SGLT2 抑制劑聯(lián)合厄貝沙坦治療糖尿病腎病療效的Meta 分析

王文杏，李云，王曉婧

運城市中心醫(yī)院內分泌科，山西運城 044000

糖尿病腎病是糖尿病的常見微血管并發(fā)癥，整體發(fā)生率大約在20%~40%[1]。我國糖尿病人群的龐大基數(shù)導致我國糖尿病腎病的管理形勢是嚴峻的。糖尿病腎病診斷主要依賴于尿白蛋白和腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）測定，以降糖和降壓為基礎的綜合治療、規(guī)律隨訪和適時轉診可改善糖尿病腎病患者的預后。

厄貝沙坦屬于血管緊張素II 受體拮抗劑類藥物，可延緩腎病進展和減少心血管事件。鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2, SGLT2）抑制劑是一類新型口服抗糖尿病藥物，它除了降糖以外，還具有降低體質量、降低血壓、降低血脂、降低尿酸、降低尿蛋白等諸多額外獲益，尤其是對糖尿病患者心、腎等靶器官具有肯定的保護作用[2]。近年來多項研究關注SGLT2 抑制劑聯(lián)合厄貝沙坦對糖尿病腎病的臨床價值[3]。本研究以此為基礎分析兩者聯(lián)合治療糖尿病腎病的療效及安全性，進一步為糖尿病腎病的治療提供臨床依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

檢索中國知網、維普、萬方、Pubmed 等數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞：SGLT2 抑制劑、厄貝沙坦、糖尿病腎病。英文檢索詞：SGLT2 inhibitor, irbesartan, diabetes nephropathy。檢索方式：主題詞或關鍵詞，篇名和全文。檢索時間：各數(shù)據(jù)庫建庫至2021 年12 月。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①研究類型。SGLT2 抑制劑聯(lián)合厄貝沙坦治療糖尿病腎病的隨機對照試驗（randomized controlled trials, RCT），語種為中文和英文文獻。②研究對象。已確診的符合糖尿病腎病診斷標準的患者，不限年齡性別。③干預措施：在飲食運動降糖等常規(guī)基礎治療上，對照組采用厄貝沙坦治療，研究組采用SGLT2 抑制劑聯(lián)合厄貝沙坦治療。④評價指標。有效率、24 h 尿蛋白定量（24 h urine albumin excretion, 24 hUAE）、尿白蛋白排泄率（Urinary albumin excretion rate, UAER）、肌酐（blood creatinine, Cr）、不良反應。

排除標準：①非RCT 文獻；②病例報道、綜述、臨床經驗等類型文獻；③重復發(fā)表的研究文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取

兩名研究者獨立進行文獻檢索，根據(jù)入排條件判斷是否納入，如遇分歧則通過討論或者由第3 位研究者抉擇。確定文獻后進行詳細的資料提取：作者姓名、發(fā)表年度、樣本量、干預措施、療程、結局指標等。

1.4 文獻質量評價

使用Cochrane 偏倚風險評估工具進行質量評價并制作質量評價圖。主要內容包括：隨機序列產生、分配隱藏、盲法、不完全結局資料、選擇性報告研究結果及其他偏倚。其中“l(fā)ow risk”“high risk”表示低、高偏倚風險，“unclear risk”代表文獻對偏倚評估未提供足夠的信息或提供信息不確定。

1.5 統(tǒng)計方法

采用RevMan 5.4 軟件進行Meta 分析。對納入研究進行異質性檢驗，若P≥0.10，且I2<50%則提示無明顯異質性，選擇固定效應模型；反之若P<0.10，且I2≥50%選擇隨機效應模型。對于二分類變量用相對危險度（relative risk, RR）表示；對于連續(xù)性變量用均數(shù)差（mean difference, MD）表示，置信區(qū)間值均設為95%。最后根據(jù)漏斗圖的對稱性判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過數(shù)據(jù)庫初步檢索獲得文獻92 篇，剔重后獲得32 篇，然后再通過閱讀文題、摘要及全文，排除綜述、干預措施不符合、非RCT 等不符合文獻，最后確定已發(fā)表的RCT 文獻10 篇[4-13]。

2.2 納入文獻基本特征分析

共納入828 例糖尿病腎病患者。研究組414例，對照組414 例，已納入研究的基線特征見表1。

2.3 納入文獻的質量評價

10 項研究均提及隨機分配，所納入的研究均未提及如何實施分配隱藏及盲法；所有文獻均有明確的結局指標；其他偏倚未知，見圖1。

圖1 納入研究產生偏倚風險評價

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 總有效率 7 篇文獻涉及總有效率，共計598 例患者。各研究間異質性P=0.99，I2=0，使用固定效應模型。結果顯示SGLT2 聯(lián)合厄貝沙坦改善糖尿病腎病的有效率優(yōu)于單用厄貝沙坦[RR=1.29，95%CI(1.19，1.40)，P<0.000 01]。見圖2。

