督灸對化療患者周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)和細(xì)胞免疫水平的影響

張士強(qiáng),李蕓,付淑娟,夏曉婷,朱吉穎,鐘薏

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,上海 200082)

目前,中國對惡性腫瘤患者的治療方式包括手術(shù)切除、化療、放療、介入、生物免疫、靶向治療以及中醫(yī)藥治療。其中,化療是主要治療手段之一;雖然化療藥物相較于其他治療方法更加具備對腫瘤組織的針對性,但長期化療患者生活質(zhì)量也會(huì)受到非常嚴(yán)重的影響[1];常見的化療后并發(fā)癥有消化道反應(yīng)、末梢神經(jīng)炎、骨髓抑制、肝腎功能損傷、神經(jīng)毒性反應(yīng)等。隨著相關(guān)藥物的不斷推陳出新,骨髓抑制、消化道反應(yīng)等都有了一定的改善,但是預(yù)防以及治療化療引起的末梢神經(jīng)炎、神經(jīng)毒性反應(yīng)等仍然缺乏有效的治療方法[2-3]。中醫(yī)學(xué)目前并未發(fā)現(xiàn)關(guān)于神經(jīng)毒性反應(yīng)的記載,但神經(jīng)毒性反應(yīng)常見有肢體麻木、感覺異常甚至疼痛等癥狀,因此近年來的臨床工作者將神經(jīng)毒性反應(yīng)所表現(xiàn)出的癥狀歸于“血痹”范疇,而中醫(yī)對“血痹”治療則以灸為主[4-5]。督灸療法作為一種將熱輻射和藥物作用結(jié)合的治療方式,具有扶正祛邪、活血化瘀、散寒止痛療效[6]。本研究在化療后常規(guī)治療基礎(chǔ)上,采用督灸防治化療后神經(jīng)毒性反應(yīng),觀察對神經(jīng)毒性、細(xì)胞免疫和生活質(zhì)量的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2019年1月—2019年12月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科病房惡性腫瘤患者59例。將59例按照就診先后順序采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組(28例)和督灸組(31例)。對照組年齡74(62,81)歲,督灸組年齡73(61,83)歲。兩組一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2019-096-1)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)影像學(xué)、病理活檢明確診斷為惡性腫瘤患者[7];預(yù)計(jì)生存期≥6 周;卡氏行為狀態(tài)(Karnofsky performance status, KPS)評分≥60分;年齡18～80歲;符合化療指征,且擬進(jìn)行化療,并使用含有紫杉醇類、奧沙利鉑、諾維本類對周圍神經(jīng)有影響的化療方案的患者;可耐受督灸治療者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

嚴(yán)重的全身性疾患或肝腎系統(tǒng)疾病或精神疾病者;妊娠、哺乳期者;合并免疫系統(tǒng)疾病或嚴(yán)重感染者。

2 治療方法

2.1 對照組

采用常規(guī)化療及化療并發(fā)癥預(yù)防等治療。紫杉醇(國藥準(zhǔn)字H20084033,海南全星制藥有限公司),130 mg/m2注入500 mL生理鹽水靜脈滴注;奧沙利柏(賽諾菲圣德拉堡民生制藥,國藥準(zhǔn)字J20100064,50 mg/瓶)130 mg/m2加入250～500 mL 5%葡萄糖溶液中,靜脈滴注2 h。每隔21 d用藥1次,1次為1個(gè)療程,持續(xù)完成4個(gè)療程。

