小葉酸，有關心血管大疾病

很多人都知道，備孕、孕期要補充葉酸，但作為一種水溶性維生素，葉酸的作用不止于此?，F有的研究發(fā)現，葉酸和心腦血管疾病也有極大的關系。這是怎么回事呢？請看本期專家評藥——

早在1931年，印度孟買產科醫(yī)院的醫(yī)生Lucy Wills博士發(fā)現，酵母或肝臟抽提物可以改善妊娠婦女的巨幼紅細胞性貧血，因此認為這些抽提物中含有某種抗貧血因子。1935年，有人在酵母和肝臟濃縮物中發(fā)現了抗猴子貧血的因子，取名為維生素M。1939年，又有人在肝中發(fā)現了抗雞貧血的因子，稱為維生素Bc。1941年，美國學者在菠菜中發(fā)現了乳酸鏈球菌的一個生長因子，因主要來源于植物葉，故命名為葉酸。1945年，Angier等人在合成蝶酰谷氨酸時發(fā)現，上述發(fā)現均為同一種物質，此外，他們還完成了葉酸結構的測定。

吃對葉酸，健康好孕

如今葉酸已是一種傳統(tǒng)而又普通的水溶性維生素，通常認為只有貧血患者和孕婦需要補充葉酸，適用于治療各種原因引起的葉酸缺乏和巨幼細胞貧血，預防胎兒先天性神經管畸形，妊娠期預防用藥。此外，服用葉酸對減輕早孕反應、防止習慣性流產和胎兒宮內發(fā)育遲緩等也有積極作用。

細心觀察可以發(fā)現，目前藥店或醫(yī)院藥房出售的葉酸片有兩種規(guī)格，一種是小含量每片0.4mg，另一種是大含量每片5mg。專供備孕服用的是0.4mg的小含量藥片。用于預防胎兒先天性神經管畸形時，育齡婦女從計劃懷孕起至懷孕后3個月末，每次0.4mg，每日1次。用于妊娠期預防用藥時，每次0.4mg，每日1次。孕媽們千萬注意別選錯了！有研究顯示，女性在懷孕期間大劑量服用葉酸，今后患乳腺癌的概率可能增加。盡管這一結果有待進一步研究證實，備孕、懷孕婦女仍應遵照醫(yī)囑服用葉酸添加劑。

不少食物中都含有較多的葉酸，如綠葉蔬菜、水果、堅果、蛋、豆類及動物肝臟、腎臟等，建議備孕、懷孕婦女優(yōu)先通過食物來補充葉酸。但食物中的葉酸很不穩(wěn)定，對溫度特別敏感，高溫甚至日光的照射都可能導致其被破壞。因此要注意食物的烹飪方法，不要將蔬菜等長時間高溫炒、煮，避免油炸食物。在蔬菜、水果短缺的冬春季，應在醫(yī)生指導下適量補充孕婦專用的葉酸制劑。

一般認為，對于無葉酸缺乏癥的孕婦來說，每日服用葉酸的劑量不能超過1毫克。如果偶爾誤服了大含量的葉酸片，比如原本該服用1片0.4mg的，結果服用了1片5mg，國內專家指出，也不必為此而憂心忡忡，大驚小怪。這是因為，葉酸是水溶性維生素，略為過量，機體會將其隨尿液排出體外。

水平高低，關乎心腦血管健康

近年來新的醫(yī)學研究發(fā)現，很多心血管疾病的發(fā)病與缺乏葉酸有關，特別是中老年人，加強對葉酸的補充不但可以降低大部分高血壓患者的血壓，而且還可以降低患者患心腦血管疾病的風險。那么，葉酸在心血管疾病發(fā)病與治療上有著怎樣的影響呢？

1.葉酸對血壓的影響

血清同型半胱氨酸（Hcy）異常升高（>10μmol/L）的原發(fā)性高血壓被稱為H型高血壓。血壓長期異常可明顯影響患者的血管功能，導致冠心病等心腦血管疾病的發(fā)生，高Hcy水平也與動脈粥樣硬化密切相關，因此H型高血壓患者更容易出現心功能損傷和合并冠心病等心血管疾病，可進一步加重其病情而影響預后。

而高Hcy水平與體內葉酸缺乏密切相關。近年來多個研究發(fā)現，H型老年高血壓患者在實施常規(guī)降壓治療期間，輔助應用葉酸效果較好。葉酸作為Hcy代謝過程中最重要的輔助因子，已經證實補充葉酸可降低Hcy水平。在常規(guī)降壓治療的同時，每天補充0.5～5mg的葉酸可降低25%的Hcy。Hcy降低，對于H型高血壓患者控制血壓、預防心腦血管疾病均有益處。已有研究證明，葉酸對H型高血壓患者心腦血管事件（CVCE）有一級預防作用。

