健脾護腸解毒湯保留灌腸治療早期乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭腸源性內(nèi)毒素血癥臨床研究※

張向磊 李新煥 盧立偉 王 琳 丁廣智△

[1.青島大學附屬青島市海慈醫(yī)院(青島市中醫(yī)醫(yī)院)消化中心,山東 青島 266000;2.青島大學附屬青島市海慈醫(yī)院(青島市中醫(yī)醫(yī)院)疾控科,山東 青島 266000;3.青島大學附屬青島市海慈醫(yī)院(青島市中醫(yī)醫(yī)院)小兒二科,山東 青島 266000]

乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)是臨床上消化內(nèi)科常見的危急重癥,其發(fā)生機制目前認可度較高的為“三重打擊”[1]及“二次打擊”[2]學說。但無論哪種學說,均提出腸源性內(nèi)毒素血癥(intestinal endotoxemia,IETM)在肝衰竭的發(fā)生、進展及預后等各個環(huán)節(jié)均起著關(guān)鍵作用[3-6]。國內(nèi)外研究表明,肝衰竭時腸黏膜屏障受損、腸內(nèi)菌群失調(diào)及炎性反應是IETM產(chǎn)生的基本機制[7-9],而IETM形成后又會加重肝衰竭。因此,修復腸屏障功能、清除腸源性內(nèi)毒素是治療HBV-ACLF的關(guān)鍵。2019年1月至2021年12月,我們應用健脾護腸解毒湯保留灌腸治療早期HBV-ACLF-IETM 30例,并與乳果糖口服溶液保留灌腸治療30例對照觀察,結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部60例均為我院消化中心住院患者,按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組30例,男16例,女14例;年齡20～65歲,平均(37.36±7.74)歲;乙肝病程16～33年,平均(22.62±8.02)年。對照組30例,男18例,女12例;年齡19～60歲,平均(41.63±8.87)歲;乙肝病程16～34年,平均(21.82±8.93)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 符合早期HBV-ACLF診斷標準(參照《肝衰竭診治指南(2018版)》)[10],同時符合IETM診斷標準[11]。

1.2.2 納入標準 6個月內(nèi)未使用過對肝、腎功能有較嚴重影響的藥物;3個月內(nèi)未參加過其他藥物試驗;年齡18～65歲;本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批同意(編號:2018HC11LQ008),患者自愿簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 合并嚴重的各系統(tǒng)原發(fā)病患者;有嚴重的精神疾病患者;妊娠期或哺乳期女性;因各種原因依從性差、無法按規(guī)定用藥或檢查化驗者;8周內(nèi)進行人工肝治療的患者;其他類型的ACLF患者。

1.3 治療方法 2組均予對癥治療,包括臥床休息,維持機體能量、電解質(zhì)和酸堿平衡。注射用還原型谷胱甘肽(山東綠葉制藥有限公司,國藥準字H20030001)2.4 g,加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中,異甘草酸鎂注射液(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司,國藥準字H20051942)200 mg,加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中,均每日1次靜脈滴注,保肝護肝,視情況予人血白蛋白。

1.3.1 治療組 予健脾護腸解毒湯保留灌腸。藥物組成:大黃3 g,黃芩12 g,赤芍30 g,茯苓30 g,薏苡仁30 g,甘草6 g,炒山藥24 g。由我院藥劑科提供,患者取左側(cè)臥位,健脾護腸解毒湯100 mL保留灌腸,留置時間30 min,每日2次。

1.3.2 對照組 予乳果糖口服溶液(Abbott Biologicals B.V.,國藥準字H20171057)15 mL,加入0.9%氯化鈉注射液100 mL稀釋保留灌腸,方法同治療組。

1.3.3 療程 2組均治療28天。

1.4 觀察指標及方法 ①比較2組治療前后肝功能指標丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBiL)、白蛋白(ALB)變化。②采用動態(tài)濁度法檢測內(nèi)毒素(ET)水平,凝固法檢測凝血酶原活動度(PTA)。③采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定炎癥因子血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素1(IL-1)、IL-6、IL-8。④測定腸黏膜通透性指標D-乳酸(D-LAC)、二胺氧化酶(DAO)。⑤采用健康狀況調(diào)查簡表(SF-36)[12]評價治療前后生活質(zhì)量變化。