2.2 督灸組

在對照組基礎(chǔ)上加用督灸治療?；煯?dāng)天行督灸治療,患者俯臥于治療床上,露出大椎至腰俞的督脈端,常規(guī)消毒后涂抹姜汁并均勻撒督灸粉(組成為黃芪10 g,肉桂10 g,丁香10 g,附子6 g,桂枝10 g,干姜10 g,雞血藤15 g,牛膝10 g等,粉碎過100目篩),使之呈線條,將桑皮紙敷蓋在督灸粉上,姜泥鋪在桑皮紙中央,壓實(shí),泥底寬5 cm,高2 cm,頂寬4 cm,在姜泥上置三棱錐形艾炷或均勻鋪敷艾絨,點(diǎn)燃艾炷或艾絨的上、中、下3處;燒透第1炷換第2炷,點(diǎn)燃上、中、下及1/4處;燃畢換第3炷,點(diǎn)法同第1炷,任其自燃自滅;灸完3壯后取下姜泥,用毛巾輕輕擦凈灸后藥泥及艾灰。每次治療30 min,共治療7 d,連續(xù)治療2個(gè)療程。

3 治療效果

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 神經(jīng)毒性

參照抗腫瘤藥物毒副反應(yīng)的分度標(biāo)準(zhǔn)及奧沙利鉑Levi專用感覺神經(jīng)毒性分級標(biāo)準(zhǔn)[8]分為0～4度,分級越高,神經(jīng)毒性越強(qiáng)烈。

3.1.2 KPS評分[9]

評分包含患者死亡癥狀、自理能力、不良癥狀、體征等,分值越低,患者健康狀況越差,若低于60分,許多有效的抗腫瘤治療就無法實(shí)施。

3.1.3 細(xì)胞免疫水平

取患者外周靜脈血,使用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測,免疫細(xì)胞濃度使用酶標(biāo)儀在450 nm波長下測定吸光度,通過標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算樣品中人CD4﹢T細(xì)胞、CD8﹢T細(xì)胞和NK細(xì)胞水平。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)方法;符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 兩組治療前后神經(jīng)毒性分級比較

治療前,兩組患者神經(jīng)毒性分級比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療后,兩組神經(jīng)毒性分級比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),對照組神經(jīng)毒性分級結(jié)果中≥2 度患者數(shù)量多于督灸組。詳見表1。

表1 兩組治療前后神經(jīng)毒性分級比較 單位:例

3.3.2 兩組治療前后KPS 評分比較

治療前,兩組KPS 評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,督灸組KPS 評分顯著升高(P＜0.05),且高于對照組(P＜0.05)。詳見表2。0.05。

表2 兩組治療前后KPS 評分比較(±s) 單位:分

表2 兩組治療前后KPS 評分比較(±s) 單位:分

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜

組別 例數(shù) 治療前 治療后對照組 28 75.00±7.05 77.14±5.34督灸組 31 76.77±5.99 82.25±6.161)2)

3.3.3 兩組治療后細(xì)胞免疫指標(biāo)比較

治療前,兩組CD4﹢T 細(xì)胞占比、CD8﹢T 細(xì)胞占比、CD4﹢/CD8﹢比值和NK 細(xì)胞占比比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,督灸組患者CD4﹢T 細(xì)胞占比和NK細(xì)胞占比升高(P＜0.05),CD8﹢T 細(xì)胞占比無明顯變化(P＞0.05),CD4﹢/CD8﹢比值明顯升高(P＜0.05);兩組CD4﹢T 細(xì)胞占比、CD8﹢T 細(xì)胞占比和CD4﹢/CD8﹢比值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),督灸組NK 細(xì)胞占比高于對照組(P＜0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療后細(xì)胞免疫指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組治療后細(xì)胞免疫指標(biāo)比較(±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05。

組別 例數(shù) CD4﹢T 細(xì)胞占比(%) CD4﹢T 細(xì)胞占比(%)治療前 治療后 治療前 治療后對照組 28 40.15±10.96 40.04±12.69 29.89±10.66 27.51±10.04督灸組 31 38.66±9.88 43.32±9.431) 28.34±9.45 26.76±8.25組別 例數(shù) CD4﹢/CD8﹢比值(%) NK 細(xì)胞占比(%)治療前 治療后 治療前 治療后對照組 28 1.60±0.97 1.67±0.81 16.42±8.50 18.22±10.45督灸組 31 1.57±0.75 1.81±0.781) 14.96±9.89 19.91±12.231)2)

