不同月經(jīng)稀發(fā)程度多囊卵巢綜合征患者AMH、FSH、LH、E2水平觀察*

朱念念，馮小鳳，許舒晴

[安徽醫(yī)科大學(xué)附屬滁州醫(yī)院（滁州市第一人民醫(yī)院） 婦產(chǎn)科，安徽 滁州 239001]

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome,PCOS）是一種病因不明且臨床呈現(xiàn)高度異質(zhì)性的生殖內(nèi)分泌疾病，約5%～10%育齡期婦女受累，在不排卵的不孕癥病例中約占30%～60%，以月經(jīng)失調(diào)、雄激素過多、卵巢多囊樣改變等為主要臨床特征[1]。PCOS發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，可能與遺傳因素、胰島素抵抗、高雄激素血癥、慢性炎癥、腸道菌群、內(nèi)分泌異常、代謝異常等機(jī)制有關(guān)[2-3]。研究表明，PCOS作為一種可反映不同潛在病因與臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性疾病，月經(jīng)模式多樣，主要表現(xiàn)為月經(jīng)頻發(fā)（月經(jīng)周期< 21 d）、月經(jīng)規(guī)律（月經(jīng)周期21～35 d）、月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)（月經(jīng)周期>35 d）及不規(guī)則子宮出血（經(jīng)期明顯延長(zhǎng)且經(jīng)間期發(fā)生出血情況）[4]。近年來盡管有報(bào)道分析PCOS患者月經(jīng)周期異常與糖脂代謝、胰島功能的關(guān)系，認(rèn)為相較于月經(jīng)頻發(fā)和月經(jīng)規(guī)律PCOS患者，月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)PCOS患者糖脂代謝及胰島功能異常程度更高，發(fā)生胰島素抵抗、高脂血癥的風(fēng)險(xiǎn)也更高，但關(guān)于不同月經(jīng)稀發(fā)程度PCOS患者代謝及性激素水平變化及可能存在的臨床意義仍缺乏高質(zhì)量的臨床研究[5]。為此，本研究探究不同月經(jīng)稀發(fā)程度PCOS患者代謝和性激素水平變化及其臨床意義，旨在分析月經(jīng)稀發(fā)程度與糖脂代謝和性激素的相關(guān)性，為該病診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年1月—2022年5月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬滁州醫(yī)院收治的240例PCOS患者，根據(jù)患者月經(jīng)不同稀發(fā)程度分為A組（月經(jīng)周期36～90 d）150例、B組（月經(jīng)周期91～180 d）56例和C組（月經(jīng)周期>180 d）34例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①滿足PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②育齡期女性，18～45歲，月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)；③臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重要臟器嚴(yán)重疾??；②腎上腺、甲狀腺等內(nèi)分泌疾病或其他可誘發(fā)排卵障礙的疾?。虎廴硌装Y疾病、血管異常性疾病、惡性腫瘤；④圍絕經(jīng)期；⑤入組半年內(nèi)接受過PCOS有關(guān)治療或使用過影響內(nèi)分泌指標(biāo)的藥物；⑥精神障礙。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：2018-03號(hào)），患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料收集 收集所有PCOS患者基線資料，包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、腰臀比等。

1.2.2 代謝指標(biāo)檢測(cè) 采集所有PCOS患者月經(jīng)第2～5天的空腹靜脈血，離心處理后檢測(cè)代謝指標(biāo)?？崭寡牵╢asting blood glucose,FBG）采用葡糖氧化酶法（試劑盒購(gòu)自浙江夸克生物科技有限公司）檢測(cè)，空腹胰島素（fasting insulin,FINS）采用化學(xué)發(fā)光法（試劑盒購(gòu)自濰坊市康華生物技術(shù)有限公司）檢測(cè)，總膽固醇（total cholesterol,TC）、甘油三酯（Triglyceride,TG）采用酶定量法（試劑盒購(gòu)自浙江福康生物技術(shù)有限公司）檢測(cè)，血尿酸（uric acid,UA）水平采用尿酸酶法檢測(cè)（試劑盒購(gòu)自寧波天康生物科技有限公司），并以穩(wěn)態(tài)模型法評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR），計(jì)算公式：HOMA-IR=FBG×FINS/22.5，檢測(cè)儀器為日本日立公司的7600型全自動(dòng)生化分析儀。患者B超提示未見明顯卵泡發(fā)育時(shí)，可直接采集空腹靜脈血檢測(cè)以上代謝指標(biāo)。

