全視網(wǎng)膜激光光凝聯(lián)合一次康柏西普眼內(nèi)注射治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床療效分析

張加榮，周茹，傅同圣，蔡瑋，楊書琴

1.揚(yáng)中明辰眼科醫(yī)院眼科，江蘇鎮(zhèn)江 212200；2.揚(yáng)中市人民醫(yī)院眼科，江蘇鎮(zhèn)江 212200

近年來，糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy, DR）人群逐漸增加[1]。DR 常嚴(yán)重影響患者視力，且為終身疾病，該病與患者血糖水平、血壓及血脂水平、病程長短均有關(guān)[2]。目前治療DR 的方法主要有玻璃體切割術(shù)、視網(wǎng)膜激光光凝、玻璃體腔注藥等，視網(wǎng)膜激光光凝仍是治療DR 的主要方法[3-5]，但視網(wǎng)膜激光光凝可以引起黃斑水腫、視力降低等并發(fā)癥[6]?？寡軆?nèi)皮血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）治療DR 已得到了業(yè)內(nèi)同行的認(rèn)可，并取得了很好的效果，但治療成本相對(duì)較高。目前很多研究抗VEGF 治療聯(lián)合全視網(wǎng)膜光凝術(shù)（panretinal photocoagulation,PRP）治療重點(diǎn)關(guān)注了視力及黃斑水腫問題，但對(duì)術(shù)后無灌注區(qū)、新生血管及并發(fā)癥的研究較少，3+PRN（pro re nata）方案成本較高，患者無力承擔(dān)，為尋找性價(jià)比高的治療方法，選取2021 年12 月—2022 年5 月在揚(yáng)中明辰眼科醫(yī)院進(jìn)行治療的50 名DR 患者，在PRP 治療前進(jìn)行1 次康柏西普玻璃體腔注射，以了解其是否可以有效提高患者視力，降低PRP 的并發(fā)癥，提高治療效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在本院進(jìn)行PRP 的DR 患者50 名（50 眼，均選取右眼）作為觀察對(duì)象。隨機(jī)分成兩組，每組25 名、25 眼。觀察組年齡（62.36±4.78）周歲；術(shù)前黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度（288.76±36.52）μm；激光術(shù)前視力0.15（0.12，0.28）；糖尿病病程（10.00±2.65）年；術(shù)前視網(wǎng)膜無灌注區(qū)面積（1.02±0.32）mm2；術(shù)前視網(wǎng)膜新生血管面積（0.58±0.25）mm2；術(shù)前視網(wǎng)膜熒光滲漏面積（1.24±0.32）mm2。對(duì)照組年齡（62.64±5.15）周歲；術(shù)前黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度（287.20±33.18）μm；激光術(shù)前視力0.20（0.15，0.30）；糖尿病病程（9.88±2.70）年；術(shù)前視網(wǎng)膜無灌注區(qū)面積（1.02±0.28）mm2；術(shù)前視網(wǎng)膜新生血管面積（0.60±0.26）mm2；術(shù)前視網(wǎng)膜熒光滲漏面積（1.20±0.35）mm2。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有接受檢查及治療的患者均自愿參加，簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①50~70 周歲；②根據(jù)《老年糖尿病診療措施專家共識(shí)(2013 年版)》[7]診斷為2 型糖尿病，病程5~15 年；③空腹血糖≤8.3 mmol/L，糖基化血紅蛋白≤6.5 mmol/L；④血壓90~140/60~90 mmHg；⑤肝腎功能、血脂正常；⑥既往未接受過視網(wǎng)膜激光光凝及玻璃體腔注藥，除白內(nèi)障外未患者有其他眼部疾病及手術(shù)史；⑦晶狀體及玻璃體混濁程度不影響視網(wǎng)膜激光光凝；⑧熒光血管造影（fluorescein fundus angiography, FFA）檢查提示，增殖期DR（Ⅳ期和Ⅴ期），黃斑區(qū)無大片硬性滲出，黃斑無水腫或輕中度水腫[8]；⑨光學(xué)相干斷層掃描儀（optical conherence tomography, OCT）檢查提示，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度200~350 μm；⑩玻璃體視網(wǎng)膜機(jī)化增殖膜范圍≤1 PD；?視網(wǎng)膜呈現(xiàn)點(diǎn)狀出血灶，無成片出血灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：①圖片拍攝不清晰者；②治療后失訪者；③合并腎功能不全者；④血糖、血壓控制不佳者；⑤術(shù)中或術(shù)后病情加重影響觀察或更改治療方案者；⑥檢查及治療不配合者；⑦視網(wǎng)膜水腫、積血、增殖影響激光者。

