復(fù)方苦參注射液輔助化療對局部晚期、晚期頭頸部腫瘤患者臨床療效及免疫功能的影響

賈瑩瑩，馬明瑛

頭頸部腫瘤包括頸部腫瘤、耳鼻喉科腫瘤及口腔頜面部腫瘤。2018 年國際癌癥研究機(jī)構(gòu)經(jīng)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)：頭頸部腫瘤是全球第七大最常見的惡性腫瘤，全球新發(fā)病例89 萬例，死亡病例45 萬例［1］，其中我國頭頸部腫瘤患者數(shù)量達(dá)17.6 萬例［2］。頭頸部腫瘤中鼻咽癌的發(fā)病率相對較高［3］，約為萬分之三，其中男性患者的發(fā)病率高于女性患者，二者比例約為2.5∶1［4］。鱗癌是頭頸部腫瘤的主要組織類型，早期頭頸部鱗癌發(fā)病位置較為隱匿且癥狀復(fù)雜，所以發(fā)現(xiàn)時多數(shù)已為晚期。該病發(fā)病與免疫功能低下有關(guān)，因此其治療應(yīng)以改善局部控制率和生存率、提高免疫功能、改善生活質(zhì)量為目標(biāo)。有研究表明，采用化療治療局部晚期頭頸部鱗癌可有效控制腫瘤進(jìn)展，提高患者生存率［5］，但化療的藥物毒性和不良反應(yīng)大，可降低患者的機(jī)體免疫功能，極大影響了臨床療效。復(fù)方苦參注射液是由苦參和白土苓經(jīng)提取加工制得的中藥注射劑，可清熱解毒，散結(jié)止痛，用于癌腫疼痛、出血，具有抗腫瘤、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用。本研究主要探究復(fù)方苦參注射液輔助化療治療局部晚期、晚期頭頸部腫瘤患者的臨床療效。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2020 年6 月～2022 年10 月某院收治的局部晚期、晚期頭頸部腫瘤患者共94 例，按照治療方案分為對照組與觀察組，每組47 例。對照組：年齡26～65 歲；觀察組：年齡27～66 歲。兩組患者一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異，具有可比性（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組一般資料比較 n=47，±s，n（%）

表1 兩組一般資料比較 n=47，±s，n（%）

項(xiàng)目觀察組對照組統(tǒng)計量P 值性別（例）χ2=0.0450.833男性28（59.57）29（61.70）女性19（40.43）18（38.30）年齡（歲）48.74±10.0545.69±12.04t=-0.9140.363 TNM 分期（例）χ2=0.0430.836Ⅲ期26（55.32）25（53.19）Ⅳ期21（44.68）22（46.81）病理類型（例）χ2=0.1230.726鱗癌42（89.36）43（91.49）腺癌5（10.64）4（8.51）惡性腫瘤類型（例）鼻咽癌15（31.91）16（34.04）χ2=0.0480.826喉癌7（14.90）8（17.02）χ2=0.0790.778甲狀腺癌13（27.66）14（29.79）χ2=0.0520.820其他12（25.53）9（19.15）χ2=0.5520.458

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查確診為頭頸部腫瘤患者，且參照由美國癌癥聯(lián)合會/國際抗癌聯(lián)盟（American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control，AJCC /UICC）制定的《AJCC 癌癥分期手冊》（AJCCCancer StagingManual）［6］中TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)劃分為Ⅲ期和Ⅳ期患者，其中局部晚期為Ⅲ期和晚期為Ⅳ期者。②卡諾夫斯凱計分（Kanofsky performance score，KPS）≥70 分者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他腫瘤者。②對本研究所使用化療藥物過敏者。③合并嚴(yán)重心肝腎功能、免疫功能、神經(jīng)功能等疾病者。

1.2 治療方法

對照組給予單純化療方案進(jìn)行治療，即紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑（TP 化療方案）：第1 天給予紫杉醇注射液（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20053001，規(guī)格5ml∶30mg）135～175mg/m2，靜脈滴注3h 以上，第1～3 天給予注射用奈達(dá)鉑（先聲藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030884，規(guī)格10mg）25mg/m2，靜脈滴注。以21 天為1 個周期，連續(xù)治療3 個周期。

觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用復(fù)方苦參注射液（山西振東制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z14021231，規(guī)格每支裝5ml），將20ml 復(fù)方苦參注射液溶解在250ml 氯化鈉注射液（石家莊四藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H13023201，規(guī)格250ml∶2.25g）中，連續(xù)靜脈滴注14 天后停用7 天。以21 天為1 個周期，連續(xù)治療3 個周期。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）免疫功能指標(biāo)。采集患者治療前后早晨空腹肘靜脈血3ml，采用L2-4K 低速臺式離心機(jī)（湖南可成儀器設(shè)備有限公司，r=14cm）2000r/min（25℃）離心10min，取上清液，加入流式細(xì)胞熒光標(biāo)記抗體，采用FACSLyric 流式細(xì)胞儀（美國BD 公司）進(jìn)行檢測，觀察T 淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)（CD3+、CD4+、CD8+）的變化。

（2）生活質(zhì)量評估。參照KPS 標(biāo)準(zhǔn)［7］評估生活質(zhì)量。治療后KPS 評分：①提高：KPS 增加≥10分。②穩(wěn)定：KPS 增加或減少＜10 分。③降低：KPS 減少≥10 分。

（3）臨床療效。參照實(shí)體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1 版［8］，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。計算客觀緩解率（objective response rate，ORR，%）=（CR+PR）病例數(shù)/總病例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR，%）=（CR+PR+SD）病例數(shù)/總病例數(shù)×100%。

（4）不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察并統(tǒng)計兩組治療期間發(fā)生的惡心嘔吐、局部疼痛、骨髓抑制、發(fā)熱等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，兩組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組治療前后采用配對樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05 為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)比較

治療前，兩組患者T 淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異。治療后兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+上升，CD8+下降。其中，觀察組CD4+、CD4+/CD8+高于對照組（P＜0.05），CD8+低于對照組（P＜0.05）（表2）。

表2 治療前后兩組患者治療前后免疫功能比較 n=47，±s

表2 治療前后兩組患者治療前后免疫功能比較 n=47，±s

與同組治療前比較，a：P＜0.05；與對照組比較，b：P＜0.05

組別CD3+（%）CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組65.82±9.47 67.19±13.40 34.30±6.96 39.96±5.80a 28.61±6.04 26.28±5.28a 1.25±0.34 1.57±0.38a觀察組66.84±7.81 71.18±7.92a 35.51±6.09 45.28±9.08ab 29.27±6.32 23.83±4.77ab 1.26±0.32 1.98±0.53ab t 值0.4571.4510.6682.9291.009-2.277-0.2143.707 P 值0.6490.1500.5060.0040.3160.0250.8310.000

2.2 治療前后兩組患者KPS 評分比較

治療后，觀察組患者KPS 評分為提高者多于對照組（P＜0.05），KPS 評分為降低者少于對照組（P＜0.05）（表3）。

2.3 兩組患者臨床療效比較

治療后，觀察組患者ORR、DCR 均高于對照組（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者臨床療效比較 n=47，n（%）

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間，觀察組局部疼痛、骨髓抑制、發(fā)熱等不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，惡心嘔吐的發(fā)生率高于對照組，但兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）（表5）。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n=47，n（%）

3 討論

頭頸部腫瘤發(fā)病率高，其發(fā)生發(fā)展與免疫功能低下等多種因素有關(guān)［9］。多數(shù)頭頸部腫瘤患者被確診時已經(jīng)是局部晚期或晚期，化療是臨床治療局部晚期或晚期頭頸部腫瘤患者的主要手段之一，其中奈達(dá)鉑治療晚期頭頸部鱗癌的臨床療效優(yōu)于順鉑，且不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險和藥物毒性更低，患者大多可耐受［10］。1940～2014 年期間美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)了175 種抗癌藥物，其中有63%為天然產(chǎn)物及其衍生物［11］。紫杉醇作為一種天然產(chǎn)物，使用方便且細(xì)胞毒性低，已被用于治療惡性腫瘤很多年。但化療常會造成機(jī)體免疫功能下降，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，同時還會引起惡心嘔吐、骨髓抑制等不良反應(yīng)。因此，對局部晚期、晚期頭頸部腫瘤患者來說，在保證最大程度抑制腫瘤進(jìn)展的同時如何改善患者的免疫功能、提高患者的生活質(zhì)量亟待解決。

