地奧司明治療腰椎間盤突出癥療效的Meta 分析

劉東京，鄭先珍，梅藝文，陳立*

腰椎間盤突出癥（lumbar disc herniation，LDH）是臨床上引起腰部和腿部疼痛最常見的疾病之一，其臨床表現(xiàn)為腰痛、下肢放射性疼痛、大小便功能障礙、運(yùn)動(dòng)和感覺功能缺失等。隨著社會(huì)發(fā)展和生活節(jié)奏的加快，我國LDH 的發(fā)病率一直處于高水平，給患者帶來了巨大的痛苦。LDH 的治療手段主要有非手術(shù)治療和手術(shù)治療2 種，絕大多數(shù)LDH 患者首選非手術(shù)治療［1-3］。目前，臨床上非手術(shù)治療的藥物包括非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、脫水藥、離子通道調(diào)節(jié)劑及改善微循環(huán)藥等［4-5］。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)地奧司明對(duì)LDH 具有一定的治療作用［6-11］。然而，這些研究結(jié)果并不一致，且大多數(shù)為單中心研究。因此，本研究以臨床目前廣泛使用的甘露醇聯(lián)合地塞米松的治療方案為對(duì)照，采用Meta 分析的方法對(duì)地奧司明治療LDH 的有效性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、Cochrane library、PubMed、Embase、Web of science 數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間均從建庫至2022 年6 月。中文檢索詞為“腰椎間盤突出癥”“地奧司明”“甘露醇”“地塞米松”；英文檢索詞為“l(fā)umbar disc herniation”“diosmin”“mannitol”“dexamethasone”。 以萬方數(shù)據(jù)庫為例，具體檢索策略為：“腰椎間盤突出癥”；“地奧司明”；“甘露醇”或“地塞米松”；“腰椎間盤突出癥”或“地奧司明”；“腰椎間盤突出癥”或“甘露醇”；“腰椎間盤突出癥”或“地塞米松”。

1.2 研究對(duì)象及分組

檢索國內(nèi)外公開發(fā)表的中英文隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），不論實(shí)施盲法與否，患者性別、年齡及病程均不限定。試驗(yàn)組患者給予地奧司明治療，對(duì)照組患者給予甘露醇+地塞米松治療；兩組患者用藥均按照藥品說明書用法用量進(jìn)行治療，均不聯(lián)合其他藥物治療。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)影像學(xué)檢查確診為LDH 的非手術(shù)治療者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)、數(shù)據(jù)不完整和無法獲取全文的文獻(xiàn)。②綜述、會(huì)議記錄。③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

結(jié)局指標(biāo)：①視覺模擬量表（visual analog scale，VAS）評(píng)分［12］。②日本骨科協(xié)會(huì)（Japanese orthopaedic association，JOA）評(píng)分［13］。③治療總有效率［6］：總有效率（%）=（總病例數(shù)-無效病例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照研究設(shè)計(jì)事先擬定的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)據(jù)提取表，由2 位研究人員采用計(jì)算機(jī)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)后進(jìn)行交叉查對(duì)，如有不同意見經(jīng)過討論達(dá)成一致或征求第3 位研究人員意見協(xié)助解決。針對(duì)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，則采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)評(píng)價(jià)手冊5.1.0 版［14］推薦的“Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具進(jìn)行評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用 RevMan 5.4 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。分類變量資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）或優(yōu)勢比（OR）為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)型變量資料采用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)指標(biāo)均給出點(diǎn)估計(jì)值及95%可信區(qū)間（95%CI），檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性進(jìn)行分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.10，同時(shí)結(jié)合異質(zhì)指數(shù)（I2）用以定量評(píng)估異質(zhì)程度。假如各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.10，I2≤50%），Meta 分析則選用固定效應(yīng)模型；假如各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≤0.10，I2＞50%），Meta 分析則選用隨機(jī)效應(yīng)模型。當(dāng)各研究結(jié)果間的異質(zhì)性明顯，分析探討其異質(zhì)性來源，并對(duì)可能的異質(zhì)性來源采用亞組分析進(jìn)行處理。利用Stata 15 軟件進(jìn)行敏感性分析，即依次剔除單個(gè)研究后重新進(jìn)行Meta 分析，評(píng)估剔除后的結(jié)果與原合并結(jié)果之間的差異。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本信息