1.3 方法

對(duì)照組采用法國光太532 眼底激光儀進(jìn)行PRP治療。術(shù)前復(fù)方托吡卡胺（國藥準(zhǔn)字J20 110007；規(guī)格：10 mL/支）滴眼液充分散瞳后，鹽酸奧布卡因滴眼液（國藥準(zhǔn)字J20 100128；規(guī)格：20 mL/支）滴眼行表面麻醉。光凝范圍為視盤上、下、鼻側(cè)各1 PD以及顳側(cè)上下血管弓外，黃斑中心凹2 PD 外的視網(wǎng)膜區(qū)域。激光參數(shù)：靠近后極部光斑直徑為100~200 μm，周邊部光斑直徑為200~300 μm，曝光時(shí)間0.1~0.2 s，功率100~300 mW；光斑為3 級(jí)光斑；光斑間距約1 個(gè)光斑直徑。每次光凝1 個(gè)象限，光斑數(shù)量400~500 個(gè)，每周1 次，分4 次完成[9]。每次激光光凝術(shù)后可樂必妥滴眼液滴眼4 滴/d×2 d 視網(wǎng)膜激光光凝治療由同一人操作。

觀察組采用可樂必妥滴眼液（國藥準(zhǔn)字H20 090794；規(guī)格：5 mL/支）4 滴/d×3 d，鹽酸奧布卡因滴眼液滴眼行表面麻醉，稀釋碘伏洗眼，11 點(diǎn)位角膜緣后3.5 mm 處注射康柏西普眼內(nèi)注射液（國藥準(zhǔn)字S20 130012；規(guī)格：10 mg/mL）0.05 mL，術(shù)畢典必殊眼膏涂眼包蓋，術(shù)后第2 天可樂必妥滴眼液滴眼4 滴/d×5 d，術(shù)后1 周開始進(jìn)行PRP，激光光凝方法同對(duì)照組。

1.4 觀察指標(biāo)

術(shù)前、術(shù)后1 個(gè)月、術(shù)后6 個(gè)月分進(jìn)行最佳矯正視力（best corrected visual acuity, BCVA）檢查。所有單項(xiàng)檢查均由同一檢查者在相同環(huán)境中操作。

黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度（macular retinal thickness,CMT）測(cè)量：于暗室內(nèi)、小瞳孔坐位檢查。應(yīng)用海德堡OCT 檢查，光源波長870 nm。掃描范圍：采用內(nèi)固視黃斑注視點(diǎn)，快速黃斑區(qū)水平、垂直掃描、多層6×6 mm 掃描，掃描線的長度為6.00 mm。掃描方式：第2~3 次采用FL 跟隨檢查。通過自帶軟件獲取CMT，對(duì)比觀察兩組CMT 變化情況。

眼底血管熒光造影檢查：激光術(shù)前及術(shù)后6 個(gè)月進(jìn)行眼底血管熒光造影檢查，檢查前復(fù)方托吡卡胺（美多麗）滴眼液充分散瞳后稀釋為1%熒光素鈉注射液（美國愛爾康公司）5 mL 靜脈進(jìn)行皮試，觀察15 min 無不適，進(jìn)行9 個(gè)方位彩色照相和后極部無赤光拍攝，10%熒光素鈉注射液（愛爾康公司）快速靜脈注射，進(jìn)行后極部及周邊8 個(gè)方位照片拍攝，持續(xù)10 min。選取后極部及周邊8 個(gè)方位清晰圖片運(yùn)用軟件自帶拼圖軟件進(jìn)行拼圖，對(duì)拼圖失敗的圖片進(jìn)行手動(dòng)拼圖，采用機(jī)器自帶軟件分別對(duì)無灌注區(qū)、新生血管范圍、熒光滲漏面積進(jìn)行手動(dòng)描記測(cè)量，軟件自帶分析程序進(jìn)行面積計(jì)算。