4 討論

化療藥物所致的周圍神經(jīng)病變末梢神經(jīng)炎臨床癥狀主要表現(xiàn)為四肢末端麻木、感覺減退、疼痛、感覺異常,部分患者出現(xiàn)肌肉痙攣、肌肉無力、肌痛等癥狀。多數(shù)在治療早期出現(xiàn),也就是在化療的第1周期和第3周期之間(1～12個(gè)周期方案不等),疼痛的最高峰發(fā)生在治療近3個(gè)月時(shí)[10]。患者的感覺異常和體征異常,使患者面臨減低化療藥物劑量甚至停藥的困境,同時(shí)對患者的心理、生理和生活質(zhì)量都產(chǎn)生影響,并由此可能影響治愈或是延緩有效化療方案的實(shí)施。據(jù)不完全估計(jì),化療引起的周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)影響了近1/3接受化療的患者;且有研究顯示,紫杉醇引起的周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生率為30.1%,如美國東部協(xié)作組織的E1199試驗(yàn)報(bào)道在4 554例紫杉類方案的化療中引起的神經(jīng)病變發(fā)生率為16.9%,以2～4度病變?yōu)橹?3度以上占28.3%[11-12]。發(fā)生神經(jīng)病變的中位時(shí)間為第1次接受紫杉類治療后的3.0個(gè)月。3～4度周圍神經(jīng)毒性是紫杉類藥物的劑量限制性毒性反應(yīng),并可延緩患者總治療時(shí)間。紫杉醇、奧沙利鉑作為極其常用的化療藥物易引發(fā)周圍神經(jīng)毒性,但國際上仍沒有指南推薦的治療建議和確切的治療藥物,目前對1～2度神經(jīng)毒性未予特殊處理,3～4度神經(jīng)毒性則主要通過延期化療或減少化療劑量而等待患者自行恢復(fù)。臨床上目前應(yīng)對化療相關(guān)性神經(jīng)毒性的藥物多為營養(yǎng)神經(jīng)的甲鈷胺等,其效果也相當(dāng)有限。

研究表明,基于經(jīng)絡(luò)理論的針灸治療可以改善周圍神經(jīng)的微循環(huán)和組織代謝,促進(jìn)神經(jīng)的損傷修復(fù),并對機(jī)體功能具有多層次、多水平、多靶點(diǎn)的調(diào)節(jié)作用[13-14]。本研究結(jié)果顯示,治療后兩組神經(jīng)毒性Levi分級表現(xiàn)出差異性,對照組神經(jīng)毒性Levi分級結(jié)果中2度患者數(shù)量相比于督灸組明顯更多,對照組患者神經(jīng)毒性比督灸組患者更嚴(yán)重,該結(jié)果表明,在化療后常規(guī)治療基礎(chǔ)上,采用督灸治療化療后的神經(jīng)毒性反應(yīng)可有效緩解患者神經(jīng)毒性情況,降低Levi分級;治療后督灸組KPS評分明顯優(yōu)于對照組,督灸組的KPS評分與治療前相比有所提高,該結(jié)果表明,在化療后常規(guī)治療基礎(chǔ)上,采用督灸的治療方法可有效提高化療后神經(jīng)毒性反應(yīng)患者的生活質(zhì)量。同時(shí),治療后督灸組患者CD4﹢T細(xì)胞占比升高,CD8﹢T細(xì)胞占比無明顯變化,CD4﹢/CD8﹢比值升高,且NK細(xì)胞占比升高,該結(jié)果表明,在化療后常規(guī)治療基礎(chǔ)上,督灸能夠有效改善化療后患者免疫水平,提高患者機(jī)體免疫力。