1.5 療效標準 顯效:治療后主要癥狀、體征較治療前明顯減輕,ET水平恢復正?；蜻_到大致正常,ALT、AST、TBiL下降≥70%;有效:治療后主要癥狀、體征較治療前減輕,ET水平較治療前下降>30%,ALT、AST、TBiL下降≥30%;無效:主要癥狀、體征無改善,實驗室指標無明顯改善,甚或加重[10]。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組死亡情況比較 治療組30例,死亡7例(23.3%);對照組30例,死亡11例(36.7%)。治療組死亡率低于對照組(P<0.05)。

2.2 2組療效比較 治療組總有效率95.7%(22/23),對照組總有效率78.9%(15/19),治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組療效比較 例

2.3 2組治療前后肝功能指標比較 2組治療后ALT、AST、TBiL均較本組治療前降低(P<0.05),ALB較本組治療前升高(P<0.05),比較差異均有統(tǒng)計學意義;治療后治療組ALT、AST、TBiL均低于對照組(P<0.05),ALB高于對照組,比較差異均有統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 2組治療前后肝功能指標比較

2.4 2組治療前后ET、PTA比較 2組治療后ET較本組治療前降低(P<0.05),PTA較本組治療前升高(P<0.05);治療后治療組ET低于對照組(P<0.05),PTA高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后ET、PTA比較

2.5 2組治療前后炎癥因子比較 2組治療后TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組降低更明顯(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后炎癥因子比較

2.6 2組治療前后腸黏膜通透性指標比較 2組治療后D-LAC、DAO均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組降低更明顯(P<0.05),比較差異有統(tǒng)計學意義。見表5。

表5 2組治療前后腸黏膜通透性指標比較

2.7 2組治療前后SF-36評分比較 治療組23例,治療前SF-36評分平均(45.57±3.65)分,治療后SF-36評分平均(83.54±5.54)分;對照組19例,治療前SF-36評分平均(46.64±4.04)分,治療后SF-36評分平均(76.68±4.6)分。2組治療后SF-36評分均較本組治療前升高(P<0.05),且治療組升高更明顯(P<0.05)。

3 討論

ACLF是指在慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的急性劇烈肝損害而導致的肝功能失代償,是以凝血機制障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征,病死率高。肝衰竭可導致肝細胞破裂壞死,出現(xiàn)肝功能的異常,并且HBV持續(xù)感染不斷誘導肝細胞炎性損害,進而肝臟合成白蛋白、膽紅素代謝出現(xiàn)異常。肝臟也是合成凝血因子的主要場所,故肝衰竭患者合成凝血因子的能力下降,繼發(fā)凝血功能異常。

HBV-ACLF-IETM是現(xiàn)代醫(yī)學病名,根據(jù)其臨床表現(xiàn)、病因病機等,現(xiàn)代醫(yī)家多將其歸為中醫(yī)學的脅痛、黃疸、鼓脹、血證等范疇。HBV-ACLF病因為自體肝脾氣虛,兼外感濕熱疫毒邪氣,基本病機為脾虛運化失常,濕自內(nèi)生,肝虛或致疏泄異常,或致藏血失職,加之感受濕熱毒邪,邪犯肝脾,影響氣血運行,氣滯血瘀,濕熱內(nèi)生,內(nèi)外相合,發(fā)為本病,肝脾氣虛、濕熱疫毒貫穿本病始終[13-15]。而ET來源于精微物質(zhì)吸收之后剩余的糟粕,因其具有濁和毒的雙重性質(zhì),流注臟腑三焦,致病廣泛,故IETM的發(fā)生是濕熱瘀毒不化,蘊結(jié)腸腑,濁邪不降,反而上逆所致?，F(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn),腸黏膜屏障機制與脾的生理、病理功能相似[16-19],這與中醫(yī)脾胃的內(nèi)涵包括大腸和小腸這一觀點不謀而合。脾運健旺,則腸黏膜屏障行使正常保護功能,腸道菌群處于穩(wěn)定的平衡狀態(tài),升陽泌清功能正常發(fā)揮,反之脾虛失運,腸黏膜屏障功能障礙,腸道菌群紊亂,通降別濁的功能失調(diào),影響周身臟腑功能。因此,治療當健脾護腸以補本源之損,降濁消毒以除有形之邪,從而恢復中焦升降與氣化功能,恢復腸屏障功能,清除內(nèi)毒素。健脾護腸解毒湯中茯苓、大黃清熱涼血,化瘀解毒,健脾清腸,共為君藥。黃芩、赤芍、薏苡仁、山藥清熱化濕,涼血解毒,健脾活血,共為臣藥。甘草為佐使藥,調(diào)和諸藥,補脾解毒。本病病位在腸,通過保留灌腸治療可使藥物直達患處靶向治療,并可避免口服中藥帶來的胃部反應。

