2019～2021 年某院248 例藥品不良反應(yīng)報(bào)告分析

馬松松

藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)［1］。ADR 上報(bào)是實(shí)施藥品安全監(jiān)管、保障公眾用藥安全的重要工作之一，是評(píng)價(jià)藥品上市后安全性的重要依據(jù)［2］。隨著某院ADR 監(jiān)測(cè)與報(bào)告制度的日益完善，ADR 監(jiān)測(cè)工作也在不斷深入開展。本文針對(duì)2019～2021 年該院上報(bào)至國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的248 例ADR 報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，總結(jié)ADR 的發(fā)生特點(diǎn)及影響因素，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

登錄國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，檢索2019年1 月1 日～2021 年12 月31 日該院上報(bào)且關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為肯定、很可能、可能的ADR 報(bào)告，共248 例。

1.2 研究方法

基于Excel 2007 軟件，對(duì)248 例ADR 報(bào)告類型、數(shù)量、患者性別與年齡、給藥途徑、第一懷疑藥物、ADR 累及器官/系統(tǒng)損害及主要臨床表現(xiàn)、關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)及轉(zhuǎn)歸等方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和綜合分析。其中，按《新編藥物學(xué)》（第18 版）［3］對(duì)涉及藥品進(jìn)行分類；ADR 累及器官/系統(tǒng)損害根據(jù)《世界衛(wèi)生組織不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》（WorldHealthOrganization AdverseReactionTerminology，WHO-ART）（2015 年版）［4］進(jìn)行分類；依據(jù)《個(gè)例藥品不良反應(yīng)收集和報(bào)告指導(dǎo)原則》（2018 年版）［5］進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 ADR 報(bào)告的概況及數(shù)量

248 例ADR 均由醫(yī)生上報(bào)。2019 年ADR 報(bào)告共計(jì)68 例（27.42%），其中新的一般19 例，已知一般48 例，已知嚴(yán)重1 例；2020 年ADR 報(bào)告共計(jì)65 例（26.21%），其中新的一般11 例，已知一般54 例；2021 年ADR 報(bào)告共計(jì)115 例（46.37%），其中新的一般16 例，已知一般97 例，已知嚴(yán)重2 例。各季度ADR 報(bào)告分布（表1）。

表1 某院2019～2021 年各季度ADR 報(bào)告的分布情況

2.2 患者的年齡與性別分布

根據(jù)《疾病和有關(guān)健康問(wèn)題的國(guó)際統(tǒng)計(jì)分類》第10 次修訂本（ICD-10）［6］對(duì)患者年齡進(jìn)行分段統(tǒng)計(jì)。248 例ADR 報(bào)告中，患者年齡為3～98 歲，其中＞64 歲患者（115 例，45.37%）占比最高；女性（137例，55.24%）多于男性（111 例，44.76%）（表2）。

表2 某院2019～2021 年ADR 報(bào)告的患者年齡與性別分布情況 n（%）

2.3 給藥途徑分布

248 例ADR 報(bào)告中， 靜脈滴注（144 例，58.06%）為引起ADR 最主要的給藥途徑，其次為口服（ 84 例，33.87%）（表3）。

表3 某院2019～2021 年ADR 報(bào)告的給藥途徑分布

2.4 第一懷疑藥物種類分布

248 例ADR 報(bào)告中的第一懷疑藥物涉及抗菌藥物、中成藥、心血管系統(tǒng)用藥等共計(jì)13 大類132 種，其中抗菌藥物（80 例，32.26%）引起的ADR 報(bào)告例數(shù)最多，其次為中成藥（36 例，14.52%）（表4）。

表4 某院2019～2021 年ADR 報(bào)告中涉及藥品種類分布情況 n（%）

80 例由抗菌藥物引起的ADR 報(bào)告中，涉及藥物類別以β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑（30 例，37.50%）和氟喹諾酮類藥物（26 例，32.50%）為主（表5）。