化療所致毒性反應(yīng)及免疫抑制屬中醫(yī)學(xué)“血痹”“癥瘕積聚”范疇?！把浴笔状纬霈F(xiàn)于《靈樞九針》:“邪入于陰則為血痹?！敝嗅t(yī)學(xué)認(rèn)為,其病機(jī)在于化療后患者正氣不足,外邪入侵以致氣凝血瘀,氣血虧虛以致氣血運(yùn)行受阻,氣虛血虧,筋脈失養(yǎng),不榮四末而出現(xiàn)感覺異常、四肢疼痛、手足麻木等臨床癥狀。而作為一完整的疾病,則出現(xiàn)于張仲景的《金匱要略》?！督饏T要略·血痹虛勞病》指出:“血痹病……以脈自微澀,在寸口,關(guān)上小緊,宜針引陽氣,令脈和緊去則愈。”同時(shí),中醫(yī)學(xué)將化療后患者免疫功能降低歸于“血虛”“虛勞”等范疇?！端貑枴な緩娜菡撈?“肝虛、腎虛、脾虛,皆令人體重?zé)┰！闭J(rèn)為其病機(jī)在于患者先天不足,加之化療藥物引起氣血損耗,損傷患者肝腎脾臟器,以致肝腎失運(yùn),脾虛體弱則外邪易侵,進(jìn)而表現(xiàn)為免疫力降低。因此,對于化療患者術(shù)后神經(jīng)毒性及免疫功能的治療,中醫(yī)學(xué)認(rèn)為應(yīng)行扶正祛邪、活血化瘀、養(yǎng)肝、益氣、補(bǔ)腎、健脾方案。督灸又稱“督脈灸”“鋪灸”,屬于隔物灸的一種,是指在督脈的脊柱段施以“隔藥灸”并使之發(fā)泡的一種獨(dú)特施灸方法,具有施灸面積廣、艾炷大、時(shí)間長、火力足、溫通力強(qiáng)的特點(diǎn),作用勝過一般灸法[15]。督灸療法綜合了艾的藥物作用和熱的作用,將艾的溫通經(jīng)絡(luò)、活血化瘀、扶助正氣、散寒止痛作用發(fā)揮到極致[16]。此外,督脈灸作為一種中醫(yī)經(jīng)典藥物外用治療方式[17-18],通過艾灸熱輻射效應(yīng),促進(jìn)患者皮膚毛孔張開,可直接通過皮膚吸收藥物有效成分[19-20]。本次督脈灸使用黃芪、肉桂、丁香等作為對癥藥物,其中黃芪補(bǔ)中益氣,扶正祛邪;肉桂補(bǔ)火助陽,溫通經(jīng)脈,健脾補(bǔ)腎;丁香溫中降逆,暖腎養(yǎng)肝;附子回陽救逆,補(bǔ)火助陽;桂枝辛溫解表,溫經(jīng)通陽;干姜回陽通脈;雞血藤行血補(bǔ)血,舒筋活絡(luò);牛膝補(bǔ)益肝腎,逐瘀通絡(luò)。諸藥共行,奏扶正祛邪、活血化瘀、補(bǔ)血通絡(luò)、養(yǎng)肝、益氣、補(bǔ)腎、健脾之功。從而緩解患者化療后神經(jīng)毒性癥狀,提高患者免疫功能。同時(shí),現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí),方中黃芪能通過對鈣信號(hào)通路、腫瘤壞死因子信號(hào)通路、Pl3K信號(hào)相關(guān)通路和MAPK等信號(hào)通路發(fā)揮協(xié)同調(diào)節(jié)作用,提高患者機(jī)體免疫功能[21]。肉桂、附子等具有抗炎、抗菌等藥理效果[22]。干姜可通過抑制患者5-羥色胺合成及延髓色氨酸羥化酶水平緩解患者化療惡心、嘔吐等不良反應(yīng)[23-24]。由此,結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)及中藥學(xué)藥理,督灸可緩解化療患者神經(jīng)毒性反應(yīng),提高患者免疫功能。

綜上所述,在化療后常規(guī)治療基礎(chǔ)上,使用督灸治療方法能夠有效降低患者神經(jīng)毒性反應(yīng),提高患者免疫功能,改善生活質(zhì)量。