通過初檢共收集到相關(guān)文獻(xiàn)664 篇，經(jīng)瀏覽標(biāo)題摘要等引文信息和閱讀文獻(xiàn)全文逐層篩選后，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT 有5 篇，涉及患者878 例。其中，試驗(yàn)組患者479 例，對(duì)照組患者399 例。文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果見圖1，納入文獻(xiàn)基本信息見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息±s

表1 納入文獻(xiàn)基本信息±s

T：試驗(yàn)組；C：對(duì)照組；①：VAS 評(píng)分；②：JOA 評(píng)分；③：治療總有效率

納入研究性別（例）組別年齡（歲）病例數(shù)（例）干預(yù)措施用藥時(shí)間（天）結(jié)局指標(biāo)男性 女性喻景奕［6］，2018 10357T35.21±11.4280地奧司明0.9g，口服，bid 3①②③C37.64±10.5880甘露醇250ml，靜脈滴注，bid + 地塞米松10mg，靜脈滴注，qd 3孫喜龍等［7］，2018 3929T46.1±11.534地奧司明0.9g，口服，bid7①②③C46.6±11.234甘露醇250ml，靜脈滴注，qd +地塞米松10mg，靜脈滴注，qd 7曹錦等［8］，2014 14664T20～ 65115地奧司明0.9g，口服，tid10～20①③C20 ～ 6595甘露醇125ml，靜脈滴注，bid + 地塞米松10mg，靜脈滴注，qd 3王建國等［9］，2013 10694T18～72100地奧司明1.8g，口服，tid7～14①③C18～72100甘露醇250ml，靜脈滴注，bid + 地塞米松10mg，靜脈滴注，qd 3王銀河等［10］，2012 121 119T17～76150地奧司明0.9g，口服，tid14③C17～7690甘露醇250ml，靜脈滴注，bid+ 地塞米松10mg，靜脈滴注，qd 3

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

本研究納入的5 項(xiàng)RCT 的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)中（表2），王銀河等［10］的研究未提供隨機(jī)分組的具體方法；5 項(xiàng)RCT 研究均未提供分配隱藏方案，存在一定程度的選擇偏倚風(fēng)險(xiǎn)；5 項(xiàng)研究均未提供雙盲的實(shí)施方法，存在一定的實(shí)施偏倚風(fēng)險(xiǎn)。王銀河等［10］的研究有預(yù)先說明的結(jié)局指標(biāo)未報(bào)道，存在報(bào)告偏倚的風(fēng)險(xiǎn)較高。

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 VAS 評(píng)分

4 項(xiàng)研究涉及VAS 評(píng)分［6-9］，各研究間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=99%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析（圖2）。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組VAS 評(píng)分低于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［MD=-0.43，95%CI（-0.74，-0.12），P=0.006］。根據(jù)地奧司明服藥時(shí)間不同，分為用藥初期（3 天）和用藥時(shí)間≥7d，2 個(gè)亞組進(jìn)一步行Meta 分析。結(jié)果顯示，用藥初期（3 天），試驗(yàn)組VAS 評(píng)分與對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［MD=-0.12，95%CI（-1.32，1.07），P=0.84］；用藥時(shí)間≥7d，試驗(yàn)組VAS 評(píng)分低于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［MD=-0.58，95%CI（-0.88，-0.28），P=0.0002］（表3）。采用Stata 15 軟件對(duì)分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示剔除后的合并效應(yīng)量均未發(fā)生明顯改變，提示該研究結(jié)果基本可靠。

表3 不同服藥時(shí)間VAS 評(píng)分的Meta 分析結(jié)果

圖2 兩組患者VAS 評(píng)分的Meta 分析森林圖

2.3.2 JOA 評(píng)分

2 項(xiàng)研究涉及JOA 評(píng)分［6-7］，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.0009，I2=91%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析（圖3）。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組JOA 評(píng)分高于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［MD=3.10，95%CI（1.88，4.33），P＜0.000 01］。采用Stata 15 軟件對(duì)分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示剔除后的合并效應(yīng)量均未發(fā)生明顯改變，提示該研究結(jié)果基本可靠。

