枸櫞酸咖啡因輔助治療對新生兒呼吸窘迫綜合征患兒血清Clara 細(xì)胞分泌蛋白、促腎上腺皮質(zhì)激素和E 選擇素水平的影響

于麗瑞，黃玉煥，賈亞萍

新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）通常是指新生兒出生一段時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難、發(fā)紺、呻吟等臨床表現(xiàn)，同時(shí)會導(dǎo)致新生兒呼吸衰竭。該病發(fā)生迅速，病情進(jìn)展較快，且致死率較高，是造成新生兒死亡的重要原因之一［1］。新生兒肺部表面缺少肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS），致使肺泡張力增高和肺泡萎縮，使新生兒呼吸功能受到損害，這是造成NRDS 的重要因素［2-3］。新生兒呼吸功能損害，機(jī)體組織缺氧，易引起全身多器官損害，如動脈導(dǎo)管未閉、肺動脈高壓、心肌損害等。因此，如何改善患兒肺部功能，降低NRDS 的并發(fā)癥及改善其臨床療效，是重要的研究方向［4］。臨床上多以藥物配合機(jī)械通氣來提高NRDS 患兒的肺功能，目前最常用的是促進(jìn)肺血管擴(kuò)張、維持肺泡穩(wěn)定的藥物，但經(jīng)氣管滴入的給藥方式會導(dǎo)致藥物無法均勻分布在肺內(nèi)，影響治療效果，甚至造成局部肺泡擴(kuò)張過度而引發(fā)肺損傷［5］。枸櫞酸咖啡因是一種常用的NRDS 治療藥物，其作用是興奮呼吸中樞，降低肺泡阻力，改善患兒呼吸困難和提高肺功能；此外，枸櫞酸咖啡因不需要稀釋，可直接使用，目前在臨床上得到了較好的治療效果［6］。已有研究證實(shí)［7］，血清中的炎癥相關(guān)指標(biāo)，如白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-8（interleukin-8，IL-8）、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、降鈣素原等均與NRDS 患兒的病情進(jìn)展具有相關(guān)性。因此，本研究選取2020 年11 月～2021 年11月期間某院收治的76 例NRDS 患兒，探討枸櫞酸咖啡因輔助呼吸治療對NRDS 患兒療效及血清Clara 細(xì)胞分泌蛋白16（clara cell 16，CC16）、促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）及E 選擇素（E-selectin，CD62E）水平的影響，以期為臨床治療NRDS 提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年11 月～2021 年11 月該院收治的76 例NRDS 患兒作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組38 例。觀察組：男性21 例，女性17 例；胎齡26～32 周，平均胎齡（29.34±1.51）周；出生體重1.14～2.65kg，平均出生體重（1.89±0.24）kg。對照組：男性20 例，女性18 例；胎齡26～32 周，平均胎齡（28.76±1.42）周；出生體重1.24～2.75kg，平均出生體重（1.95±0.43）kg。兩組患兒一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究已通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批（倫理批號NY20200835B），所有患兒家屬知情并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《歐洲新生兒呼吸窘迫綜合征防治指南》（2010 年版）［8］中診斷標(biāo)準(zhǔn)并診斷為NRDS 者。②需結(jié)合機(jī)械通氣者。③單胎，正常發(fā)育者。④發(fā)病時(shí)間不超過12h 者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性心臟病者。②合并宮內(nèi)感染者。③伴有其他肺部疾病者。④存在遺傳性疾病者。⑤顱內(nèi)有出血或腦積水現(xiàn)象者。

1.2 研究方法

所有患兒均進(jìn)行常規(guī)治療，給予注射用牛肺表面活性劑（華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052128，規(guī)格70mg）200mg/kg 進(jìn)行治療。對照組：使用BK-3201 暖箱（濟(jì)南愛來寶儀器設(shè)備有限公司）進(jìn)行保暖，此外予以抗感染和改善微循環(huán)等措施?；純和ㄟ^SH180 新生兒cpap 無創(chuàng)呼吸機(jī)（北京航宇思達(dá)科技發(fā)展有限公司）實(shí)現(xiàn)鼻間歇正壓通氣輔助呼吸治療，吸氣峰壓設(shè)置為15～20cmH2O，呼吸末正壓設(shè)置為4～6cmH2O，呼吸頻率控制在30～50 次/min，吸氣時(shí)間保持為0.35～0.45s，確保經(jīng)皮血氧飽和度維持在88%～95%，連續(xù)治療7 天。觀察組：在對照組基礎(chǔ)上加用枸櫞酸咖啡因注射液［成都苑東生物制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20163401，規(guī)格1ml∶20mg（相當(dāng)于C8H10N4O210mg）］進(jìn)行輔助治療，采用輸液泵靜脈輸注的方式，30min 輸注20mg/kg，間隔24h 后，每24h 輸注5mg/kg 維持劑量，每次輸注時(shí)間控制在10min，持續(xù)治療7 天。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）氧動力學(xué)指標(biāo)。分別于治療前后采集兩組患兒股動脈血3ml，放置于肝素抗凝管內(nèi)，通過ABL90FLEX 血?dú)夥治鰞x（ 濟(jì)南好來寶醫(yī)療器械有限公司）測定動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）以及吸入氣氧濃度（fractional concentration of inspired oxygen，F(xiàn)iO2），同時(shí)計(jì)算PaO2/FiO2。