表5 某院2019～2021 年ADR 報(bào)告涉及抗菌藥物的種類分布 n（%）

2.5 ADR 累及器官/系統(tǒng)損害及主要臨床表現(xiàn)

248 例ADR 報(bào)告共涉及不良反應(yīng)281 例次。其中胃腸疾?。?3 例次，33.10%）最為常見，主要表現(xiàn)為惡心、腹瀉、嘔吐、腹痛等；其次為皮膚及皮膚附件疾病（78 例次，27.76%），主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢性皮疹等（表6）。

表6 ADR 累及器官/系統(tǒng)損害及主要臨床表現(xiàn) n（%）

2.6 ADR 的轉(zhuǎn)歸及關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

248 例ADR 報(bào)告中，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“很可能”的最多（191 例，77.02%，表7）。采取停藥或?qū)ΠY治療后，“好轉(zhuǎn)”或“痊愈”的病例達(dá)246例（99.19%）、不詳?shù)臑? 例（0.81%）（表8）。

表7 ADR 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果

表8 ADR 的轉(zhuǎn)歸情況

3 討論

3.1 不同季度ADR 上報(bào)數(shù)量的變化

2019 年第1 季度～2021 年第3 季度的ADR上報(bào)數(shù)量變化不明顯，但2021 年第4 季度ADR 上報(bào)例數(shù)明顯增加。原因是該院為及時(shí)、有效控制用藥風(fēng)險(xiǎn)，保障用藥安全，自2021 年起進(jìn)一步提高了對(duì)ADR 的重視，增加了ADR 相關(guān)培訓(xùn)，定期對(duì)各科室ADR 上報(bào)數(shù)量及質(zhì)量進(jìn)行通報(bào)，并制定了ADR 上報(bào)獎(jiǎng)懲制度，將“ADR 上報(bào)數(shù)量不少于各科室出院患者的1%”作為年終考核指標(biāo)，但不排除仍有漏報(bào)情況，因此，仍應(yīng)進(jìn)一步優(yōu)化和完善ADR 上報(bào)相關(guān)制度，加強(qiáng)宣傳培訓(xùn)力度和各科室之間的溝通協(xié)調(diào)［7］。

3.2 ADR 與患者性別、年齡的關(guān)系

據(jù)統(tǒng)計(jì)，該院2019～2021 年出院患者共計(jì)20 981 例，其中女性患者10 518 例（50.13%），男性患者10 463 例（49.87%），女性患者較男性患者僅多55 例（0.26%）。而2019～2021 年該院上報(bào)的248 例ADR 報(bào)告中，女性患者137 例（55.24%），男性患者111 例（44.76%），女性患者較男性患者多26 例（10.48%），這與錢巍等［8］、鄧麗等［9］的研究結(jié)果一致。女性比男性更易發(fā)生ADR，這可能與女性本身的生理特點(diǎn)相關(guān)，如藥動(dòng)學(xué)因素、免疫因素、循環(huán)血液中激素含量等都會(huì)引起藥效的性別差異［10］，從而影響ADR 的發(fā)生率。

248 例ADR 報(bào)告中，患者年齡范圍為3～98 歲，可見各年齡段患者均可能發(fā)生ADR。其中＞64 歲的患者（115 例，46.37%）最多，原因可能是：①老年患者大多生理生化功能減退，機(jī)體自穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)功能紊亂，藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)等發(fā)生改變，使得老年患者用藥后ADR 發(fā)生率明顯增高［11］。②老年患者體液量減少，血漿蛋白相應(yīng)減少，游離型藥物增加，導(dǎo)致血藥濃度升高、藥物總體活性增強(qiáng)，增加了ADR 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［12］。③老年患者常合并多種慢性疾病（如高血壓、冠心病、糖尿病、胃炎等），往往需要聯(lián)用一些影響細(xì)胞色素P450 酶系活性的藥物，一定程度上增加了ADR 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此在臨床用藥過(guò)程中，更應(yīng)重視老年人群的合理用藥，加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)，減少ADR 的發(fā)生。

