慢性阻塞性肺疾病患者真實(shí)世界治療現(xiàn)狀研究

甘磊，賀小寧，吳晶*

慢性呼吸系統(tǒng)疾病與心腦血管疾病、癌癥、糖尿病同屬于我國(guó)四類重大慢性病，其中慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD，以下簡(jiǎn)稱：慢阻肺）是慢性呼吸系統(tǒng)疾病的主要類型之一［1］。慢阻肺是一種異質(zhì)性肺部病變，通常表現(xiàn)為持續(xù)性、進(jìn)行性加重的氣流阻塞［2-3］。2018 年，我國(guó)20 歲以上成人中慢阻肺的患病率約為8.6%，慢阻肺患者將近1 億人［4］。慢阻肺是2016 年我國(guó)第五大死亡原因［5］。所有慢阻肺患者均需長(zhǎng)期規(guī)范使用藥物，若出現(xiàn)用藥不合理或依從性、用藥持續(xù)性較差等問(wèn)題，則會(huì)發(fā)生不同嚴(yán)重程度的慢阻肺急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD，以下簡(jiǎn)稱：急性加重）事件［6］，導(dǎo)致肺功能急速下降［2］，顯著影響患者的生活質(zhì)量［7］。因此，對(duì)慢阻肺患者隨訪管理尤為重要。

基于中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2021 年修訂版）［8］（以下簡(jiǎn)稱：診治指南），慢阻肺的治療主要包括藥物治療和非藥物治療。藥物治療主要包括支氣管舒張劑、糖皮質(zhì)激素和抗菌藥物等。診治指南推薦所有患者在慢阻肺初始治療時(shí)使用支氣管舒張劑，并對(duì)病情較嚴(yán)重者加用糖皮質(zhì)激素。對(duì)合并細(xì)菌感染的急性加重（約占總急性加重事件的1/2 至1/3），診治指南推薦加用抗菌藥物［2，9］。非藥物治療主要為呼吸支持治療，是指通過(guò)氧療、無(wú)創(chuàng)通氣等輔助呼吸手段幫助患者緩解癥狀，對(duì)藥物治療起到協(xié)同作用。臨床治療現(xiàn)狀、醫(yī)患雙方是否依從指南規(guī)范診療合理用藥，是慢阻肺治療是否可以達(dá)到預(yù)期療效的關(guān)鍵。

基于此，本研究基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)，評(píng)估某市慢阻肺患者隨訪期和急性加重期的治療現(xiàn)狀，以期為促進(jìn)慢阻肺患者合理用藥提供真實(shí)世界證據(jù)，為完善慢性呼吸系統(tǒng)疾病及慢病管理提供數(shù)據(jù)支撐。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

本研究為回顧性隊(duì)列研究，數(shù)據(jù)來(lái)源為某市2016～2020 年城鎮(zhèn)職工基本醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)隨機(jī)抽樣數(shù)據(jù)，抽樣人數(shù)百萬(wàn)余人，抽樣數(shù)據(jù)涵蓋門診、急診和住院信息，主要內(nèi)容包括社會(huì)人口學(xué)信息（如年齡、性別、工作狀態(tài)）、就診信息（如門診診斷、住院/出院診斷、就診時(shí)間）、醫(yī)療服務(wù)/藥品信息（如藥品通用名、單價(jià)、用法用量、用藥天數(shù)）、醫(yī)療費(fèi)用信息（如門診費(fèi)用、住院總費(fèi)用及費(fèi)用結(jié)構(gòu)）等。

1.2 研究設(shè)計(jì)和研究對(duì)象

研究設(shè)定患者在識(shí)別期（2017 年1 月1 日～2018 年12 月31 日）內(nèi)首次出現(xiàn)慢阻肺相關(guān)診斷的時(shí)間為入組日，入組日前1 年為基線期，入組日后2 年為隨訪期（圖1）。

圖1 研究設(shè)計(jì)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①2017 年1 月1 日～2018 年12 月31 日之間有過(guò)至少1 次慢阻肺相關(guān)（ICD-10 J44）住院主要診斷，或有過(guò)至少2 次慢阻肺相關(guān)門診診斷。② 入組當(dāng)天年齡≥40 周歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 基線期無(wú)慢阻肺相關(guān)就診記錄。②入組日前1 年和入組日后2 年未持續(xù)參保，患者因?yàn)樗劳鰧?dǎo)致斷保的情況除外。