圖3 兩組患者JOA 評(píng)分的Meta 分析森林圖

2.3.3 治療總有效率

5 項(xiàng)研究均報(bào)道了LDH 患者治療后的治療總有效率，各研究間異質(zhì)性比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.17，I2=38%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析（圖4）。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療總有效率與對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［RR=1.01，95%CI（0.96，1.06），P=0.76］。根據(jù)地奧司明服藥時(shí)間不同，分為用藥初期（3 天）和用藥時(shí)間≥7d，2 個(gè)亞組進(jìn)一步行Meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示，用藥初期（3 天），試驗(yàn)組治療總有效率與對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［RR=1.07，95%CI（0.95，1.21），P=0.24］；用藥時(shí)間≥7d，試驗(yàn)組治療總有效率與對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［RR=0.99，95%CI（0.94，1.05），P=0.82]（表4）。

表4 不同服藥時(shí)間治療總有效率的Meta 分析結(jié)果

圖4 兩組患者治療總有效率的Meta 分析森林圖

3 討論

LDH 是脊柱外科的常見病和多發(fā)病，復(fù)發(fā)率較高。椎間盤是由髓核、纖維環(huán)和軟骨板構(gòu)成。退化和損傷的髓核從纖維環(huán)薄弱處或破裂處突出，突出物及其產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)刺激和（或）壓迫神經(jīng)根，會(huì)使受壓的神經(jīng)根充血、水腫，發(fā)生炎癥變化和粘連等，產(chǎn)生以疼痛、腰腿麻木為主的一系列癥狀［4，15］。因此，在治療LDH 中使用抗炎、脫水和改善微循環(huán)藥物尤為重要。地奧司明又名香葉木苷、布桔苷，為7-位羥基連有雙糖基的黃酮類藥物，其作用機(jī)制包括增加靜脈張力、增強(qiáng)紅細(xì)胞流動(dòng)、降低血液黏滯度，使毛細(xì)血管壁滲透能力正?；⒃鰪?qiáng)其抵抗性，增加淋巴血管收縮能力；此外，地奧司明還能抑制白細(xì)胞活化和減少前列腺素、自由基等炎癥介質(zhì)釋放，從而改善局部微循環(huán)，減輕神經(jīng)根充血水腫，有助于消除受壓迫神經(jīng)根引起的炎性疼痛［16-21］。

本研究對(duì)地奧司明治療LDH 的臨床療效進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)。Meta 分析結(jié)果提示，在VAS 評(píng)分方面，試驗(yàn)組低于對(duì)照組［MD=-0.43，95%CI（-0.74，-0.12），P=0.006］，提示地奧司明用于治療LDH 的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于甘露醇+地塞米松。在用藥初期（3 天），兩者的效果相當(dāng)，但隨著用藥的進(jìn)行，地奧司明的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于甘露醇+地塞米松。在JOA 評(píng)分方面，試驗(yàn)組高于對(duì)照組［MD=3.10，95%CI（1.88，4.33），P＜0.000 01］，提示相比于甘露醇+地塞米松，地奧司明可較好地改善LDH 患者的腰椎功能。在治療總有效率方面，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［RR=1.01，95%CI（0.96，1.06），P=0.76］，提示地奧司明治療LDH 的治療總有效率與甘露醇+地塞米松相當(dāng)，且與用藥時(shí)間無關(guān)。

綜上所述，基于現(xiàn)有的臨床證據(jù)提示，與甘露醇+地塞米松相比，地奧司明治療LDH 的療效較好，可降低LDH 患者VAS 評(píng)分與改善腰椎功能，且兩者治療總有效率相當(dāng)。但本研究也存在一定的局限性：①納入的原始研究的總樣本量偏少，且整體質(zhì)量較低。②只納入了中文與英文研究，已發(fā)表的其他語種的研究報(bào)告未被統(tǒng)計(jì)，研究結(jié)果可能會(huì)有偏差。③納入的一些原始研究的隨機(jī)分組方法、分配方案隱藏和盲法實(shí)施不清楚，可能存在選擇與實(shí)施偏倚。④納入研究對(duì)治療無效的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)不一致，不排除發(fā)表偏倚的可能性。未來尚需更多高質(zhì)量、大樣本的RCT 進(jìn)一步驗(yàn)證地奧司明治療LDH 的有效性。