1.2.3 性激素指標(biāo)檢測(cè) 采集所有PCOS患者月經(jīng)第2～5天的空腹靜脈血，離心處理后檢測(cè)性激素指標(biāo)。血清抗米勒管激素（antimüllerian hormone,AMH）水平采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D Systems公司）檢測(cè)，檢測(cè)儀器為7600型全自動(dòng)生化分析儀；卵泡刺激素（ollicle-stimulating hormone,FSH）、促黃體生成素（luteinizing hormone,LH）、雌二醇（Estradiol,E2）、睪酮（Testosterone,T）、泌乳素（Prolactin,PRL）、性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone-binding globulin,SHBG）水平均采用電化學(xué)發(fā)光法（試劑盒購(gòu)自德國(guó)羅氏診斷有限公司）檢測(cè)，同時(shí)計(jì)算游離雄激素指數(shù)（free androgen index,FAI），計(jì)算公式：FAI=T/SHBG×100%，檢測(cè)儀器為德國(guó)西門子公司的ADVIA Centaur XP型全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀?；颊連超提示未見明顯卵泡發(fā)育時(shí)，可直接采集空腹靜脈血檢測(cè)以上性激素指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組比較用方差分析，進(jìn)一步兩兩比較行LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Spearman法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組基線資料比較

3組年齡、腰臀比、多毛占比，經(jīng)方差分析或χ2檢驗(yàn)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。3組BMI比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。A組BMI低于B組和C組（P<0.05），B組BMI低于C組（P<0.05）。見表1。

表1 3組基線資料比較

2.2 3組代謝指標(biāo)比較

3組TC比較，經(jīng)方差分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。3組HOMA-IR、TG、UA比較，經(jīng)方差分析，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。A組HOMAIR、TG、UA低于B組和C組（P<0.05）；B組HOMAIR、TG、UA低于C組（P<0.05）。見表2。

表2 3組代謝指標(biāo)比較 （±s）

表2 3組代謝指標(biāo)比較 （±s）

注：①與A組比較，P <0.05；②與B組比較，P <0.05。

組別A組B組C組F 值P 值UA/（μmol/L）312.40±76.58 340.10±60.57①370.60±54.28①②10.732 0.000 n 150 56 34 HOMA-IR 1.42±0.47 2.02±0.65①3.50±1.10①②150.359 0.000 TC/（mmol/L）4.67±0.92 4.78±1.02 4.93±1.20 1.046 0.353 TG/（mmol/L）0.93±0.30 1.12±0.33①1.75±0.57①②73.571 0.000

2.3 3組性激素指標(biāo)比較

3組AMH、FSH、E2、PRL比較，經(jīng)方差分析，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。3組LH、T、FAI比較，經(jīng)方差分析，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。A組LH、T、FAI低于B組和C組（P<0.05），B組LH、T、FAI低于C組（P<0.05）。見表3。

表3 3組性激素指標(biāo)比較 （±s）

表3 3組性激素指標(biāo)比較 （±s）

注：①與A組比較，P <0.05；②與B組比較，P <0.05。

組別A組B組C組F 值P 值FAI 6.30±2.00 10.80±3.54①12.50±4.15①②98.998 0.000 n 150 56 34 AMH/（ng/mL）7.08±2.34 7.66±2.55 8.06±2.69 2.807 0.062 FSH/（mIU/L）6.24±2.20 6.28±2.07 6.32±2.15 0.022 0.978 LH/（mIU/L）10.27±3.14 11.24±3.00①12.60±3.15①②8.428 0.000 E2/（pmol/L）202.80±65.20 220.00±73.00 198.90±62.94 1.593 0.206 T/（nmol/L）2.32±0.68 2.58±0.59①2.87±0.50①②11.643 0.000 PRL/（nmol/L）0.57±0.18 0.52±0.17 0.52±0.16 2.295 0.103

2.4 PCOS患者月經(jīng)稀發(fā)程度與代謝及性激素指標(biāo)的相關(guān)性分析

PCOS患者月經(jīng)稀發(fā)程度與HOMA-IR、TG、UA、LH、T和FAI均呈正相關(guān)（rs=0.764、0.560、0.558、0.650、0.512和0.678，均P<0.05）。

3 討論

PCOS作為一種發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜的高度異質(zhì)性代謝性綜合征，遺傳因素被認(rèn)為是其發(fā)病的主要原因，同時(shí)還與雄激素代謝異常、胰島素抵抗、慢性炎癥、內(nèi)分泌和代謝異常等因素有關(guān)，已成為了女性高雄激素、月經(jīng)失調(diào)及排卵障礙性不孕的重要誘因[7-8]。PCOS以排卵功能障礙、高胰島素血癥/胰島素抵抗、高雄激素血癥、LH/FSH比例失衡等為主要臨床癥狀，若治療不及時(shí)，不僅可誘發(fā)冠心病、高血壓病等心血管疾病，還會(huì)引發(fā)肥胖癥、血脂異常、不育、子宮內(nèi)膜功能障礙、子宮內(nèi)膜癌等情況，因此重視PCOS并及時(shí)診斷與治療尤為重要[9-10]。研究表明，PCOS患者月經(jīng)失調(diào)主要表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)，通常由無排卵或稀發(fā)排卵所致，此種情況通常在圍青春期可見，受累女性月經(jīng)初潮稍微延后或正常，隨后不規(guī)律月經(jīng)周期出現(xiàn)；部分患者最初月經(jīng)周期可能看似規(guī)律，但隨后存在月經(jīng)不規(guī)則且體重增加情況[11]。近年來盡管有報(bào)道證實(shí)PCOS患者月經(jīng)周期與內(nèi)分泌代謝失調(diào)有關(guān)，但研究對(duì)象多側(cè)重于月經(jīng)規(guī)則、月經(jīng)稀發(fā)及閉經(jīng)PCOS患者，關(guān)于不同月經(jīng)稀發(fā)程度PCOS患者代謝及性激素水平變化及其可能存在的臨床意義尚未明確[12-13]。因此，本研究對(duì)此方面展開初步探究。