治療后1 個(gè)月及6 個(gè)月進(jìn)行普通視力、BCVA、非接觸眼壓、散瞳后間接檢眼鏡、眼底照相、OCT 檢查，對(duì)比兩組患者治療前、治療后1 個(gè)月和6 個(gè)月的視力改善情況、CMT 變化，治療后6 個(gè)月行眼底血管熒光造影檢查，計(jì)算視網(wǎng)膜無灌注區(qū)、新生血管范圍、熒光滲漏區(qū)域面積。比較兩組出血并發(fā)癥。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用(±s)表示，采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）和率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者BCVA 對(duì)比

治療前，兩組BCVA 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后1 個(gè)月及6 個(gè)月，觀察組較對(duì)照組視力提高明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者BCVA 對(duì)比M（P25,P75）

2.2 兩組患者CMT 對(duì)比

治療前，兩組CMT 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后1 個(gè)月及6 個(gè)月，觀察組CMT 較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者CMT 對(duì)比［(±s)， μm］

表2 兩組患者CMT 對(duì)比［(±s)， μm］

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2.3 兩組患者視網(wǎng)膜無灌注區(qū)面積對(duì)比

治療前，兩組視網(wǎng)膜無灌注區(qū)面積比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后6 個(gè)月，兩組視網(wǎng)膜無灌注區(qū)面積均較治療前縮小，且觀察組較對(duì)照組縮小更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者視網(wǎng)膜無灌注區(qū)面積對(duì)比［(±s)，mm2］

表3 兩組患者視網(wǎng)膜無灌注區(qū)面積對(duì)比［(±s)，mm2］

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2.4 兩組患者視網(wǎng)膜新生血管面積對(duì)比

治療前，兩組視網(wǎng)膜新生血管面積比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后6 個(gè)月，兩組視網(wǎng)膜新生血管面積均較治療前縮小，且觀察組較對(duì)照組縮小更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組患者視網(wǎng)膜新生血管面積對(duì)比［(±s)，mm2］

表4 兩組患者視網(wǎng)膜新生血管面積對(duì)比［(±s)，mm2］

?

2.5 兩組患者視網(wǎng)膜熒光滲漏面積對(duì)比

治療前，兩組視網(wǎng)膜熒光滲漏面積比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后6 個(gè)月，兩組視網(wǎng)膜熒光滲漏面積均較治療前縮小，且觀察組較對(duì)照組縮小更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

表5 兩組患者視網(wǎng)膜熒光滲漏面積對(duì)比［(±s)，mm2］

表5 兩組患者視網(wǎng)膜熒光滲漏面積對(duì)比［(±s)，mm2］

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2.6 兩組患者出血并發(fā)癥發(fā)生率對(duì)比

觀察組未出現(xiàn)出血加重，發(fā)生率為0，對(duì)照組出現(xiàn)1 例玻璃體積血加重，發(fā)生率為4%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.020，P=0.312）。

