小鼠棕色脂肪組織的產(chǎn)熱作用，這有利于預(yù)防衰老和肥胖相關(guān)代謝疾病[16]。

此外，核苷酸還可能具有調(diào)節(jié)衰老引起的腸道菌群失衡的能力。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，核苷酸可促進(jìn)腸道內(nèi)干酪乳桿菌的生長(zhǎng)、生物膜的分泌和胞外多糖的產(chǎn)生，飲食中缺乏核苷酸會(huì)降低SAMP8 小鼠腸道微生物群的多樣性，而添加外源性核苷酸則可促進(jìn)這種多樣性的恢復(fù)[22]。

2.3.2 益生菌作為細(xì)胞衰老的調(diào)節(jié)劑

食物成分可與腸道微生物群雙向互作，釋放出比天然分子更活躍、更易吸收的代謝物。抗衰老干預(yù)措施可以改善衰老引起的腸道微生物失衡，形成更健康的腸道環(huán)境。利用益生菌、益生元和合生素進(jìn)行腸道菌群改造也是抗衰老和減少衰老相關(guān)疾病的一種有前景的干預(yù)措施。

腸道菌群與健康衰老之間的關(guān)系表明，益生菌作為一種活性有機(jī)體，是細(xì)胞衰老的潛在調(diào)節(jié)劑。研究表明，發(fā)酵乳桿菌（Lactobacillus fermentum）可以改變衰老誘導(dǎo)的小鼠前脂肪細(xì)胞中的mTOR 信號(hào)通路并抑制衰老相關(guān)分泌表型因子的激活，并可能通過(guò)產(chǎn)生有益于腸道調(diào)節(jié)的分泌代謝物來(lái)緩解衰老細(xì)胞的有害影響[23]。此外，益生菌也被證明可以延長(zhǎng)蠕蟲(chóng)和小鼠的壽命，顯示出極大的長(zhǎng)壽益處。

2.3.3 維生素的抗衰老功效

維生素有各種重要的生物學(xué)功能，屬于必需營(yíng)養(yǎng)素。在細(xì)胞及動(dòng)物模型中的研究評(píng)估了富含維生素飲食對(duì)衰老的影響。生育三烯酚是米糠油中存在的一種維生素E 家族成員，它可刺激癌細(xì)胞衰老，降低其惡性潛能，還可通過(guò)減少健康組織中衰老細(xì)胞的積累來(lái)減緩衰老過(guò)程，以互補(bǔ)的方式在細(xì)胞信號(hào)、免疫反應(yīng)和細(xì)胞凋亡中發(fā)揮作用[24]。

維生素D 主要來(lái)源于魚(yú)肝油以及富含油脂的魚(yú)類(lèi)和蘑菇。維生素D2和維生素D3經(jīng)過(guò)體內(nèi)代謝反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為具有生物活性的骨化三醇，進(jìn)而發(fā)揮多種生物學(xué)功能。有研究報(bào)道了維生素D 對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞衰老的影響，其通過(guò)減少細(xì)胞內(nèi)活性氧的生成及上調(diào)Sirt1 蛋白水平來(lái)發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用[25]。此外，與煙酰胺單核苷酸類(lèi)似，補(bǔ)充維生素B3等NAD+前體也可以延緩衰老。

3 結(jié)語(yǔ)

健康老齡化是21 世紀(jì)世界各國(guó)面臨的主要挑戰(zhàn)，支持并延長(zhǎng)健康壽命需要制定綜合防治措施。其中，日常習(xí)慣特別是飲食模式的改變可能是最重要的一環(huán)。飲食與營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)途徑息息相關(guān)，現(xiàn)有證據(jù)表明，下調(diào)營(yíng)養(yǎng)信號(hào)可延長(zhǎng)壽命。熱量限制、地中海飲食等營(yíng)養(yǎng)干預(yù)可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激、炎癥或端粒縮短和DNA 損傷來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老，預(yù)防衰老相關(guān)疾病。堅(jiān)果、種子、豆類(lèi)和橄欖油等食物中的營(yíng)養(yǎng)膳食成分如多酚、維生素和類(lèi)胡蘿卜素等，同樣起到上述作用。

盡管熱量限制可改善健康并可能延長(zhǎng)壽命，但相關(guān)結(jié)論受遺傳背景、性別、周期等因素影響[26]。加上多數(shù)人很難做到拒絕熱量，這促使人們不斷尋找其他效果相仿的個(gè)性化飲食方案。目前，人們對(duì)衰老過(guò)程本質(zhì)的理解還不完整，抗衰老作用的機(jī)制大多是未知的。深入研究營(yíng)養(yǎng)化合物的潛在抗衰老機(jī)制有助于開(kāi)發(fā)新的抗衰老干預(yù)措施。此外，對(duì)于動(dòng)物模型有效的干預(yù)方法并不完全適用于人類(lèi)，未來(lái)的研究還需要通過(guò)臨床試驗(yàn)來(lái)重點(diǎn)解決上述抗衰老措施對(duì)人體的安全性和有效性問(wèn)題，包括營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)化合物的毒理學(xué)、藥理學(xué)、功效及協(xié)同效應(yīng)等，并確定其實(shí)際效果。