萬古霉素在膿毒癥合并急性腎損傷患者中的應用進展

宋士更,韓瑞麗,徐杰（天津市泰達醫(yī)院,天津 300457）

膿毒癥主要是指因感染導致的多器官功能異常，病情嚴重時會引發(fā)膿毒性休克，其具有病情進展迅速以及死亡風險高等特點，是臨床較為多見的一種感染性疾病[1]。當膿毒癥累及患者腎臟時，會導致腎臟功能呈漸進性下降，且在排除其他可能引發(fā)腎功能損傷因素的前提下，即可判定為膿毒癥急性腎損傷（S-AKI）[2]。S-AKI具有較高的死亡風險，臨床治愈難度較高[3]，因此，加強對其發(fā)病機制的了解以及尋找積極有效的治療手段具有極其重要的意義。既往，臨床上針對S-AKI的治療手段以連續(xù)性腎臟替代療法（CRRT）為主，該治療方案可有效清除患者體內(nèi)的水分及有毒物質(zhì)，獲得較好的效果。隨著近年來有關(guān)研究的日益深入，越來越多的學者發(fā)現(xiàn)抗菌藥物和S-AKI的發(fā)生、發(fā)展存在關(guān)聯(lián)性[4]，故而推測合理選用抗菌藥物可能對S-AKI的治療具有積極作用。萬古霉素屬于東方鏈球菌與土壤絲菌屬的糖肽類抗菌藥物，更是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的首選藥物[5]。目前，關(guān)于萬古霉素治療S-AKI的研究鮮有報道。鑒于此，本文通過對萬古霉素在S-AKI患者中的應用進展進行闡述，以期為S-AKI患者的治療提供新的思路。具體報道如下。

1 S-AKI概述及發(fā)病機制分析

S-AKI屬于致命性臨床綜合征之一，普遍伴有不同程度的水電解質(zhì)、酸堿紊亂，多器官功能衰竭，代謝性酸中毒等。全世界范圍內(nèi)，每年新發(fā)膿毒癥人數(shù)數(shù)以千萬計，且死亡率高達25%-30%，而S-AKI的死亡率更高[6]。故而，深入研究S-AKI的發(fā)病機制，全面探究其病理生理機制和早期防治手段具有極其重要的意義。

1.1 腎臟血流動力學 既往研究[7]表明，膿毒癥發(fā)生時，細胞因子所參與的一氧化氮誘導釋放會促使全身血管舒張，同時降低心臟前負荷，促使神經(jīng)體液軸以及交感神經(jīng)系統(tǒng)的異常興奮，進而引發(fā)腎血管收縮，促使腎血流量減少，從而降低腎灌注，最終引發(fā)AKI。

1.2 炎癥反應 眾所周知，膿毒癥患者往往存在難以獲得有效控制的重大感染，故而機體普遍存在炎癥反應失衡，進而啟動炎癥風暴，導致機體免疫功能發(fā)生紊亂，從而促使炎癥反應范圍擴大，加劇了膿毒癥對腎臟產(chǎn)生的損害，為AKI的發(fā)生起到促進作用。其中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是啟動多種細胞因子的關(guān)鍵因子，在膿毒癥炎癥反應過程中扮演著至關(guān)重要的角色，可促進黏附因子的表達，擴大炎癥信號，促使炎癥的迅速蔓延，引發(fā)腎細胞生理功能紊亂，最終導致S-AKI的發(fā)生。另有研究[8]表明，膿毒癥發(fā)生后，大量炎癥細胞釋放并造成宿主的細胞損傷，其中病原微生物會釋放大量有害分子，細胞損傷后亦會釋放細胞內(nèi)容物，兩者分子量較小，在經(jīng)過腎小球過濾后會進入腎小管管腔，并被腎小管上皮細胞表面的Toll樣受體所識別，引起下游炎癥信號級聯(lián)反應，增加大量炎癥因子的合成、釋放，最終引發(fā)腎損傷。

1.3 細胞凋亡 膿毒癥發(fā)生時所引發(fā)的鈣離子超載、氧自由基大量釋放以及級聯(lián)炎癥反應均會通過內(nèi)源性與外源性途徑啟動細胞凋亡，從而導致腎臟組織功能急性損傷的發(fā)生、加劇，進而引發(fā)S-AKI。