3.3 ADR 與給藥途徑的關(guān)系

248 例ADR 中，靜脈滴注和口服給藥引起ADR 最多，這可能與靜脈滴注和口服給藥為該院最常用的給藥途徑有關(guān)。靜脈給藥時(shí)，藥物可直接進(jìn)入血液循環(huán)，起效迅速，無(wú)肝臟首過(guò)效應(yīng)，體內(nèi)血藥濃度較高，可能增加ADR 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)于確需靜脈給藥的患者，應(yīng)選擇合適的療程及用量，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，一旦發(fā)現(xiàn)ADR，應(yīng)立即采取措施，以免對(duì)患者造成損害。同時(shí)，溶媒、pH、放置時(shí)間、滴注速度都對(duì)ADR 的發(fā)生有影響，因此，對(duì)于注射劑，醫(yī)護(hù)人員需嚴(yán)格按藥品說(shuō)明書及相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行調(diào)配及使用。與靜脈給藥相比，口服給藥雖不能使藥物立即進(jìn)入血液循環(huán)，但藥物及其輔料口服后在胃腸道的崩解、吸收會(huì)刺激胃黏膜進(jìn)而導(dǎo)致胃腸道ADR［8］。同時(shí)，服藥時(shí)是否空腹、胃腸蠕動(dòng)度、胃腸道的pH、飲水量等多種因素對(duì)ADR 的發(fā)生也有一定影響。因此對(duì)于口服給藥患者，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)按照藥品特性進(jìn)行用藥指導(dǎo)，如腸溶制劑應(yīng)空腹服用、糖皮質(zhì)激素需早晨服用、抗過(guò)敏藥睡前服用易出現(xiàn)嗜睡癥狀等。

3.4 引起ADR 的藥物種類

本研究中，248 例ADR 涉及藥物共13 大類132 種，其中以抗菌藥物和中成藥居多。

在抗菌藥物引起的80 例ADR 中，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑（30 例，37.50%）和氟喹諾酮類藥物（26 例，32.50%）居前2 位，其中β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑可用于治療因產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶而對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥的細(xì)菌引起的感染，氟喹諾酮類藥物抗菌譜廣且抗菌作用強(qiáng)。注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉、鹽酸左氧氟沙星注射液為國(guó)家基本藥物，臨床用量較大，因此其引起的ADR 病例數(shù)也較多，但這不意味著其ADR 發(fā)生率較高。值得注意的是，該院硝基咪唑類藥物使用基數(shù)并不大，但仍引起6 例（7.50%）ADR，經(jīng)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)該院應(yīng)用硝基咪唑類藥物抗厭氧菌感染時(shí)，常與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物或氟喹諾酮類藥物聯(lián)用，很少單一用藥。聯(lián)合用藥后ADR 可能增多，華小黎等［13］收集到的4396 例使用奧硝唑治療的患者，共發(fā)生11 例ADR，其中8例聯(lián)用了頭孢菌素類藥物。因此醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)進(jìn)一步完善抗菌藥物使用制度，提高醫(yī)護(hù)人員對(duì)抗菌藥物使用的規(guī)范性，構(gòu)建藥學(xué)監(jiān)督體系，嚴(yán)格按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2015 年版）［14］執(zhí)行，以促進(jìn)抗菌藥物的合理使用和避免ADR 的發(fā)生。

大量研究和臨床實(shí)踐表明，在合理使用的情況下，中成藥的安全性較高［15］，但該院中成藥引起的ADR 報(bào)告例數(shù)僅次于抗菌藥物，其原因可能是：①該院為中醫(yī)醫(yī)院，中成藥臨床用量基數(shù)較大。②一些中成藥制劑的成分復(fù)雜，且作用機(jī)理尚未完全明確［16］，有些不明成分可能導(dǎo)致部分患者發(fā)生過(guò)敏等不良反應(yīng)。③不適當(dāng)?shù)闹兴幓蛑形魉幝?lián)合應(yīng)用。提示醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)嚴(yán)格按照《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》［15］執(zhí)行，加強(qiáng)中成藥的臨床使用管理，辨證用藥，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，從而減少中成藥相關(guān)ADR 的發(fā)生。