研究進(jìn)一步識(shí)別入組患者中度與重度急性加重事件，用以描述其急性加重期的治療現(xiàn)狀。由于輕度急性加重癥狀較輕，患者僅需使用自備藥物或者自己休息后就能緩解癥狀，無(wú)需去醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診，因此本研究中不對(duì)輕度急性加重進(jìn)行識(shí)別?；诼璺蜗嚓P(guān)診療指南［8］，中度急性加重定義為使用短效支氣管舒張劑和抗菌藥物治療，加用或不加用口服糖皮質(zhì)激素的事件，且未并發(fā)呼吸衰竭。重度急性加重定義為需要住院或在急診、重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）接受治療的事件。若患者2 次急性加重事件間隔在14 天以內(nèi)，則認(rèn)為是1 次急性加重事件，并取最嚴(yán)重程度為當(dāng)次加重程度。為進(jìn)一步研究發(fā)生不同嚴(yán)重程度急性加重患者的治療差異，基于患者在隨訪第1 年發(fā)生急性加重的嚴(yán)重程度將患者分為未急性加重組、僅中度急性加重組和重度急性加重組，進(jìn)一步描述不同亞組人群的治療現(xiàn)狀。

1.3 基線特征和結(jié)果指標(biāo)

本研究中慢阻肺患者的基線特征主要包括社會(huì)人口學(xué)特征［年齡、性別和工作狀態(tài)（在職/退休）］、合并癥［查爾森合并癥指數(shù)（Charlson comorbidity index，CCI）和合并疾病比例］、急性加重發(fā)生次數(shù)、全因慢阻肺相關(guān)醫(yī)療資源的使用和費(fèi)用。

結(jié)果指標(biāo)包括藥物和呼吸支持使用情況。藥物使用情況包括支氣管舒張劑、糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物的使用人數(shù)/次數(shù)比例。支氣管舒張劑包括短效β2受體激動(dòng)劑（short acting beta-2 agonist，SABA）、短效抗膽堿藥（short-acting antimuscarinic， SAMA）、長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（long acting beta-2 agonist， LABA）、長(zhǎng)效抗膽堿藥（long-acting muscarinic antagonists，LAMA）、SABA/SAMA 和吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid，LCS）/LABA、茶堿類藥品等；糖皮質(zhì)激素包括吸入性糖皮質(zhì)激素和全身用糖皮質(zhì)激素等；抗菌藥物包括β內(nèi)酰胺類及青霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、喹諾酮類、四環(huán)素類、磺胺類及甲氧芐啶、氨基糖苷類等。呼吸支持治療情況是指使用輔助呼吸手段（包括氧療、無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣）的人數(shù)/次數(shù)比例。

1.4 數(shù)據(jù)分析

本研究首先描述慢阻肺患者的基線特征及其在隨訪第1 年、隨訪第2 年的藥物和呼吸支持治療情況。其次，基于患者在隨訪期發(fā)生的急性加重事件，以事件為單位描述急性加重期的藥物和呼吸支持治療情況，并對(duì)中度和重度急性加重事件分別展開分析。最后，基于隨訪第1 年急性加重事件的發(fā)生情況，比較未急性加重組、僅中度急性加重組和重度急性加重組在隨訪第1 年的治療情況差異。

本研究使用描述性分析，以描述樣本人群的基線特征以及藥物和呼吸支持治療情況。數(shù)據(jù)分析軟件為R 4.1.0 和Stata 16。其中連續(xù)變量使用±s進(jìn)行描述，分類變量使用n（%）描述，并使用χ2檢驗(yàn)評(píng)價(jià)中度和重度急性加重事件以及各人群亞組之間在結(jié)果指標(biāo)上是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。P＜0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 樣本篩選和基線特征

2017 年1 月1 日～2018 年12 月31 日期間，共識(shí)別到曾有慢阻肺相關(guān)診斷記錄的患者11 167例，在限定入組年齡后，剩余患者10 879 例；進(jìn)一步排除基線期和隨訪期未持續(xù)參?；颊咭约盎€期無(wú)慢阻肺相關(guān)診斷患者后，共有患者6738 例被識(shí)別為本研究樣本人群（圖2）。

