老藥新用之α受體阻滯劑

作者：葛梓，夏志潔，馬可

單位：復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院寶山院區(qū)急重癥醫(yī)學(xué)科

對(duì)于常用降壓藥物，很多已是耳熟能詳，但若突然說一個(gè)藥——哌唑嗪，估計(jì)除了泌尿外科醫(yī)生之外，大多數(shù)臨床醫(yī)生都是一臉懵，這是啥藥？泌尿外科醫(yī)生其實(shí)也一臉懵：“你告訴我這是降壓藥？這是我們泌尿外科常用藥，治療前列腺增生，效果還挺好的”。

咱們今天就聊聊α受體阻滯劑這個(gè)“老藥”，看看他的新用之路。

1 α受體阻滯劑的指南推薦

盡管α受體阻滯劑并非高血壓的一線治療藥物，但對(duì)于難治性高血壓以及合并良性前列腺增生、血糖血脂異常、慢性腎臟病等患者療效較好；對(duì)于高血壓急癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、原發(fā)性醛固酮增多癥篩查等也具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

2018 年修訂的《中國(guó)高血壓防治指南》推薦α受體阻滯劑用于以下強(qiáng)適應(yīng)癥：原發(fā)性高血壓（包括難治性高血壓、高血壓合并良性前列腺增生、高血壓合并高脂血癥等）；同時(shí)推薦用于繼發(fā)性高血壓（包括嗜鉻細(xì)胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤等）。

2021 年發(fā)布的《高血壓基層合理用藥指南》納入2 種α受體阻滯劑，即烏拉地爾與酚妥拉明。烏拉地爾注射液用于高血壓危象及重度、極重度、難治性高血壓患者的緊急快速降壓治療；酚妥拉明注射液用于嗜鉻細(xì)胞瘤引起的高血壓危象。此外，口服烏拉地爾也用于原發(fā)性高血壓、嗜鉻細(xì)胞瘤導(dǎo)致的繼發(fā)性高血壓及腎性高血壓等。

2022 年發(fā)布的《α受體阻滯劑降壓治療中國(guó)專家共識(shí)》作為國(guó)內(nèi)首個(gè)α受體阻滯劑共識(shí)，詳細(xì)介紹了α受體阻滯劑在難治性高血壓、合并良性前列腺增生、血糖血脂異常、慢性腎病等高血壓患者中的應(yīng)用，以及在高血壓急癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、原發(fā)性醛固酮增多癥篩查等疾病治療中的療效與安全性，旨在為α受體阻滯劑的合理應(yīng)用提供指導(dǎo)。

2 α受體阻滯劑的作用機(jī)制及代表藥物

交感神經(jīng)異常激活是高血壓的發(fā)病機(jī)制之一，其導(dǎo)致的外周阻力增加也是原發(fā)性高血壓的血流動(dòng)力學(xué)基本特征之一。阻斷位于血管平滑肌細(xì)胞上的α1受體，可抑制交感神經(jīng)活性，舒張阻力血管與容量血管，降低外周血管阻力和舒張期心臟負(fù)荷，增加器官血流量，改善組織灌注，有效降低血壓。有些α受體阻滯劑（如烏拉地爾等）兼具興奮中樞5-羥色胺能神經(jīng)元和抑制交感神經(jīng)的作用，可雙重抑制中樞與外周交感神經(jīng)活動(dòng)，使降壓效果更加顯著。

按照α受體阻滯劑與α受體結(jié)合時(shí)間的長(zhǎng)短，可將其分為短效與長(zhǎng)效α受體阻滯劑兩大類。短效α受體阻滯劑與α 受體結(jié)合較弱，維持時(shí)間較短，作用溫和，代表藥物有酚妥拉明和妥拉唑林等。長(zhǎng)效α受體阻滯劑作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，藥效持久，降壓效果顯著而穩(wěn)定，是目前臨床常用的降壓藥，代表藥物為多沙唑嗪、特拉唑嗪等。多沙唑嗪有普通片及緩釋片2 種劑型，緩釋片的血漿藥物濃度較普通片更為平穩(wěn)，作用時(shí)間更久，降壓效果更平穩(wěn)。

此外，可以根據(jù)α受體阻滯劑的作用特點(diǎn)進(jìn)行分類（表1）。

3 不同劑型α受體阻滯劑的藥動(dòng)學(xué)特征與用法

除特拉唑嗪、多沙唑嗪等半衰期較長(zhǎng)之外，α受體阻滯劑達(dá)峰時(shí)間及作用時(shí)間均較短，大部分由腎臟排泄，隨糞便排出；哌唑嗪由膽汁排泄，隨糞便排出。不同劑型α受體阻滯劑的藥動(dòng)力學(xué)特征與用法（表2）。