（2）血清CC16、ACTH 和E 選擇素（E-selectin，CD62E）水平。分別于治療前后抽取患兒清晨空腹靜脈血2ml，經(jīng)Sorvall+RC6plus 離心機(jī)（賽默飛世爾科技有限公司，r=27cm），3000r/min（4℃）離心10min 后，取上清液。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組患兒CC16、ACTH 和CD62E 水平，相關(guān)試劑盒購自北京冬歌博業(yè)生物科技有限公司。

（3）肺功能。分別于治療前后通過S-980AI 肺功能儀（四川思科達(dá)科技有限公司）測定兩組患兒第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC），并計(jì)算FEV1/FVC。

（4）臨床療效。參照《婦產(chǎn)科學(xué)》［9］中對NRDS 療效的判定標(biāo)準(zhǔn)：①治愈：患兒所有的臨床表現(xiàn)徹底緩解。②有效：患兒臨床表現(xiàn)有所改善。③無效：患兒臨床表現(xiàn)無任何改善，甚至加重。臨床總有效率（%）=（治愈+有效）病例數(shù)/每組總病例數(shù)×100%。

（5）不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察并記錄兩組患兒治療過程中腹脹、煩躁不安、發(fā)熱等不良反應(yīng)的發(fā)生情況，并比較不良反應(yīng)總發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計(jì)量資料以±s 表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患兒氧動力學(xué)指標(biāo)比較

治療前，兩組患兒氧動力學(xué)指標(biāo)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組患兒PaO2和PaO2/FiO2較治療前升高（P＜0.05），且觀察組高于對照組（P＜0.05）；PaCO2較治療前降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）（表1）。

表1 治療前后兩組患兒氧動力學(xué)指標(biāo)比較 n=38，±s，mmHg

表1 治療前后兩組患兒氧動力學(xué)指標(biāo)比較 n=38，±s，mmHg

與同組治療前比較，a：P＜0.05；與對照組比較，b：P＜0.05。下同

組別PaO2PaCO2PaO2/FiO2治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組45.87±3.6676.60±8.17a70.22±7.9846.38±2.54a102.15±8.19233.50±28.22a觀察組44.68±3.50 80.50±8.46ab70.18±8.26 42.90±2.63ab101.33±8.51256.83±28.72ab t 值1.4492.0440.0215.8670.4283.572 P 值0.1520.0450.9830.0000.6700.001

2.2 治療前后兩組患兒血清CC16、ACTH 和CD62E 水平比較

治療前，兩組患兒血清CC16、ACTH 和CD62E水平比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組患兒血清CC16、ACTH 和CD62E 水平較治療前降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）（表2）。

表2 治療前后兩組患兒血清CC16、ACTH 和CD62E 水平比較 n=38，±s

表2 治療前后兩組患兒血清CC16、ACTH 和CD62E 水平比較 n=38，±s

組別CC16（mg/L）ACTH（pg/ml）CD62E（ng/ml）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組53.87±4.6629.60±3.37a47.38±4.9442.38±2.54a36.15±4.1927.50±3.22a觀察組53.68±4.50 23.50±3.02ab47.47±4.7738.90±2.63ab36.33±4.5120.83±3.72ab t 值0.1818.3100.0815.8670.1808.357 P 值0.8570.0000.9360.0000.8580.000

2.3 治療前后兩組患兒肺功能比較

治療前，兩組患兒肺功能各指標(biāo)比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組患兒FEV1和FEV1/FVC 較治療前升高（P＜0.05），且觀察組高于對照組（P＜0.05）（表3）。

表3 治療前后兩組患兒肺功能比較 n=38，±s

表3 治療前后兩組患兒肺功能比較 n=38，±s

組別FEV1（L）FEV1/FVC（%）治療前治療后治療前治療后對照組1.33±0.602.03±0.46a52.28±5.3068.48±5.63a觀察組1.42±0.562.42±0.37ab51.43±4.5174.20±5.61ab t 值0.6764.0720.7534.436 P 值0.5010.0000.4540.000

2.4 兩組患兒臨床療效比較

觀察組患兒臨床總有效率（94.74%）高于對照組（78.95%，P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患兒臨床療效比較 n=38，n（%）

2.5 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率（7.89%）低于對照組（26.31%，P＜0.05）（表5）。