圖2 人群識(shí)別流程圖

患者中，男性4200 例（62.3%），女性2538例（37.7%）；平均年齡（68.4±11.5）歲，僅16.0%處于在職狀態(tài)，其余均退休。整體來(lái)看，慢阻肺患者的疾病負(fù)擔(dān)較為嚴(yán)重，CCI 得分為（3.2±2.5）分。高血壓和冠心病是慢阻肺患者中較為常見的2種疾病，分別占到樣本人群的72.3%（n=4870）和70.6%（n=4755）。有63.5%的患者在基線期至少發(fā)生過(guò)1 次急性加重事件，年人均急性加重發(fā)生次數(shù)為1.5 次，年人均重度急性加重發(fā)生次數(shù)為0.2 次。在全因慢阻肺相關(guān)的醫(yī)療資源的使用和費(fèi)用上，年人均門診次數(shù)為52.0 次，平均住院天數(shù)為7.2 天，全年直接醫(yī)療費(fèi)用為23 964 元（表1）。

表1 慢阻肺患者的基線特征 n=6738, n（%），±s

表1 慢阻肺患者的基線特征 n=6738, n（%），±s

CCI：查爾森合并癥指數(shù)

指標(biāo)數(shù)值指標(biāo)數(shù)值社會(huì)人口學(xué)特征 糖尿病2116（31.4）性別（例）慢性腎臟病1455（21.6）男性4200（62.3）間質(zhì)性肺病779（11.6）女性2538（37.7）呼吸衰竭337（5.0）年齡（歲）慢阻肺急性加重事件發(fā)生次數(shù)平均年齡68.4±11.5任意急性加重各年齡段分布發(fā)生人數(shù)4280（63.5）40～49410（6.1）年人均發(fā)生次數(shù)（次）1.5±1.9 50～591118（16.6）中度急性加重60～692004（29.7）發(fā)生人數(shù)3944（58.5）70～791882（27.9）年人均發(fā)生次數(shù)（次）1.3±1.9≥801324（19.6）重度急性加重工作狀態(tài)（例）發(fā)生人數(shù)787（11.7）在職1081（16.0）年人均發(fā)生次數(shù)（次）0.2±0.5退休5657（84.0）全因慢阻肺相關(guān)的醫(yī)療資源的使用和費(fèi)用合并癥年人均門診次數(shù)（次）52.0±62.3 CCI 得分（分）3.2±2.5年人均住院次數(shù)（次）0.6±1.1基線合并癥人數(shù)比例年人均住院天數(shù)（天）7.2±17.4冠心病4755（70.6）年人均總費(fèi)用（元）23 964±32 197高血壓4870（72.3）年人均總住院費(fèi)用（元）9134±24 016血脂異常3589（53.3）年人均總門診費(fèi)用（元）14 831±20 829

2.2 慢阻肺患者隨訪期間治療現(xiàn)狀

慢阻肺患者在隨訪第1 年和第2 年的藥物和呼吸支持治療情況。在隨訪第1 年，95.6%的患者接受過(guò)慢阻肺相關(guān)治療，4.4%的患者未接受任何治療。其中，87.8%的患者接受了支氣管舒張劑治療，包括ICS/LABA 復(fù)方制劑（58.5%）、LAMA（29.2%）、SABA（24.4%）；使用茶堿類藥物比例高達(dá)48.8%。77.2%的患者在隨訪第1 年使用過(guò)糖皮質(zhì)激素，其中大部分使用ICS/LABA（58.5%），其次為全身用糖皮質(zhì)激素（38.3%）。抗菌藥物的使用比例高達(dá)75.0%，34.8%的患者接受過(guò)呼吸支持治療（表2）。

表2 慢阻肺患者隨訪第1 年和第2 年的藥物與呼吸支持治療情況a n（%）

由于部分患者在隨訪第1 年死亡（n=565），隨訪第2 年的樣本人群為6173 例。在隨訪第2 年，接受藥物和呼吸支持治療的人數(shù)比例均較第1 年明顯下降，僅有69.7%的患者接受了慢阻肺治療，未接受相關(guān)治療者比例高達(dá)30.3%。其中支氣管舒張劑的使用比例從第1 年的87.8%降至55.1%，各類支氣管舒張劑的使用比例均下降。糖皮質(zhì)激素的使用比例從第1 年的77.2%下降至48.5%，下降幅度與支氣管舒張劑接近。使用抗菌藥物的患者比例降至54.4%，接受呼吸支持治療的患者比例為18.0%。