1.4 免疫功能紊亂 膿毒癥所導致的代謝產(chǎn)物釋放、免疫細胞異常激活以及炎癥因子大量釋放均會引起機體免疫功能的紊亂，而多種先天性或（和）后天性免疫細胞均參與了S-AKI的病理生理過程。相關(guān)研究報道顯示，因早期炎癥因子的大量釋放和炎性細胞的異常激活會引起晚期炎癥介質(zhì)耗竭與免疫細胞凋亡，隨即導致機體處于免疫抑制狀態(tài)，加劇了炎癥損傷，增加AKI風險。

1.5 腎小管上皮細胞適應機制 膿毒癥引發(fā)AKI過程中，大多數(shù)患者腎小管細胞均未出現(xiàn)損害，故而在膿毒癥狀態(tài)下可能存在腎小管上皮細胞的適應性機制，如節(jié)能代謝機制的啟動、細胞周期障礙以及線粒體自噬等，均可導致S-AKI發(fā)生風險的增加。

2 萬古霉素概述及藥物代謝/效應動力學分析

萬古霉素最早出現(xiàn)在20世紀50年代末，時至今日，該抗菌藥物在臨床上的應用歷史已達60余年，其始終備受人們關(guān)注，有關(guān)萬古霉素的研究文獻報道也日益增多。20世紀80年代初期，受偽膜性腸炎及耐藥病原體出現(xiàn)等因素的影響，萬古霉素的臨床應用率短時間內(nèi)迅速增加。尤其是在MRSA感染出現(xiàn)逐年攀升的趨勢及社區(qū)獲得性MRSA感染波及全球范圍后，萬古霉素成為目前國內(nèi)外相關(guān)權(quán)威指南所推薦的治療MRSA感染首選藥物，這也導致了萬古霉素的臨床應用增多。此外，相關(guān)調(diào)查數(shù)據(jù)[9]顯示，國內(nèi)MRSA對萬古霉素的敏感性始終處于100%。盡管目前亦有研究發(fā)現(xiàn)腸球菌對萬古霉素存在一定的耐藥性，但絕大多數(shù)革蘭陽性菌對該抗菌藥物敏感性仍為100%，這也是萬古霉素仍是革蘭陽性菌感染，特別是耐藥革蘭陽性菌感染的可靠治療藥物的原因。

藥物代謝動力學主要是通過評估藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝及排泄過程，并借助數(shù)學原理及方式闡明藥物于人體內(nèi)的動態(tài)規(guī)律的一門學科。藥物效應動力學則是研究藥物對機體的作用及相關(guān)機制的一門學科。萬古霉素主要是通過和細胞壁前體肽聚酶相結(jié)合，進而對細胞壁的合成起到阻斷作用，導致細胞壁發(fā)生缺陷，最終實現(xiàn)對致病菌的滅殺。相關(guān)研究[10]證實，萬古霉素經(jīng)口服用藥吸收效果欠佳，而采用肌肉注射的方式可能引起穿刺點局部疼痛、刺激，甚至壞死，且不同個體吸收藥物的量不一致，故而臨床以靜脈給藥為主。萬古霉素在未成年及成年人群中的表觀分布容積相當，范圍在0.44-1.04L/kg之間；平均血漿清除率范圍在0.072-0.190L/（kg·h）之間[11]。此外，萬古霉素在全身均有分布，主要是經(jīng)過腎臟代謝，24h腎臟排泄率為80%-90%，且不同年齡段人群由于腎臟功能強弱有別，故而萬古霉素的半衰期不一，新生兒的半衰期為6-10h，嬰幼兒為4h，大齡兒童為2.2-3h[12]。此外，萬古霉素具有時間依賴性的特點，故而在一定濃度范圍中，該藥的抗菌效果強弱和藥物濃度高于最低抑菌濃度的持續(xù)時間密切相關(guān)，且濃度為最低抑菌濃度的4-5倍時可發(fā)揮出最為理想的殺菌作用。

3 萬古霉素在S-AKI患者中的應用研究分析

萬古霉素的殺菌作用機制主要和抑制細菌細胞壁合成以及細菌RNA合成等有關(guān)，然而該藥在機體內(nèi)基本不代謝，給藥劑量的90%均以原形經(jīng)腎臟清除。因此，在患者腎功能受損時，萬古霉素半衰期會出現(xiàn)延長，極易引發(fā)藥物蓄積，進而出現(xiàn)一系列毒性反應[13]。然而，將萬古霉素應用于接受CRRT治療的患者中，發(fā)現(xiàn)該藥可借助CRRT實現(xiàn)有效清除，由此推測將萬古霉素應用于S-AKI患者的治療中可能具有良好的治療效果。值得注意的是，萬古霉素在治療S-AKI患者過程中可能出現(xiàn)較為復雜的藥代動力學改變，為了實現(xiàn)萬古霉素的安全有效應用，需對萬古霉素血藥濃度實施監(jiān)測，并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果適當調(diào)整藥物使用劑量。