本研究結(jié)果顯示，A組HOMA-IR、TG、UA、LH、T、FAI低于B組和C組，而B組HOMA-IR、TG、UA、LH、T、FAI低于C組，提示月經(jīng)稀發(fā)程度與代謝和性激素水平異常有關(guān)。研究表明，諸多PCOS患者伴有促性腺激素的分泌動(dòng)力學(xué)異常情況（主要表現(xiàn)為血清LH水平升高、LH脈沖頻率及幅度也明顯升高），同時(shí)還存在血清雄激素水平升高情況（主要表現(xiàn)為血清T水平升高）；而與月經(jīng)規(guī)律患者相比，月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)患者生殖內(nèi)分泌異?，F(xiàn)象更為明顯，更易合并高雄激素血癥和高LH，并且糖脂代謝紊亂與胰島素抵抗程度更為嚴(yán)重[14-15]。還有研究表明，雖然PCOS患者不同月經(jīng)模式通常由排卵障礙所致，但各月經(jīng)模式的不同意味著糖脂代謝異常、高雄激素之間的相互作用機(jī)制亦不同；相較于月經(jīng)規(guī)律PCOS患者，月經(jīng)稀發(fā)及閉經(jīng)PCOS患者在性激素、糖脂代謝水平與胰島功能方面呈現(xiàn)出明顯差異性，極易出現(xiàn)高雄激素血癥和高LH，且糖脂代謝紊亂與胰島素抵抗程度更為明顯[16-17]。而月經(jīng)稀發(fā)程度較嚴(yán)重的PCOS患者，其性激素及代謝水平異常情況更為明顯，推測(cè)這可能與PCOS患者月經(jīng)異常的發(fā)生機(jī)制（包括代謝異常、下丘腦-垂體-卵巢-腎上腺軸異常等機(jī)制）有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，PCOS患者月經(jīng)稀發(fā)程度與HOMA-IR、TG、UA、LH、T、FAI均呈正相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)月經(jīng)稀發(fā)程度與性激素及代謝水平異常有關(guān)。研究表明，月經(jīng)稀發(fā)程度越嚴(yán)重的PCOS患者存在著更為嚴(yán)重的內(nèi)分泌激素紊亂與代謝功能異常情況，包括慢性炎癥反應(yīng)、高胰島素血癥、胰島素抵抗等，其可能通過影響下丘腦-垂體-卵巢軸功能等介導(dǎo)PCOS的發(fā)生、發(fā)展[18-20]。PCOS以血清胰島素水平上升、胰島功能下降為重要病理生理改變，通常高胰島素血癥會(huì)導(dǎo)致卵巢過度分泌性激素，并刺激垂體分泌大量LH，致使卵巢生物合成增加，抑制肝臟SHBG合成，促使游離雄激素明顯升高且活性強(qiáng)化，導(dǎo)致FAI升高，最終致使卵泡閉鎖，引發(fā)排卵障礙，誘發(fā)月經(jīng)稀發(fā)。此外，高雄激素可誘導(dǎo)腹壁與內(nèi)臟脂肪大量蓄積，刺激兒茶酚胺不斷分解脂肪，致使血漿中游離脂肪酸增加，誘發(fā)脂代謝紊亂，導(dǎo)致胰島素抵抗加劇，最終構(gòu)成惡性循環(huán)。因此，PCOS患者月經(jīng)稀發(fā)程度越嚴(yán)重，其內(nèi)分泌激素紊亂與代謝功能異常情況越明顯，而分泌激素紊亂與代謝功能異常也會(huì)導(dǎo)致下丘腦-垂體-卵巢軸功能受到影響，從而促使PCOS進(jìn)展，加劇月經(jīng)稀發(fā)程度。后續(xù)在PCOS的診治過程中臨床不僅要關(guān)注月經(jīng)稀發(fā)患者排卵障礙表現(xiàn)，還應(yīng)重視其代謝水平監(jiān)測(cè)，針對(duì)不同特點(diǎn)予個(gè)體化治療。

綜上所述，不同月經(jīng)稀發(fā)程度PCOS患者的性激素和代謝水平存在明顯差異，月經(jīng)稀發(fā)程度越嚴(yán)重，性激素和代謝水平異常更為明顯，臨床診治過程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者性激素和代謝水平，以便及時(shí)采取相應(yīng)治療措施。