2.3 慢阻肺患者急性加重期治療現(xiàn)狀

總樣本患者（n=6738）中，從入組日至2020年12 月31 日共識(shí)別急性加重事件32 759 次，其中，中度急性加重事件6249 次，重度急性加重事件26 510 次。46.8%的加重事件涉及支氣管舒張劑，其中LABA（25.6%）和茶堿類藥物（24.4%）的使用比例較高（表3）。43.3%的急性加重事件涉及糖皮質(zhì)激素，包括ICS（31.8%）與全身用糖皮質(zhì)激素（23.9%）。95.0%的加重事件涉及抗菌藥物，其中β內(nèi)酰胺類及青霉素類（53.7%）、喹諾酮類（44.1%）的比例較高。18.9%的加重事件涉及呼吸支持治療。

表3 慢阻肺患者急性加重期藥物與呼吸支持使用情況a n（%）

相比于中度急性加重，重度急性加重患者使用支氣管舒張劑、糖皮質(zhì)激素和呼吸支持治療的比例更高。支氣管舒張劑在重度急性加重事件中的使用比例為88.3%，遠(yuǎn)高于中度急性加重（37.0%），主要體現(xiàn)在LABA、茶堿類藥物、SABA 等藥物，其中茶堿類藥物相對(duì)差異最大（80.5% vs 11.2%，P＜0.001）。糖皮質(zhì)激素在重度急性加重事件中的使用比例也較高（82.8% vs 34.0%，P＜0.001），尤其體現(xiàn)在全身用糖皮質(zhì)激素上（67.2% vs 13.7%，P＜0.001）?？咕幬镌谥囟燃毙约又厥录惺褂帽壤?9.6%）略低于中度急性加重事件（96.2%），但β內(nèi)酰胺類及青霉素類在重度急性加重事件中的使用比例較高（76.7% vs 48.3%，P＜0.001）。呼吸支持治療在重度急性加重事件中使用比例高達(dá)75.5%，在中度急性加重事件中較少使用（5.5%）。

2.4 發(fā)生不同嚴(yán)重程度急性加重事件患者的治療現(xiàn)狀比較

未急性加重組、僅中度急性加重組和重度急性加重組患者在隨訪第1 年的藥物與呼吸支持使用情況（表4）。幾乎所有發(fā)生過(guò)中度/重度急性加重事件的患者都會(huì)接受慢阻肺相關(guān)治療，而未發(fā)生加重事件組患者治療率為81.1%（P＜0.001）。對(duì)于支氣管舒張劑、糖皮質(zhì)激素和呼吸支持，重度急性加重組和中度急性加重組的使用比例均高于未急性加重組，且重度急性加重組高于中度急性加重組。其中全身用糖皮質(zhì)激素（0.1%）、呼吸支持（1.5%）在未急性加重組中幾乎不被使用，在另外兩組中有較高的使用比例?？咕幬镌谥囟燃毙约又亟M和中度急性加重組被廣泛使用，比例分別為96.5%和96.9%，而未急性加重組幾乎不使用抗菌藥物（0.2%）。

表4 發(fā)生不同嚴(yán)重程度急性加重患者隨訪第1 年的藥物與呼吸支持使用情況a n（%）

3 討論

本研究對(duì)慢阻肺患者真實(shí)世界的基本特征以及整個(gè)隨訪期藥物和呼吸支持治療的使用情況進(jìn)行了描述，同時(shí)特別關(guān)注了急性發(fā)作期的治療現(xiàn)狀。研究結(jié)果表明，慢阻肺患者的平均年齡較高，合并高血壓和冠心病的情況較為普遍。治療現(xiàn)狀評(píng)估中，整體而言慢阻肺患者的用藥模式較為分散且復(fù)雜，支氣管舒張劑、糖皮質(zhì)激素和抗菌藥物均有較高的使用比例，但考慮到僅有部分患者會(huì)發(fā)生細(xì)菌相關(guān)急性加重事件，可能存在抗菌藥物用藥不規(guī)范的問(wèn)題。相比于中度急性加重，重度急性加重的癥狀更嚴(yán)重，導(dǎo)致支氣管舒張劑、糖皮質(zhì)激素和呼吸支持的使用比例顯著增加。