中國屬于低葉酸攝入國家，且目前沒有任何葉酸強化或志愿補充措施，在中國開展葉酸強化，可能是預防高血壓的有效措施。

2.葉酸對心臟衰老的影響

心臟是人體最重要的器官，它的衰老直接關系到人類的壽命長短。隨著年齡的增長，衰老的心肌會逐漸發(fā)生重構，包括心肌細胞凋亡與壞死，殘余心肌的反應性肥厚，心肌間質纖維化，從而使心臟收縮功能下降，搏出量減少，心功能儲備下降及心肌順應性降低。

近年來老年醫(yī)學相關研究發(fā)現，葉酸對衰老相關損傷具有一定的保護作用。補充葉酸能有效推遲老年性神經細胞退化和小鼠的認知能力下降，降低端粒功能障礙和衰老相關的表型。研究結果顯示，補充葉酸喂養(yǎng)能顯著減輕老年小鼠的心肌肥厚，防止左心室重構，改善小鼠心臟功能，降低心臟組織炎癥反應及氧化應激，減少心臟纖維化及衰老誘導的心肌細胞凋亡，對老年相關的心臟損傷起一定的保護作用；體內外研究均表明葉酸干預能抑制衰老相關信號蛋白的表達，從而延緩心肌細胞的衰老。

雖然葉酸在保護衰老方面的重要性似乎已被證實，但葉酸介導的心臟衰老保護機制仍需深入研究。上述研究通過闡明葉酸對心肌衰老的保護作用及其具體機制，完善心肌衰老的藥物治療，為老年心力衰竭患者提供新的治療理論基礎和實驗依據。

3.葉酸對先天性心臟?。–HD）的影響

CHD是嬰幼兒最常見的先天性畸形，約占各種先天畸形的28%，我國每年新增CHD患者15萬～20萬。多項研究報道，葉酸缺乏是CHD發(fā)生的重要因素。應用含葉酸的復合維生素補充劑可預防40%的CHD。？

近來葉酸被發(fā)現存在抑制細胞增殖和遷移的作用，提示了葉酸影響心血管系統(tǒng)疾病的新方向。但目前關于葉酸抑制血管新生這方面的研究內容較少，且已有的各項研究所得結論并不一致。在不同的細胞系中，葉酸對細胞增殖和遷移的影響存在差異，所涉及的細胞信號通路也不一致；而葉酸抑制血管生成的作用在未來能否應用到臨床，治療血管性疾病或者癌癥，也有待進一步研究。？

另外，在不同人群中葉酸的保護作用存在差異，在中國和歐洲人群中，補充葉酸具有CHD保護作用，但在美國人群中未見這種作用，這種差異是否會影響葉酸的臨床應用仍需探討。

4.葉酸對冠心病患病風險的影響

既往在醫(yī)學領域公認的冠心病獨立危險因素只有高血壓、血脂異常、糖尿病以及吸煙、肥胖等個人因素，但是隨著臨床研究的不斷深入，臨床上有許多研究都指出葉酸水平的變化與冠心病存在密切的相關性。

有臨床研究認為，冠心病患者的Hcy水平升高，Hcy是一個判斷冠脈病變程度的潛在指標；冠心病患者的葉酸水平降低，葉酸是一個判斷冠脈病變程度的潛在指標；冠心病患者的維生素B12水平降低，但維生素B12與冠脈病變程度的判斷無關。這主要是因為，Hcy產生的超氧化物和過氧化物可導致血管內皮細胞損傷和低密度脂蛋白氧化，造成血管平滑肌的持續(xù)性收縮以及缺氧，從而加速動脈粥樣硬化的過程，增加冠心病的患病風險。而人體內葉酸水平與Hcy水平呈負相關，充足的葉酸能維持Hcy處于正常水平。

另外，葉酸水平的高低同時還提示患者存在患有其他與動脈粥樣硬化相關的血管病、腦卒中等疾??；提示臨床治療中能夠通過指導患病高風險人群飲食或增加攝入B族維生素及葉酸，降低血漿中Hcy水平，從而減少心腦血管病的患病危險性，對于心腦血管疾病患者而言，也能通過這種方式緩解癥狀，控制病情進展。

5.葉酸對慢性腎臟?。–KD）患者心血管疾?。–VD）的影響

大量研究表明，Hcy是腎臟損傷和CVD發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素，主要機制是其對內皮細胞的損傷和促動脈粥樣硬化作用。一直以來，CVD都是CKD患者死亡的主要原因，Hcy水平的增高也在CVD的演變中起著極大的作用，但就Hcy與CKD合并CVD的關系并不明確，對于Hcy是否為CKD患者發(fā)生心血管事件的危險因素以及預測因子尚有爭議。在以后的研究中進一步探討Hcy與CKD合并CVD的相關性有著重要的意義。