3.5 ADR 累及器官/系統(tǒng)損害及主要臨床表現(xiàn)

248 例ADR 報(bào)告中，胃腸疾?。?3 例次，33.10%）最為常見，主要表現(xiàn)為惡心、腹瀉、嘔吐、腹痛等。其原因可能為：靜脈滴注和口服給藥為該院引起ADR 的2 個(gè)主要給藥途徑，而引起最多ADR 的藥物為抗菌藥物、中成藥、心血管系統(tǒng)藥物。《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告》（2021 年版）［17］顯示，在抗菌藥物整體ADR 報(bào)告中，胃腸損害分別是口服制劑和注射劑累及器官/系統(tǒng)排名的第1 位和第2 位；而在心血管系統(tǒng)用藥ADR 報(bào)告中，口服制劑和注射劑累及器官/系統(tǒng)排名的第2位都是胃腸損害。在陳濱等［18］的研究中，中成藥致ADR 累及器官/系統(tǒng)排名第2 位的是消化系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、反酸、腹痛、大便異常等。此外，口服的藥物及相關(guān)輔料在胃腸道崩解、吸收，可能會(huì)損傷胃黏膜，引起胃腸疾?。?］，在一定程度上也增加了該院胃腸疾病的發(fā)生率。

本研究中，皮膚及其皮膚附件疾?。?78 例次，27.76%）也較常見，主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢性皮疹，這可能是因?yàn)樯鲜霭Y狀較易被患者或醫(yī)護(hù)人員發(fā)現(xiàn)。一些無(wú)癥狀或不明顯的ADR，如肝腎功能損傷、骨髓抑制等，易與其他疾病混淆，難以被發(fā)現(xiàn)和診斷，可能漏報(bào)或?qū)颊咴斐筛蟮膿p傷。因此，醫(yī)護(hù)人員需加強(qiáng)ADR 培訓(xùn)，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的ADR 應(yīng)進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)。

3.6 ADR 的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)和轉(zhuǎn)歸

根據(jù)《個(gè)例藥品不良反應(yīng)收集和報(bào)告指導(dǎo)原則》［5］，ADR 的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)可分為6 級(jí)：肯定、很可能、可能、可能無(wú)關(guān)、待評(píng)價(jià)、無(wú)法評(píng)價(jià)。

該院248 例ADR 中，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“很可能”的有191 例（77.02%），占比最高，而“肯定”的僅12 例（4.84%），這可能是因?yàn)槎鄶?shù)患者一旦發(fā)生ADR 后，不再選擇同一藥物進(jìn)行治療?！翱赡堋庇?5 例（18.14%），因?yàn)樾〔糠只颊咴贏DR 發(fā)生后，由于存在聯(lián)合用藥、原患疾病對(duì)身體有影響等多種因素，醫(yī)護(hù)人員難以精確評(píng)價(jià)ADR 的關(guān)聯(lián)性。因此提示，上報(bào)人員不僅需要有較強(qiáng)的專業(yè)能力，還要從多方面進(jìn)行考慮、分析，才能正確評(píng)價(jià)每例ADR。

248 例ADR 中，采取停藥或?qū)ΠY治療后，好轉(zhuǎn)和痊愈的患者達(dá)246 例（99.19%），說(shuō)明該院發(fā)生ADR 的患者基本都能得到救治，反映出該院用藥監(jiān)護(hù)情況較好，醫(yī)護(hù)人員對(duì)ADR的處理能力較強(qiáng)，進(jìn)一步證明了該院近年來(lái)開展ADR 培訓(xùn)的有效性和重要性。

4 小結(jié)

藥品是一把雙刃劍，其在發(fā)揮藥理作用的同時(shí)，也會(huì)產(chǎn)生不同程度的毒性和ADR。正確認(rèn)識(shí)、及時(shí)發(fā)現(xiàn)、準(zhǔn)確處理ADR 是臨床安全用藥的保障，也是提高醫(yī)療水平的重要手段之一。該院為區(qū)級(jí)醫(yī)院，ADR 監(jiān)測(cè)工作仍需不斷完善，應(yīng)繼續(xù)加強(qiáng)安全合理用藥宣傳，持續(xù)收集和監(jiān)測(cè)ADR，提高ADR 上報(bào)質(zhì)量，促進(jìn)醫(yī)藥護(hù)的溝通協(xié)作，尤其加強(qiáng)臨床藥師隊(duì)伍的建設(shè)，進(jìn)一步對(duì)患者進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)和用藥教育，以減少ADR 的發(fā)生，保障臨床安全合理用藥。