張綿峰[14]等人的一項關(guān)于萬古霉素在S-AKI患者中的應用研究發(fā)現(xiàn)：S-AKI患者經(jīng)萬古霉素治療3d后，血清超敏C反應蛋白、降鈣素原水平分別為（40.67±9.51）mg/L、（3.02±0.04）ng/mL，均低于治療前的（76.53±14.02）mg/L、（6.27±1.03）ng/mL。同時，治療3d后，肌酐、尿素氮水平分別為（244.36±124.52）μmol/L、（15.29±6.04）mmol/L，均低于治療前的（322.85±147.06）μmol/L、（22.84±9.67）mmol/L。此外，對患者不良反應進行觀察，發(fā)現(xiàn)僅有1例耳鳴、2例紅人綜合征，且經(jīng)針對性處理后均緩解。這充分證實了定期檢測萬古霉素血藥濃度并合理調(diào)整用藥劑量，可有效促進S-AKI患者腎功能的恢復，減輕炎癥反應程度，且治療安全性較佳。然而，上述研究存在研究樣本量有限以及觀察周期較短等不足之處，可能促使研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚和局限性，故而在今后的研究中應考慮多中心、大樣本研究，以獲取更真實可靠的依據(jù)。

溫小龍[15]等人的一項關(guān)于萬古霉素單藥和聯(lián)合用藥對膿毒癥患者AKI發(fā)生及預后的影響研究發(fā)現(xiàn)：萬古霉素單藥治療膿毒癥患者的最高血肌酐水平為80.8（58.5，123.5）μmol/L，明顯高于基線水平65.9（50.1，88.2）μmol/L，AKI發(fā)生率為23.08%（18/78）。證實了萬古霉素治療膿毒癥患者可能存在一定的AKI風險。此外，患者AKI恢復時的血肌酐水平為90.2（58.3，122.9）μmol/L，顯著低于最高血肌酐水平以及AKI發(fā)生時的115.8（76.9，160.9）μmol/L。這又反映了萬古霉素的應用對膿毒癥患者AKI具有一定的治療作用。究其原因，可能是萬古霉素在發(fā)揮顯著抗菌效果的同時，存在一定腎毒性，特別是在和其他具有腎毒性的藥物聯(lián)合應用時可導致AKI的風險增加[16]。其中萬古霉素的腎毒性可能是氧化應激和補體參與的炎癥所導致的結(jié)果。然而，隨著萬古霉素的持續(xù)使用，膿毒癥獲得有效改善，且機體內(nèi)炎癥反應獲得減輕，進而有利于腎功能的恢復，最終促使腎功能恢復正常[17]。然而，上述研究存在納入病例數(shù)有限以及剔除了部分不符合研究標準的患者，可能出現(xiàn)病理選擇偏差情況，應予以重點關(guān)注。

4 小結(jié)及展望

S-AKI的具體發(fā)病機制尚存在一定的爭議，目前普遍認為是多種因素共同作用所致，包括腎臟血流動力學、炎癥反應、細胞凋亡、免疫功能紊亂及腎小管上皮細胞適應機制等?；颊呔哂休^高的病死率，其中CRRT是有效治療該病的重要手段之一，且聯(lián)合萬古霉素可能獲得更為理想的療效。萬古霉素是一種三環(huán)糖肽類抗菌藥物，其主要是通過和細胞壁前體肽聚酶相結(jié)合，進而對細胞壁的合成起到阻斷作用，導致細胞壁發(fā)生缺陷最終實現(xiàn)對致病菌的滅殺。在臨床實際應用中，可有效促進S-AKI患者腎功能的恢復，且安全性尚可。值得注意的是，在臨床應用過程中，務必對患者體內(nèi)血藥濃度進行監(jiān)測，并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果適當調(diào)整用藥劑量，以獲取更為理想的效果。迄今為止，有關(guān)萬古霉素治療S-AKI的研究并不多見，因此在今后的研究中應盡量開展大樣本、多中心相關(guān)試驗，從而為萬古霉素在S-AKI中的應用提供充分依據(jù)。筆者堅信，隨著有關(guān)研究的日益深入，終有一日，S-AKI患者的高死亡率將會得到有效控制。