已經明確的是，葉酸缺乏是輕度至中度高Hcy的最常見原因，國內外越來越多的研究建議用葉酸和B族維生素對高Hcy進行干預。藥物治療能使Hcy水平降低，但在大多數情況下，CKD和終末期腎臟?。‥SRD）患者的死亡率和心血管事件發(fā)生率都沒有改善，考慮其作用僅在于抗炎和血管保護，但心血管死亡率卻差強人意，且對于晚期CKD患者，也未能延遲開始透析時間。沒有明確的研究表明，CKD患者血漿Hcy水平的下降能減少心血管事件的發(fā)生或死亡率，因此對于通過口服葉酸、維生素B6、維生素B12降低CKD患者Hcy對疾病的發(fā)生發(fā)展尚有爭議。

6.苯妥英鈉增加發(fā)生心血管疾病風險，與降低葉酸水平有關

目前癲癇主要通過長期藥物治療，而苯妥英鈉等藥物長期服用可能會增加患者發(fā)生心血管疾病的風險，其機理與升高Hcy、降低葉酸和維生素B12水平有關。多項研究支持抗癲癇藥物會改變血管疾病相關影響因子（如葉酸、維生素B12、Hcy）的水平。

一項納入10項合計745例患者的Meta分析結果顯示，苯妥英鈉單藥治療的試驗組葉酸水平明顯低于未進行抗癲癇藥物治療的對照組，維生素B12水平組間無顯著差異，試驗組Hcy水平明顯高于對照組。因此，在使用苯妥英鈉的過程中需要注意補充葉酸以防止治療帶來的負面影響。但大劑量葉酸可拮抗抗癲癇藥的作用，增加癲癇發(fā)作頻率。因此用藥期間一定要注意監(jiān)測抗癲癇藥的血藥濃度，并調整劑量。

葉酸并非多多益善

盡管諸多研究證實葉酸對心腦血管有不少益處，筆者仍要提醒：葉酸并非多多益善，仍應當合理、適量應用。

葉酸的不良反應包括：

（1）心血管：臉紅（輕微）。

（2）中樞神經系統(tǒng)：不安（中度）。

（3）皮膚：紅斑、皮疹、瘙癢。

（4）呼吸系統(tǒng)：氣管痙攣。

（5）其他：在腎功能正?；颊?，本品很少發(fā)生中毒現象，偶見過敏反應。

目前已知過量補充葉酸的毒副作用包括：

（1）大劑量補充葉酸會干擾體內微量元素的代謝，造成鋅缺乏。

（2）長期攝入高劑量的葉酸，會引起厭食、惡心、腹脹等胃腸道的不適癥狀，對食欲差的老年患者影響較大。

（3）大劑量補充葉酸，可能掩蓋血液中維生素B12缺乏的癥狀，影響對貧血和神經損害的及時診斷和治療。

（4）攝入過量的葉酸，會干擾抗癲癇藥和抗驚厥藥物的效力，從而引發(fā)患者驚厥發(fā)病。因此，對于有驚厥病史或正在服用抗驚厥藥物的患者尤其需要注意。

（5）長期大劑量（>1mg/天）補充葉酸有可能降低免疫力，甚至增加某些癌癥（如結直腸癌、前列腺癌）的風險。？

加拿大臨床實踐指南中指出，葉酸臨床應用最高量可達5mg/天，然而，不同人群對葉酸的敏感性不同，而過度使用葉酸可能導致嚴重的副作用，如超敏反應、甲狀腺功能障礙、加重維生素B12缺乏甚至癌癥，這也提醒我們應當正確掌握葉酸的劑量，臨床上進行個體化治療。目前國內臨床上個別應用量高達10～15mg/天的用法其有效性和安全性確是有待商榷和驗證。另外，葉酸對心血管病的具體影響機制有待進行更加深入的基礎研究，葉酸的臨床應用仍需進行更大規(guī)模的臨床研究。

>>擴展閱讀 葉酸對其他藥物的影響

葉酸與其他藥物的相互作用還包括：

1.磺胺類藥物，如乙胺嘧啶、甲氧芐啶、柳氮磺吡啶。乙胺嘧啶、甲氧芐啶可阻止葉酸轉化為四氫葉酸，故與葉酸有拮抗作用，聯用可使兩藥療效均降低。柳氮磺吡啶可能減少葉酸的胃腸吸收，導致其血藥濃度降低。

應對措施：上述抗菌藥物治療期間，應對患者進行葉酸臨床監(jiān)測，如發(fā)生嚴重葉酸缺乏，應給予口服葉酸治療；如無效，應增加其劑量或胃腸外給藥。同時注意抗菌藥物的調整或更換。

2.茶堿類口服制劑與葉酸聯用可降低茶堿的口服吸收，降低其平喘療效。

應對措施：聯用時，應監(jiān)測血清茶堿濃度，如懷疑有相互作用，應考慮換用快速茶堿吸收片劑或液體制劑，并在其使用前后1小時停用葉酸。

3.維生素C與葉酸聯用時，維生素C可能抑制葉酸在胃腸道的吸收。

應對措施：二者謹慎聯用，必要時采取錯時給藥。