基于AHP-TOPSIS 法評(píng)價(jià)某院重組人粒細(xì)胞集落刺激因子使用合理性

溫嘉瑤，鄧小瑩，劉香芳

化療后中性粒細(xì)胞減少癥（chemotherapy-included neutropenia，CIN）是化療常見的不良反應(yīng)之一，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（febrile neutropenia，F(xiàn)N），并增加患者感染風(fēng)險(xiǎn)。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF）是保障化療按時(shí)、有效進(jìn)行的腫瘤輔助藥物之一，可用于防治CIN［1］。2016 年，原國家衛(wèi)生計(jì)生委發(fā)布的《關(guān)于加強(qiáng)腫瘤規(guī)范化診療管理工作的通知》［2］中指出，醫(yī)療機(jī)構(gòu)要定期對(duì)腫瘤輔助藥物實(shí)施合理點(diǎn)評(píng)。本研究擬采用層次分析法（analytic hierarchy process，AHP）［3-4］結(jié)合優(yōu)劣解距離法（technique for order preference by similarity to an ideal solution，TOPSIS）［5-6］對(duì)某院rhG-CSF的合理應(yīng)用情況進(jìn)行綜合性評(píng)價(jià)，以期為促進(jìn)腫瘤患者合理使用rhG-CSF 提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源與統(tǒng)計(jì)

回顧性選取2021 年1～6 月某院腫瘤科使用rhG-CSF 病例共240 例。其中，男性97 例，女性143 例；年齡21～82 歲，平均年齡（54.95±11.66）歲；腫瘤類型包括宮頸癌（76 例）、鼻咽癌（62 例）、淋巴瘤（10 例）、腸癌（10 例）、肺癌（9 例）；腫瘤分期多以Ⅲ～Ⅳ期為主，占91.25%。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理組織學(xué)確診為惡性腫瘤者。②臨床資料完整者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：曾接受干細(xì)胞移植手術(shù)者。

采用Excel 2021 軟件整理并統(tǒng)計(jì)符合條件患者的基本情況和rhG-CSF 合理應(yīng)用情況。其中，患者基本情況包括年齡、性別、美國東部腫瘤合作組（Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG）評(píng)分、體重、腫瘤類型及分期、治療方案、血常規(guī)、肝腎功能，rhG-CSF 合理應(yīng)用情況包括用藥目的、給藥時(shí)間、給藥天數(shù)、給藥劑量、給藥途徑。

1.2 合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的建立

1.2.1 建立rhG-CSF 合理使用標(biāo)準(zhǔn)

參照藥品說明書，結(jié)合《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）腫瘤放化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥規(guī)范化管理指南》（2021 年版）［7］、《美國國家綜合癌癥造血因子指南》（NCCNGuidelinesInsights：Hematopoietic GrowthFactors）（2020 年版）［8］、《腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少診治專家共識(shí)》（2019 年版）［9］及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，由10 位具有副主任醫(yī)師或主管藥師以上職稱的腫瘤內(nèi)科醫(yī)學(xué)專家、藥學(xué)專家通過問卷形式建立貫穿給藥全過程的rhG-CSF 合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，包括3 個(gè)一級(jí)指標(biāo)和12 個(gè)二級(jí)指標(biāo)（表1）。

表1 某院腫瘤患者應(yīng)用rhG-CSF 合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.2.2 基于AHP 法為二級(jí)指標(biāo)賦值

通過1～9 標(biāo)度法兩兩比較各二級(jí)指標(biāo)，確定各二級(jí)指標(biāo)相對(duì)重要性，使用Excel 2021 軟件：①公式1 構(gòu)建判斷矩陣。②公式2 將判斷矩陣作歸一化處理。③公式3 計(jì)算初始權(quán)重。④公式4 將初始權(quán)重歸一化。⑤為確認(rèn)無邏輯錯(cuò)誤需進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，采用隨機(jī)評(píng)價(jià)性指標(biāo)通過公式5～7 計(jì)算完成。

其中，Xij（i，j＝1，2，3，…12）為μi相比指標(biāo)μj的重要程度為Xij歸一化的結(jié)果；Wi為初始化權(quán)重；為歸一化的權(quán)重；λmax為矩陣的最大特征根；RRI為隨機(jī)指數(shù)。通過查閱文獻(xiàn)，本研究中RRI為1.54［10］；RCR為隨機(jī)一致性指標(biāo)；RCI為一致性檢驗(yàn)指標(biāo)。

1.2.3 TOPSIS 法評(píng)價(jià)

使用Excel 2021 軟件記錄各指標(biāo)的評(píng)價(jià)結(jié)果：①A：合理，記 10 分，②B：不合理，記 0 分。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行趨同化及歸一化處理，以aij表示（i=1，2，3，…240；j=1，2，3，…12）。