表2 不同劑型α受體阻滯劑的藥動(dòng)學(xué)特征與用法

4 α受體阻滯劑的臨床應(yīng)用

除烏拉地爾可作為高血壓急癥治療的一線用藥之外，α受體阻滯劑一般不作為高血壓的一線降壓藥物，但它的作用機(jī)制決定了其作為傳統(tǒng)藥物的閃光點(diǎn)不容忽視。在急診搶救或心內(nèi)科病房?jī)?nèi)，這樣的“老藥”仍然可以發(fā)揮不可或缺的作用。其可用于難治性高血壓、慢性腎臟病合并高血壓等情況時(shí)的聯(lián)合用藥，并作為嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù)前降壓一線用藥和良性前列腺增生的優(yōu)先推薦用藥，這也就解釋了先前泌尿科醫(yī)生的疑問。α受體阻滯劑的臨床應(yīng)用（表3）。

表3 α受體阻滯劑的臨床應(yīng)用

5 哪些患者不能使用α受體阻滯劑

（1）α受體阻滯劑的主要不良反應(yīng)為體位性低血壓、心動(dòng)過速、鼻塞等，也可引起惡心、嘔吐、腹痛，誘發(fā)或加劇消化道潰瘍，少數(shù)患者出現(xiàn)嗜睡、乏力等中樞神經(jīng)癥狀，故體位性低血壓、近期發(fā)生過心肌梗死、胃腸道梗阻的患者禁用；胃炎、胃潰瘍、心力衰竭的患者慎用。

（2）α受體阻滯劑靜脈注射過快可引起心動(dòng)過速等心律失常，誘發(fā)或加劇心絞痛，故冠心病患者慎用。

（3）有喹唑啉類藥物過敏史的患者，禁用多沙唑嗪、特拉唑嗪等唑嗪類α受體阻滯劑。

6 α受體阻滯劑的用藥注意事項(xiàng)

（1）若患者血壓未得到控制，α受體阻滯劑可與β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB）、噻嗪類利尿劑聯(lián)合應(yīng)用，但一般不作為首選用藥，通常在一線降壓藥物聯(lián)合治療后血壓仍不達(dá)標(biāo)時(shí)使用。

（2）與β 受體阻滯劑聯(lián)合用于嗜鉻細(xì)胞瘤患者的降壓治療時(shí)，應(yīng)先使用α受體阻滯劑，再使用β受體阻滯劑；停藥時(shí)先停用β 受體阻滯劑，再停用α受體阻滯劑。

（3）難治性高血壓患者合并高尿酸血癥不宜使用利尿劑時(shí)，或長(zhǎng)期使用β 受體阻滯劑導(dǎo)致男性性功能障礙等不良反應(yīng)時(shí)，均可考慮優(yōu)先使用α受體阻滯劑作為ACEI+CCB 聯(lián)用后的第3 種降壓藥。

（4）烏拉地爾等短效α 受體阻滯劑應(yīng)根據(jù)臨床需要使用，常為短時(shí)間內(nèi)一次性給藥。

（5）特拉唑嗪、多沙唑嗪等長(zhǎng)效α受體阻滯劑應(yīng)根據(jù)劑型給藥，通常普通片應(yīng)在每晚睡前服用，而緩釋劑型可根據(jù)血壓情況在睡前或白天服藥。

（6）充血性心力衰竭是高血壓嚴(yán)重的并發(fā)癥，暫不推薦合并心力衰竭的高血壓患者選擇α受體阻滯劑進(jìn)行降壓治療。

（7）α受體阻滯劑在應(yīng)用過程中可能出現(xiàn)體位性低血壓，初次使用或停藥后再次使用者要特別注意。建議患者初始用藥時(shí)睡前服用，盡量不要開車，或者從事一些危險(xiǎn)性工作，以降低體位性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)。在使用α受體阻滯劑的過程中，需要監(jiān)測(cè)患者立位血壓，以預(yù)防體位性低血壓的發(fā)生。如若發(fā)生體位性低血壓，應(yīng)迅速讓患者平躺，并快速飲水?dāng)U大血容量，還可以采取收縮肌肉等措施加大外周血管阻力，增加回心血量，如抬腳趾、雙腿交叉收縮、抬腿等。夜間睡眠時(shí)床頭可抬高10cm，以降低夜間高血壓和夜尿的風(fēng)險(xiǎn)。

（8）α受體阻滯劑的不良反應(yīng)除體位性低血壓外，還包括頭暈、頭痛、眩暈、嗜睡、心悸、心動(dòng)過速、腹痛、消化不良、口干、惡心等。普通片的不良反應(yīng)發(fā)生率較緩釋片高，因此建議優(yōu)先選擇緩釋劑型，并提醒患者緩釋劑型應(yīng)完整吞服，不應(yīng)咀嚼、掰開或碾碎。

（9）α受體阻滯劑不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有劑量依賴性，在起始治療時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者血壓以調(diào)整用藥劑量。劑量滴定是使用α受體阻滯劑的最佳用藥調(diào)整方案，建議緩慢增大劑量，以觀察患者血壓、心率等的變化，同時(shí)結(jié)合患者的耐受性確定個(gè)體化的維持治療劑量。