研究發(fā)現(xiàn)，95%以上的患者會(huì)在隨訪第1 年接受藥物治療或呼吸支持治療，其中支氣管舒張劑的使用比例為87.8%，表明仍有約12.2%的患者未依照臨床指南使用支氣管舒張劑以控制疾病進(jìn)展［8］。LCS/LABA 在慢阻肺患者中的使用比例最高（58.5%），遠(yuǎn)高于LABA 單藥、LAMA 單藥以及ICS/LABA+LAMA 三聯(lián)方案的使用比例，與目前國(guó)際上慢阻肺患者的用藥模式類似［7］。其次，茶堿類藥物的使用比例高達(dá)48.8%，主要用于急性加重事件的治療，與我國(guó)目前慢阻肺診療過(guò)程中茶堿類藥物使用廣泛的現(xiàn)狀相符［8-10］。但是由于茶堿類藥物治療窗窄、不良反應(yīng)多［11］，慢阻肺相關(guān)診療指南已推薦使用SABA 和SAMA 等不良反應(yīng)較少的短效制劑替代茶堿類藥物作為AECOPD 治療的一線藥物［2，8］，當(dāng)前可能存在茶堿類藥物使用不規(guī)范的風(fēng)險(xiǎn)。

在隨訪第2 年，慢阻肺患者接受任意治療的患者比例由第1 年的95.6%降為69.7%，可能由以下2 個(gè)原因所致：一是患者在經(jīng)過(guò)相關(guān)治療以后癥狀緩解，患者自認(rèn)為疾病已經(jīng)好轉(zhuǎn)從而停止用藥，所以導(dǎo)致使用人數(shù)比例降低，即為藥物治療不持續(xù)、不依從所導(dǎo)致的用藥人數(shù)減少，且可能會(huì)增加未來(lái)急性加重事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；二是2020 年受新型冠狀病毒感染（COVID-19）疫情的影響，患者可能通過(guò)社區(qū)服務(wù)人員或者網(wǎng)上購(gòu)藥，從而使得識(shí)別到的用藥人數(shù)可能會(huì)被低估。

慢阻肺患者急性加重期中抗菌藥物的使用比例高達(dá)95.0%。事實(shí)上，僅有1/3 至1/2 的急性加重事件是由細(xì)菌感染所致［2］，因此目前急性加重治療可能存在抗菌藥物用藥不規(guī)范的現(xiàn)象。這與一項(xiàng)基于某市郊縣醫(yī)生慢阻肺規(guī)范診療知曉情況調(diào)查的研究結(jié)果一致，有65.1%的基層醫(yī)生習(xí)慣對(duì)沒有任何感染征象的慢阻肺患者預(yù)防性使用抗菌藥物［12］。

對(duì)于發(fā)生不同嚴(yán)重程度急性加重的患者在隨訪期的治療差異，重度急性加重組的患者在隨訪當(dāng)年接受支氣管舒張劑、糖皮質(zhì)激素以及呼吸支持的比例顯著增加。相比于中度急性加重，重度急性加重其藥物的使用比例更高，這可能是由于重度急性加重患者的臨床癥狀更嚴(yán)重，比如呼吸頻率更高、低氧血癥更嚴(yán)重，所以需要更多藥物聯(lián)合使用以控制疾病進(jìn)展。尤其是全身用糖皮質(zhì)激素，重度急性加重組的使用比例（75.2%）高于中度急性加重組（26.6%）和未發(fā)生急性加重組（0.1%），與臨床指南的推薦一致［2，8］。藥物使用比例的提高從側(cè)面反映了重度急性加重事件嚴(yán)重程度高，癥狀危急，消耗大量醫(yī)療資源的同時(shí)也增加患者的疾病負(fù)擔(dān)，因此需要開展合理有效的慢病管理（如合理用藥、康復(fù)訓(xùn)練、定期隨訪等），預(yù)防急性加重事件的發(fā)生，尤其是重度急性加重事件，提高患者的生命質(zhì)量，降低病死率。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為回顧性研究，且僅使用描述性統(tǒng)計(jì)分析的方法，可能存在潛在的混雜因素，導(dǎo)致結(jié)果存在一定偏倚。其次，由于數(shù)據(jù)可及性的限制，本研究只使用了某市參保人群的醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)，可能無(wú)法識(shí)別到未在醫(yī)保目錄之內(nèi)的藥品，從而導(dǎo)致藥物和呼吸支持治療使用情況評(píng)估存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)。而且，由于全國(guó)不同地區(qū)在就診習(xí)慣、醫(yī)療水平等方面存在差異，將本研究結(jié)果外推至其他地區(qū)乃至全國(guó)時(shí)也受到一定限制。最后，本研究?jī)H描述了發(fā)生不同嚴(yán)重程度急性加重事件患者的治療差異，并未探究患者在發(fā)生不同嚴(yán)重程度急性加重事件后治療模式與臨床預(yù)后的影響，未來(lái)有待進(jìn)一步探索。