公式8～9 計(jì)算每個(gè)病例到最優(yōu)解及最劣解的歐式距離（即Di+和Di-）。公式10 計(jì)算各病例與理想解的相對(duì)接近程度（Ci）。參照文獻(xiàn)設(shè)定［4，6］：①用藥完全合理：Ci=1。②用藥合理：0.8≤Ci＜1。③用藥基本合理：0.6≤Ci＜0.8。④用藥不合理：Ci＜0.6。其中，aaj+值表示每個(gè)二級(jí)指標(biāo)最優(yōu)解，aaj-值表示每個(gè)二級(jí)指標(biāo)最劣解，表示各二級(jí)指標(biāo)的權(quán)重。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤患者應(yīng)用rhG-CSF 合理性評(píng)價(jià)結(jié)果

240 例患者應(yīng)用rhG-CSF 的合理性評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。其中不合理情況較突出的為停藥時(shí)間、適應(yīng)癥及重復(fù)用藥。

表2 腫瘤患者應(yīng)用rhG-CSF 合理性評(píng)價(jià)結(jié)果n=240，n（%）

2.2 各評(píng)價(jià)指標(biāo)歸一化相對(duì)權(quán)重

采用AHP 方法構(gòu)建矩陣，矩陣通過一致性檢驗(yàn)（CR=0.0045＜0.1），并計(jì)算得到各評(píng)價(jià)指標(biāo)的歸一化相對(duì)權(quán)重（表3）。

表3 各評(píng)價(jià)指標(biāo)的歸一化相對(duì)權(quán)重及最優(yōu)解和最劣解

2.3 AHP-TOPSIS 法評(píng)價(jià)結(jié)果

采用TOPSIS 法計(jì)算得到矩陣的最優(yōu)解、最劣解（表3）。計(jì)算各病例與最優(yōu)方案的Ci值（表4）。240 例病例中，Ci＜0.6 的病例占比達(dá)83.33%。進(jìn)一步分析各病例Ci較低的原因，發(fā)現(xiàn)主要問題是累計(jì)不合理項(xiàng)目過多或者多個(gè)權(quán)重占比較大的二級(jí)指標(biāo)不合理，具體問題包括停藥時(shí)間、適應(yīng)癥及重復(fù)給藥等。

表4 基于AHP-TOPSIS 法的相對(duì)接近程度Ci評(píng)價(jià)結(jié)果 n=240，n（%）

3 討論

3.1 基于AHP-TOPSIS 法建立rhG-CSF 使用合理性評(píng)價(jià)體系

TOPSIS 法是一種根據(jù)評(píng)價(jià)對(duì)象到最優(yōu)、最劣方案的距離，判斷評(píng)價(jià)對(duì)象優(yōu)劣程度的方法［3-4］，因其能整合多個(gè)指標(biāo)對(duì)評(píng)價(jià)對(duì)象進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)而被廣泛用于醫(yī)藥相關(guān)領(lǐng)域［11-12］。但TOPSIS 法默認(rèn)各評(píng)價(jià)指標(biāo)的權(quán)重一致，這與實(shí)際情況不符，若簡單地進(jìn)行人為賦值，則缺乏驗(yàn)證，評(píng)價(jià)結(jié)果缺乏客觀性。AHP 法是先將評(píng)價(jià)問題分解成若干層次，多個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)，再確定各指標(biāo)的相對(duì)重要性，最后經(jīng)一致性檢驗(yàn)驗(yàn)證指標(biāo)權(quán)重設(shè)置的合理性。二者結(jié)合既可保障各指標(biāo)權(quán)重的客觀性，又可充分利用TOPSIS 法的數(shù)據(jù)綜合處理特點(diǎn)，使評(píng)價(jià)結(jié)果更加科學(xué)、可信。

目前rhG-CSF 的合理性評(píng)價(jià)多采用處方點(diǎn)評(píng)法［13-14］，該方法僅針對(duì)某項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，如用藥時(shí)間合理性、用藥劑量合理性，難以對(duì)藥物使用全過程進(jìn)行綜合性評(píng)價(jià)。AHP-TOPSIS 法不僅能了解單項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)的合理率，還能以數(shù)值的形式展現(xiàn)處方的整體合理情況。與此同時(shí)，AHP-TOPSIS法還能對(duì)不同醫(yī)院間或不同科室間藥物合理使用情況進(jìn)行橫向比較，對(duì)同一科室不同時(shí)間段藥物合理使用情況進(jìn)行縱向比較，有利于發(fā)現(xiàn)問題、促進(jìn)臨床合理用藥。此外，本研究適應(yīng)癥、禁忌癥2 項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)的權(quán)重最高，對(duì)判斷病例是否合理具有決定性作用，這與實(shí)際處方點(diǎn)評(píng)工作相符。

3.2 rhG-CSF 使用不合理情況分析

有研究表明，rhG-CSF 的臨床使用不合理率為32.56%～94.44%［13-14］。本研究基于AHP-TOPSIS法評(píng)價(jià)得出rhG-CSF 不合理率為83.33%，提示該院rhG-CSF 使用不合理情況較多，其中較為突出的是停藥時(shí)間不合理、無適應(yīng)癥用藥以及重復(fù)給藥。