3 討論

DR 是糖尿病微血管病的后果，由于糖尿病引起視網(wǎng)膜毛細(xì)血管壁損傷，視網(wǎng)膜血流速度減慢及視網(wǎng)膜灌注量降低，加之血液呈高凝狀態(tài)，易造成血栓和血淤，甚至血管破裂[9-10]。多項(xiàng)研究表明，VEGF水平與DR 病情關(guān)系密切，DR 越重，VEGF 水平越高。Mohan N 等[11]研究結(jié)果表明，DR 患者玻璃體內(nèi)VEGF 含量升高。糖尿病患者眼內(nèi)處于高糖狀態(tài)時(shí)，血流動(dòng)力學(xué)改變和炎癥反應(yīng)，使VEGF 濃度增高，VEGF 通過增加緊密連接蛋白的磷酸化使視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的通透性增加，容易出現(xiàn)黃斑水腫及新生血管[12]。視網(wǎng)膜激光光凝及抗VEGF 藥物玻璃體腔注藥目前是治療非增殖期及增殖早期DR 的主要治療方法，PRP 作為傳統(tǒng)治療DR 的主要方法，一直沿用至今，其原理是利用激光的熱效應(yīng)，使蛋白質(zhì)變性，組織凝固、破壞并結(jié)痂，降低組織耗氧，改善視網(wǎng)膜缺血缺氧狀態(tài)，但PRP 可使眼局部組織升溫，破壞血-視網(wǎng)膜屏障，引起黃斑水腫[13-15]，損傷視網(wǎng)膜的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突導(dǎo)致視力下降，損傷視功能[16]。而VEGF 抑制劑能夠抑制DR 新生血管形成和發(fā)展，減輕血管滲漏引起的滲出、水腫和炎癥反應(yīng)。康柏西普眼內(nèi)注射液作為融合蛋白類VEGF 抑制劑，具有多靶點(diǎn)、親和力強(qiáng)、作用時(shí)間長等特點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于VEGF 因子引起的新生血管性疾病。本研究發(fā)現(xiàn)治療后1 個(gè)月及6 個(gè)月BCVA 及CMT 均較治療前有改善，治療后6 個(gè)月無灌注區(qū)及熒光滲漏、新生血管數(shù)量較前減少，這與康柏西普注射及激光光凝治療后眼內(nèi)VEGF 水平降低，黃斑水腫減輕，部分無灌注再灌注，改善了網(wǎng)膜的缺血缺氧有關(guān)。觀察組治療后1個(gè)月及6 個(gè)月的各項(xiàng)隨訪指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），這與相關(guān)研究結(jié)果相似。分析原因：可能由于玻璃體腔注入康柏西普眼內(nèi)注射液后減輕了黃斑水腫及視網(wǎng)膜水腫，消退了新生血管，改善部分無灌注區(qū)，激光光凝再直接作用于視網(wǎng)膜無灌注區(qū)及滲漏的血管，容易形成有效的激光斑，達(dá)到更好地改善缺血缺氧狀態(tài)，而對(duì)照組直接激光光凝，封閉新生血管時(shí)容易出現(xiàn)出血及達(dá)不到脈絡(luò)膜層，部分網(wǎng)膜有水腫，不能形成有效激光斑，視網(wǎng)膜激光光凝后視網(wǎng)膜的血-視網(wǎng)膜屏障的破壞及脈絡(luò)膜毛細(xì)血管的高通透性，炎癥反應(yīng)以及VEGF 因子水平上升加重黃斑水腫，使患者視力下降。雖然有相關(guān)研究表明康柏西普眼內(nèi)維持時(shí)間較短，一般不超過2 個(gè)月，這與本研究較為一致，本研究發(fā)現(xiàn)兩組治療后6 個(gè)月較治療后1 個(gè)月的視力及CMT 相近（P>0.05）。故認(rèn)為增殖期DR 患者在PRP 前進(jìn)行1 次康柏西普眼內(nèi)注射能獲得較好的治療效果。本研究之所以未采用康柏西普的3+PRN 治療方案，主要考慮以下幾點(diǎn)（同時(shí)也是本研究實(shí)施的主要原因）：①研究對(duì)象地處農(nóng)村，治療經(jīng)濟(jì)壓力較大；②尋找適合經(jīng)濟(jì)薄弱人群的DR 的治療方案；③降低貧困人群因經(jīng)濟(jì)問題產(chǎn)生的DR 得不到有效治療甚至放棄治療。

綜上所述，增殖期DR 患者在PRP 前進(jìn)行1 次抗VEGF 治療，可以更好地提高患者術(shù)后視力，減輕術(shù)后黃斑水腫，改善視網(wǎng)膜無灌注區(qū)、新生血管及熒光滲漏，減少術(shù)后并發(fā)癥。本研究仍有一定的局限性，研究樣本數(shù)量有限，觀察時(shí)間較短，需更大的樣本數(shù)量及更長的觀察周期來進(jìn)一步證實(shí)。