眾多細胞因子也在肝衰竭發(fā)生的機制中扮演重要角色。TNF-α主要由活化的單核-巨噬細胞產(chǎn)生,是重要的內(nèi)源性細胞因子。研究發(fā)現(xiàn),TNF-α具有雙重作用,一定濃度可避免肝細胞凋亡,持續(xù)高水平又可反過來誘導肝細胞凋亡乃至壞死,在ACLF患者血清中TNF-α水平明顯升高,持續(xù)高濃度時除誘導肝細胞凋亡外,還可通過級聯(lián)擴大作用促進肝內(nèi)的炎性反應,誘導其他細胞因子如IL-1、IL-6、IL-8釋放,加重肝細胞破壞。這一系列細胞因子級聯(lián)反應并非孤立存在,而是形成一個獨特的細胞因子網(wǎng)絡,共同參與肝細胞凋亡與壞死的發(fā)生過程。本研究結(jié)果顯示,2組治療后TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組降低更明顯(P<0.05)。說明健脾護腸解毒湯保留灌腸治療早期HBV-ACLF-IETM,能降低患者炎性反應。

HBV-ACLF與IETM關(guān)系密切。ET可從多個方面對機體造成損害:①侵襲損傷毛細膽管導致碳酸氫根和谷胱甘肽釋放,降低枯否細胞吞噬纖溶酶原激活物、纖維蛋白降解產(chǎn)物的能力,影響機體凝血機制,加重出血風險;②刺激致枯否細胞產(chǎn)生過量的一氧化碳,使得血管擴張,有效循環(huán)血量減少,引起出現(xiàn)肝腎綜合征的傾向;③可收縮腎動脈,使肌酐清除率及腎小球濾過率進一步降低;④導致血液循環(huán)中氨氣過量,誘發(fā)肝性腦病;⑤引起炎性反應,導致TNF-α等炎癥因子增多,阻礙血腦屏障發(fā)揮作用,加重肝性腦病[20-21]。肝衰竭也可促進IETM進展,當肝衰竭時腸道菌群生長代謝失調(diào),腸道內(nèi)滋生大量的細菌及其毒性代謝產(chǎn)物,透過腸屏障向腸外組織侵襲,同時產(chǎn)生大量TNF-α等炎癥介質(zhì)使腸道通透性增加,使得入血的ET增多,超過肝臟滅活能力,致使IETM加重,進而可發(fā)展成膿毒血癥、休克等[22-23]。PTA 是肝衰竭患者凝血功能檢查的常用指標,對判斷肝衰竭預后有重要參考意義[24]。目前,對于IETM的治療多采用乳果糖口服或灌腸以酸化腸道,促進含氮類毒性物質(zhì)排出,但長時間應用會出現(xiàn)腸道酸堿平衡失調(diào)的弊端。本研究結(jié)果顯示,2組治療后ET較本組治療前降低(P<0.05),PTA較本組治療前升高(P<0.05);治療后治療組ET低于對照組(P<0.05),PTA高于對照組 (P<0.05)。說明健脾護腸解毒湯保留灌腸治療早期HBV-ACLF-IETM,能降低ET對機體的損害,改善凝血功能。

目前,對腸黏膜通透性的評價指標較為認同的是D-LAC及DAO。人體內(nèi)D-LAC由腸道固有細菌產(chǎn)生,腸屏障功能受損,過量的D-LAC進入血循環(huán),使血中含量升高。DAO是腸黏膜絨毛中具有高度活性的細胞內(nèi)酶,當腸屏障受損亦可大量進入腸細胞間隙淋巴管和血液,使血中的濃度升高。故二者可反映腸屏障受損和修復的情況。本研究結(jié)果顯示,2組治療后D-LAC、DAO均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組降低更明顯(P<0.05)。說明健脾護腸解毒湯保留灌腸治療早期HBV-ACLF-IETM,能保護腸屏障功能。

綜上所述,健脾護腸解毒湯保留灌腸治療早期HBV-ACLF-IETM,通過清除炎癥細胞因子、改善肝臟功能,糾正腸黏膜通透性,降低死亡率,提高生活質(zhì)量,整體療效優(yōu)于乳果糖口服溶液保留灌腸,對于治療及改善早期HBV-ACLF-IETM預后有重要作用。