3.2.1 停藥時(shí)間不合理

本研究中，停藥時(shí)間不合理病例有199 例（82.92%）。使用rhG-CSF 后外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（absolute neutrophil count，ANC）曲線常呈雙峰的變化［7］。第1 個(gè)峰約在用藥后第2 天出現(xiàn)，是rhG-CSF 促進(jìn)骨髓已成熟的粒細(xì)胞向外周血釋放的結(jié)果，隨后第7 天出現(xiàn)1 個(gè)ANC 低谷；第2 個(gè)峰約在用藥后第12 天出現(xiàn)，是由rhG-CSF刺激骨髓粒系造血祖細(xì)胞加速增殖、分化、成熟和釋放所致［7］。因此rhG-CSF推薦用藥療程為5～7天，經(jīng)過低谷后出現(xiàn)第2 個(gè)峰時(shí)方可停藥［7-9］。然而在本研究中，多數(shù)患者的用藥療程只有1 天，ANC 曲線尚未到達(dá)第2 個(gè)峰。若患者僅給藥1 天就停止給藥，不僅無法達(dá)到用藥目的，還可能因?yàn)槌霈F(xiàn)ANC低谷、沒有及時(shí)關(guān)注而增加嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少或FN 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.2.2 適應(yīng)癥不合理

本研究中，適應(yīng)癥用藥不合理的病例有121例（50.42%），主要體現(xiàn)在患者出現(xiàn)輕中度CIN（ANC≥1.0×109/L）且沒有合并其他治療指征時(shí)采用了rhG-CSF 治療。由于治療性使用rhGCSF 的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不充分［9］，目前各指南均推薦在不合并其他rhG-CSF 治療指征時(shí)，出現(xiàn)ANC＜1.0×109/L 的患者才使用rhG-CSF 治療［7-8］。

3.2.3 重復(fù)用藥不合理

本研究中，涉及重復(fù)用藥不合理的病例有34例（14.17%），主要是同時(shí)給予rhG-CSF 與聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（pegylated recombinahe human granulocyte colonystimulating factor，PEG-rhG-CSF）。國內(nèi)有文獻(xiàn)提及rhG-CSF 重復(fù)給藥的現(xiàn)象，但例數(shù)較少［15-16］。在藥效學(xué)方面，rhG-CSF 需要與中性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞前體細(xì)胞表面的受體結(jié)合才能發(fā)揮作用，而PEG-rhG-CSF 的作用位點(diǎn)與rhG-CSF 一致，二者相互競爭，同時(shí)用藥反而會(huì)降低藥效［16-18］；在藥物代謝方面，rhG-CSF 主要經(jīng)腎臟代謝，PEGrhG-CSF 主要經(jīng)中性粒細(xì)胞介導(dǎo)清除，使用rhGCSF 后，體內(nèi)ANC 上升，可加快PEG-rhG-CSF代謝、促進(jìn)其排出體外，使PEG-rhG-CSF 血藥濃度降低，導(dǎo)致藥效降低［16-18］。

3.3 改進(jìn)措施

針對(duì)本研究發(fā)現(xiàn)的rhG-CSF 不合理情況，臨床藥師已到該院臨床科室進(jìn)行rhG-CSF 合理應(yīng)用宣講，并且首次建立院內(nèi)rhG-CSF 藥學(xué)監(jiān)護(hù)路徑，提供以患者為中心的臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)，包括：給藥前明確患者是否具有適應(yīng)癥和禁忌癥，提醒醫(yī)生在患者給藥前進(jìn)行血常規(guī)監(jiān)測，并且根據(jù)患者的體重計(jì)算給藥劑量；用藥過程中審核給藥頻次、給藥途徑是否合理，根據(jù)血常規(guī)監(jiān)測情況審核停藥時(shí)間是否合理、是否出現(xiàn)與PEG-rhG-CSF 重復(fù)用藥的現(xiàn)象，觀察并記錄患者用藥時(shí)是否出現(xiàn)不良反應(yīng)；出院前對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，包括提醒患者定期復(fù)查血常規(guī)，告知患者用藥后不良反應(yīng)的處理等；出院后對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪，了解rhG-CSF 的臨床療效及是否出現(xiàn)不良反應(yīng)等情況。

4 小結(jié)

綜上所述，本研究基于AHP-TOPSIS 法構(gòu)建了rhG-CSF 使用合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，可用于量化rhG-CSF 整體合理情況，便于臨床針對(duì)rhG-CSF不合理使用情況進(jìn)行調(diào)整。本研究的不足之處為缺乏橫縱向比較的數(shù)據(jù)。后續(xù)將以該研究為基礎(chǔ)，與藥學(xué)監(jiān)護(hù)后的rhG-CSF 合理情況作縱向比較，并與該院其他科室rhG-CSF 合理情況或其他醫(yī)院腫瘤科rhG-CSF 合理情況作橫向比較，以保障臨床rhG-CSF 的合理用藥。