假體周圍感染抗生素骨水泥間置后再感染的因素△

王慶凱，黃金承，焦競博，王東輝，宋振宇，鄭稼，金毅

（河南大學(xué)人民醫(yī)院·河南省人民醫(yī)院骨科，河南鄭州 450003）

假體周圍感染（periprosthetic joint infection,PJI）是人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥，盡管對于PJI的發(fā)病機制及生物膜的研究不斷實現(xiàn)新的突破，但是，PJI 的治療仍具有挑戰(zhàn)性，目前其治療方式主要有保留假體的清創(chuàng)聯(lián)合有效抗生素治療（debridement,antibiotics,irrigation and retention,DAIR）、一期翻修術(shù)及二期翻修術(shù)等［1～3］。在眾多治療方式中，使用含抗生素骨水泥占位器的二期翻修術(shù)被認(rèn)為是治療慢性PJI 的金標(biāo)準(zhǔn)，據(jù)報道，其成功率可達(dá)90%［4］。但是，有研究表明，既往對于二期翻修術(shù)成功率的定義存在缺陷，因為有些PJI 患者并未接受第二階段翻修術(shù)，也有部分患者在接受再植術(shù)前由于再次感染進(jìn)行了額外的手術(shù)，顯然，此類患者是定義成功的關(guān)鍵因素［5］。二期翻修術(shù)的原則是通過徹底清創(chuàng)之后取出假體，然后置入含抗生素骨水泥占位器以維持局部高濃度抗生素的持續(xù)釋放，因此，二期翻修術(shù)在感染控制方面具有很大優(yōu)勢。但是，隨著局部抗生素濃度的降低及抗生素耐藥性的增加，無生物活性的骨水泥占位器仍是再次感染的重要原因［6］。而且有研究也表明，初次抗生素骨水泥間置術(shù)可能無法根除感染［7］。

PJI 成功治療的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是根除感染、解除疼痛及恢復(fù)關(guān)節(jié)功能，然而，臨床結(jié)果顯示其治療結(jié)果卻不盡如人意，部分PJI 患者在治療過程中面臨持續(xù)感染或者再發(fā)感染的情況。因此，確定PJI 治療后失敗的可能危險因素具有重要的臨床意義，因為這可能有助于提高PJI 患者的感染控制率?？股毓撬嚅g置術(shù)是二期翻修術(shù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，能否如期置入新的假體取決于關(guān)節(jié)感染得到有效控制。先前的研究致力于確定PJI 經(jīng)DAIR 或者二期翻修術(shù)后失敗的危險因素，至于抗生素骨水泥間置術(shù)后再發(fā)感染的原因卻鮮有報道。本文回顧性分析2017 年1 月—2020 年7 月本院因PJI 行抗生素骨水泥間置術(shù)患者的臨床資料，旨在分析再發(fā)感染的危險因素，提高感染控制成功率及二期翻修術(shù)再植率。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）人工髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后PJI 診斷明確患者，符合2011 年美國肌肉骨骼感染協(xié)會（Muscular Skeletal Infection Society,MSIS）診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）因PJI 行抗生素骨水泥間置術(shù)患者；（3）再次感染由本院確診或者符合2011 版MSIS 診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）病歷數(shù)據(jù)及隨訪資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）隨訪時間＜2 年；（2）PJI 患者行DAIR 治療；（3）接受完整二期翻修術(shù)后再次感染；（4）PJI 診斷明確，未行手術(shù)治療；（5）再次感染未能證實。

1.2 一般資料

回顧性分析本院2017 年1 月—2020 年7 月收治的69 例PJI 患者的臨床資料，男31 例，女38 例，年齡38～86 歲，平均（64.1±12.4）歲；39 例為膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后，30 例為髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后。本研究獲河南省人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

1.3 手術(shù)方法

一期手術(shù)：患者麻醉成功后，切開暴露關(guān)節(jié)腔，留取關(guān)節(jié)液及病變組織送病原學(xué)檢查，若有竇道可一并切除，徹底清理假體周圍炎性壞死組織和膿性分泌物，直至顯露正常肌肉組織。術(shù)中取至少3 份不同部位組織進(jìn)行快速冰凍病理檢查和細(xì)菌培養(yǎng)。安全移除原假體后依次使用過氧化氫溶液、生理鹽水、聚維酮碘溶液和生理鹽水浸泡沖洗傷口至少15 min，給予患側(cè)關(guān)節(jié)徹底清創(chuàng)。然后手工制作相應(yīng)的活動型骨水泥占位器，術(shù)前根據(jù)病原微生物培養(yǎng)結(jié)果選擇抗生素方案，如術(shù)前培養(yǎng)結(jié)果是革蘭陽性菌或培養(yǎng)陰性，則每80 g 骨水泥中加入6 g 萬古霉素和2 g 美羅培南；如術(shù)前培養(yǎng)結(jié)果是革蘭陰性菌，則每80 g 骨水泥加入2 g 萬古霉素和6 g 美羅培南；如術(shù)前培養(yǎng)結(jié)果是混合感染，則每80 g 骨水泥加入4 g 萬古霉素和4 g 美羅培南；如果術(shù)前培養(yǎng)結(jié)果是真菌，則每80 g 骨水泥加入8 g 兩性霉素B。置入占位器，待骨水泥凝固后檢查固定牢固，放置引流管，縫合切口。