復(fù)方苦參注射液是由苦參和白土苓提取而制成的中成藥制劑，其中的苦參、白土苓均具有清熱燥濕的作用［11］?？鄥A、氧化苦參堿均是該藥的主要成分，不僅具有抑制腫瘤擴(kuò)散、緩解癌性疼痛等作用，還不會對正常細(xì)胞造成損害，常用于腫瘤患者的輔助治療［12］。本研究結(jié)果表明，治療后，觀察組ORR、DCR 均高于對照組，提示復(fù)方苦參注射液輔助化療的臨床療效優(yōu)于對照組，該結(jié)論與已有文獻(xiàn)的研究結(jié)果［13］一致。

T 淋巴細(xì)胞亞群是反映機(jī)體免疫功能的重要指標(biāo)。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)腫瘤時，不同T 淋巴細(xì)胞亞群的數(shù)量和功能會出現(xiàn)異常，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體紊亂、腫瘤進(jìn)展［14］。CD3+是成熟T 淋巴細(xì)胞的總和，其中CD4+的作用是輔助和誘導(dǎo)免疫作用，二者水平下降代表機(jī)體免疫功能受損；而CD8+在免疫調(diào)節(jié)中起負(fù)面調(diào)控作用，該指標(biāo)升高代表細(xì)胞免疫功能受損。當(dāng)CD4+升高、CD8+降低時，CD4+/CD8+的比值升高更為明顯，提示機(jī)體免疫功能有所改善［15］。本研究中，兩組患者治療后T 淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均上升，CD8+均下降，且觀察組CD4+、CD4+/CD8+高于對照組（P＜0.05），CD8+低于對照組（P＜0.05），提示復(fù)方苦參注射液能有效改善局部晚期、晚期頭頸部腫瘤患者化療后的機(jī)體免疫功能。分析原因可能為：化療會抑制腫瘤增殖，但也不可避免地會損傷機(jī)體免疫功能，使CD3+、CD4+水平下降，CD8+水平升高；現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，氧化苦參堿可以抑制T 淋巴細(xì)胞酯酶染色率，促進(jìn)溶血素抗體形成，并使CD3+和CD4+上升，CD8+下降［16-17］，進(jìn)而提高患者免疫功能。

局部晚期、晚期頭頸部腫瘤患者在化療后產(chǎn)生的不良反應(yīng)以及機(jī)體免疫力低下均會影響患者的生活質(zhì)量。本研究中，治療后觀察組KPS 提高者多于對照組（P＜0.05），KPS 下降者少于對照組（P＜0.05）；治療后，觀察組局部疼痛、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，惡心嘔吐發(fā)生率高于對照組，但兩組患者比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），提示復(fù)方苦參注射液可在一定程度上改善患者生活質(zhì)量，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，且安全性良好。分析其原因可能是：苦參堿和氧化苦參堿可通過影響鈣離子內(nèi)流，減少一氧化碳生成而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，減少局部疼痛的發(fā)生率，改善患者病情，從而提高生活質(zhì)量［18-19］。

綜上所述，復(fù)方苦參注射液輔助化療治療局部晚期、晚期頭頸部腫瘤患者的臨床療效較佳，可有效改善患者的免疫功能，提高生活質(zhì)量，且安全性良好。但本研究還存在不足，例如僅對患者臨床療效進(jìn)行評價分析，今后還需進(jìn)一步對復(fù)方苦參注射液輔助化療對局部晚期、晚期頭頸部腫瘤患者生存期進(jìn)行評價。