表5 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較n=38，n（%）

3 討論

NRDS 又稱新生兒肺透明膜病，因肺部發(fā)育不全導(dǎo)致PS 不足、肺張力受損而產(chǎn)生，多見于早產(chǎn)兒，是新生兒危重病中的一種。NRDS 發(fā)生率高，對新生兒的生命安全構(gòu)成了極大的威脅［10-11］。肺不張導(dǎo)致機(jī)體呼吸衰竭，全身皮膚、黏膜紫紺，機(jī)體嚴(yán)重缺氧，進(jìn)而造成心肌損害，這也是造成新生兒死亡的主要原因［12］。臨床上常使用胸部X線輔助檢查，發(fā)現(xiàn)兩肺通透性下降，同時(shí)還有支氣管充氣征、肺充氣不良伴細(xì)顆粒樣陰影即可診斷為呼吸窘迫綜合征［13］。研究表明［14-16］，咖啡因?qū)粑袠械拇碳ぷ饔脧?qiáng)于氨茶堿。本研究在機(jī)械通氣治療NRDS 基礎(chǔ)上聯(lián)合枸櫞酸咖啡因來探討其臨床效果，并分析其對患兒肺功能及血清相關(guān)指標(biāo)的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組臨床總有效率（94.74%）高于對照組（78.95%，P＜0.05），提示枸櫞酸咖啡因輔助治療有利于提高NRDS 患兒的臨床療效，這與陳少軍等［17］的研究結(jié)果相符。分析原因可能為枸櫞酸咖啡因是一種非特異腺苷受體拮抗劑，其對腺苷A1及A2A受體拮抗作用明顯，同時(shí)刺激呼吸中樞，提高人體對二氧化碳的敏感性，加強(qiáng)膈肌收縮和平滑肌舒張，使患兒的呼吸功能得到改善，從而提高臨床療效。此外，觀察組治療后PaO2和PaO2/FiO2高于對照組，PaCO2低于對照組，提示枸櫞酸咖啡因輔助治療有利于改善NRDS 患兒的氧動力學(xué)。枸櫞酸咖啡因能增強(qiáng)膈肌收縮及平滑肌舒張，加快細(xì)胞代謝，改善微循環(huán)和機(jī)體氧合狀態(tài)［18］。

CC16 是一種常見的特異性分泌蛋白，能抑制細(xì)胞膜磷脂酶的活化，表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗炎作用，在呼吸窘迫綜合征的進(jìn)展過程中出現(xiàn)明顯變化，其表達(dá)水平越高，對肺損傷中肺功能的抑制作用反而增加［19］。CD62E 可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的內(nèi)皮細(xì)胞，通過相互作用進(jìn)一步釋放大量炎癥介質(zhì)，造成內(nèi)皮損傷，從而參與NRDS 的病生理過程［20］。NRDS 患兒在炎癥反應(yīng)、內(nèi)毒素等多種因素的影響下存在不同程度的內(nèi)皮細(xì)胞活化，在這個過程中CD62E 含量會上升［21］。ACTH 能刺激和分泌相關(guān)的皮質(zhì)激素，并促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)增生［22］。一般情況下，ACTH的分泌呈規(guī)律性、晝夜周期性變化，當(dāng)新生兒發(fā)生呼吸窘迫綜合征時(shí)，其含量會不斷上升，因此其水平可作為診斷NRDS 嚴(yán)重程度的一項(xiàng)指標(biāo)［23］。本研究中，觀察組治療后血清CC16、ACTH 和CD62E 水平均低于對照組，提示枸櫞酸咖啡因輔助治療有利于調(diào)節(jié)NRDS 患兒血清中CC16、ACTH和CD62E 的水平，改善NRDS 患兒的病情，這與王書環(huán)等［24］的研究結(jié)果相符。同時(shí)，觀察組治療后FEV1和FEV1/FVC 均高于對照組，提示枸櫞酸咖啡因輔助治療有利于改善NRDS 患兒的肺功能。這可能是由于枸櫞酸咖啡因能對神經(jīng)遞質(zhì)（如多巴胺）產(chǎn)生作用，促進(jìn)膈肌收縮，提高呼吸肌的機(jī)能，進(jìn)而改善患兒的肺功能。此外，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率（7.89%）低于對照組（26.31%，P＜0.05），表明枸櫞酸咖啡因輔助治療可降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，安全有效。

綜上所述，在輔助呼吸治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用枸櫞酸咖啡因治療NRDS 患兒，可提高其臨床療效，改善機(jī)體氧合狀態(tài)和肺功能，同時(shí)降低血清CC16、ACTH 和CD62E 水平，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。但本研究仍存在一定的局限性，如納入樣本量較少，且樣本均來自一家醫(yī)院，后續(xù)應(yīng)擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步進(jìn)行多中心的臨床研究。