圖2 兩組患者有效率的Meta 森林圖

2.4.2 24 hUAE 7 篇文獻涉及24 hUAE，共計626 例患者。各研究間異質性P<0.000 01，I2=91%，采用隨機效應模型。結果顯示SGLT2 聯(lián)合厄貝沙坦在降低糖尿病腎病24 hUAE方面優(yōu)于單用厄貝沙坦[SWD=-1.44，95%CI(-2.07，-0.81)，P<0.000 01]。見圖3。

圖3 兩組患者24 hUAE 的Meta 森林圖

2.4.3 UAER 5 篇文獻涉及了UAER，共計430 例患者。各研究間異質性P<0.000 01，I2=94%，采用隨機效應模型。結果顯示SGLT2 聯(lián)合厄貝沙坦在降低糖尿病腎病UAER 方面優(yōu)于單用厄貝沙坦[SMD=-1.09，95%CI(-1.93，-0.25)，P=0.01]。見圖4。

圖4 兩組患者UAER 的Meta 森林圖

2.4.4 eGFR 5 篇文獻涉及eGFR，共計346 例患者。各研究間異質性P<0.02，I2=64%，采用隨機效應模型。結果顯示SGLT2 聯(lián)合厄貝沙坦在改善eGFR 方面優(yōu)于單用厄貝沙坦[MD=7.83，95%CI(2.51，13.16)，P=0.004]。見圖5。

圖5 兩組患者eGFR 的Meta 森林圖

2.4.5 血Cr 7 篇文獻涉及血Cr 水平，共計628 例患者。各研究間異質性P<0.000 01，I2=95%，采用隨機效應模型。結果顯示SGLT2 聯(lián)合厄貝沙坦在降低糖尿病腎病血Cr 方面優(yōu)于單用厄貝沙坦[MD=-16.87，95%CI(-29.1，-4.65)，P=0.007]。見圖6。

圖6 兩組患者血Cr 的Meta 森林圖

2.5 發(fā)表偏倚分析

臨床總有效率漏斗圖結果顯示：散點分布均勻，向中間集中，總體來看漏斗圖大致呈正態(tài)分布，存在較小的發(fā)表偏倚。見圖7。

圖7 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

糖尿病腎病病因及發(fā)表機制尚不完全，認為系多因素參與，在一定的遺傳和危險因素的共同作用下致病。病變可累及全腎，包括腎小球、腎小管、腎間質等。糖尿病腎病的發(fā)展是一個長期過程。疾病早期出現(xiàn)微量蛋白尿，伴隨尿蛋白的增加和eGFR 的下降，進而會出現(xiàn)大量蛋白尿，最終進展為腎功能不全[14]。在微量白蛋白尿階段就開始干預完全可以逆轉糖尿病腎病。

本Meta分析提示SGLT2抑制劑聯(lián)合厄貝沙坦比單用厄貝沙坦更能提高糖尿病腎病有效率，改善24 hUAE、UAER、eGFR，降低血Cr（P<0.05）。厄貝沙坦和SGLT2抑制劑均有保護腎臟減少尿蛋白的作用。厄貝沙坦作為血管緊張素轉換酶抑制劑，可以通過舒張出球小動脈降低腎小球壓力減少尿蛋白，可以保持腎血管的彈性，免于硬化的發(fā)生，作為血管緊張素轉換酶抑制劑，從而延緩糖尿病腎病的進展[15]。而SGLT2 抑制劑帶來的腎臟保護作用機制尚未完全闡明，但很可能是多個機制參與的綜合效應[16]。其中與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑相似的降低腎小球內壓可能是重要機制。SGLT-2抑制劑同樣作用于近端腎小管，通過管球反饋使入球小動脈收縮，降低腎小球高灌注、高壓力、高濾過，從而延緩腎臟損害[17]。這與厄貝沙坦對腎小球保護作用具有異曲同工之處。除此之外，降糖、降壓、減重及近期研究的代謝底物的改變，尿酸的降低，血管硬度的改善，全腎及腎臟局部激素的調節(jié)等可能也是SGLT-2 抑制劑延緩腎病進展的機制[18-20]。兩者聯(lián)合可共同改善糖尿病腎病的結局，更好地延緩糖尿病腎病的進展。

本次Meta 分析存在一定局限性：①目前關于SGLT2 抑制劑聯(lián)合厄貝沙坦對糖尿病腎病研究總樣本量有限；②納入研究的糖尿病腎病患者并未全部提及糖尿病腎病分期，病程不同，導致療效的差異；③各個研究中藥物的生產來源、給藥劑量與給藥周期不同；④由于納入臨床研究設計及具體實施未提及，因此納入文獻質量低。

綜上所述，糖尿病腎病應用SGLT2 聯(lián)合厄貝沙坦能安全有效改善糖尿病腎病，相對于單藥治療相比，作用途徑多樣化，相關證據(jù)有待進一步完善和研究，從而指導和幫助臨床醫(yī)師對糖尿病腎病進行規(guī)范化的綜合管理，延緩疾病進展。