兩期手術(shù)間處理：觀察切口滲出和局部腫脹情況，待局部炎性反應(yīng)消退，引流量＜50 ml/d 時拔除引流管，術(shù)后14～16 d 拆線。術(shù)后根據(jù)藥敏試驗結(jié)果靜脈應(yīng)用敏感抗生素1～2 周，如果培養(yǎng)結(jié)果為陰性，則使用萬古霉素和左氧氟沙星。隨后口服敏感抗生素4 周，如果培養(yǎng)結(jié)果為陰性，則口服環(huán)丙沙星和利福平。經(jīng)過至少6 周的曠置間隔期，觀察患者臨床癥狀及炎性指標(biāo)（血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白和紅細(xì)胞沉降率）來確定患者感染得到控制，即感染癥狀消失，炎性指標(biāo)結(jié)果正常，

二期手術(shù)：一期術(shù)后6 周后，全身與局部情況穩(wěn)定，再次手術(shù)，去除占位器，清創(chuàng)，置入新的關(guān)節(jié)假體。

1.4 評價指標(biāo)

記錄患者臨床資料中多個潛在的預(yù)測變量，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會評分(American Society of Anesthesiologists,ASA) 等級、年齡校正的查爾森合并癥指數(shù)（age-adjusted Charlson Comorbidity Index,aCCI）評分、糖尿病、高血壓、冠心病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、既往感染史，既往髖膝關(guān)節(jié)翻修史，存在竇道及微生物學(xué)檢查結(jié)果；其中，既往髖膝關(guān)節(jié)翻修史指患者既往因假體無菌性松動行一期翻修術(shù)。

根據(jù)患者抗生素骨水泥間置術(shù)后是否出現(xiàn)再次感染，將其分為再感染組和治愈組。治愈組定義為經(jīng)過至少2 年的隨訪時間，患者未發(fā)現(xiàn)任何重新感染的證據(jù)。再感染組定義為感染未能得到有效控制，出現(xiàn)再次感染的癥狀，滿足2011 版MSIS 診斷標(biāo)準(zhǔn)，需要增加抗生素治療或者是需要再次手術(shù)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以±s表示，資料呈正態(tài)分布時，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；資料呈非正態(tài)分布時，采用秩和檢驗。計數(shù)資料采用x2檢驗或Fisher精確檢驗。等級資料兩組比較采用Mann-whitneyU檢驗。并采用Kaplan-Meier法計算生存率并繪制生存曲線，采用Cox 回歸分析影響翻修后生存的因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床結(jié)果

所有患者均接受了完整隨訪，隨訪時間0.5～52.9個月，中位隨訪時間為32.4 個月。69 例患者中，15例抗生素骨水泥間置術(shù)后出現(xiàn)了再次感染的情況，定義為再感染組，占21.7%，感染發(fā)生時間為術(shù)后0.5～9.1 個月，中位感染發(fā)生時間為術(shù)后2.2 個月；54 例患者經(jīng)過至少2 年的隨訪時間，未出現(xiàn)再次感染的情況，定義為治愈組，占78.3%。

再感染組15 例患者中，7 例再次行抗生素骨水泥間置術(shù)，2 例行DAIR 治療，2 例行截肢術(shù)，1 例患者死亡，3 例行保守治療。治愈組患者中，有38例接受了第二階段翻修術(shù)，16 例因自覺骨水泥假體功能良好未接受翻修術(shù)。

2.2 微生物學(xué)培養(yǎng)結(jié)果

一期圍手術(shù)期細(xì)菌培養(yǎng)兩組患者抗生素敏感性比較見表1，治愈組與于再感染組抗生素敏感性差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。再感染組15 例患者細(xì)菌學(xué)檢測結(jié)果見表2，1 例微生物學(xué)培養(yǎng)結(jié)果與術(shù)前相同，為復(fù)發(fā)感染；3 例抗生素骨水泥間置術(shù)前與再發(fā)感染后培養(yǎng)結(jié)果均為陰性；7 例微生物學(xué)培養(yǎng)結(jié)果與術(shù)前不同；其余4 例于隨訪期間原手術(shù)切口出現(xiàn)竇道，因其符合2011 版MSIS 診斷標(biāo)準(zhǔn)，所以被納入再感染組。

表1 兩組部分患者抗生素敏感性（敏感菌株數(shù)/耐藥菌株數(shù)）比較

表2 15 例再感染患者微生物學(xué)培養(yǎng)結(jié)果

2.3 是否再感染的單因素分析

再感染組和治愈組資料的單項比較見表3，兩組患者在年齡、性別構(gòu)成、吸煙史、飲酒史、ASA 等級、aCCI 評分、糖尿病、高血壓、冠心病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、既往感染史及微生物學(xué)培養(yǎng)結(jié)果的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。再感染組存在既往髖膝關(guān)節(jié)翻修史的比率和竇道比率顯著高于治愈組（P＜0.05）。

表3 是否再發(fā)感染兩組患者的單因素分析

2.4 翻修后無感染生存分析

抗生素骨水泥間置術(shù)后1、5、10 個月無感染生存率分別為95.7%、81.2%、78.3%，Kaplan-Meier 生存曲線見圖1。

圖1 抗生素骨水泥間置術(shù)后無感染生存Kaplan-Meier 曲線。

以是否再感染為因變量，其他因素為自變行Cox模型分析結(jié)果見表4，既往髖膝關(guān)節(jié)翻修史（HR=3.755,95%CI1.264～11.152,P=0.017），竇道（HR=2.834,95%CI1.018～7.885,P=0.046）是PJI 患者經(jīng)抗生素骨水泥間置術(shù)后再發(fā)感染的獨立危險因素。

表4 是否再感染的Cox 分析結(jié)果

3 討 論

自從Borden 等［8］首次將抗生素骨水泥占位器應(yīng)用于二期翻修術(shù)以來，PJI 的治療成功率得到明顯提升。然而，既往報道二期翻修術(shù)成功率的研究多是關(guān)注接受再植術(shù)后患者的臨床結(jié)局，可能無法準(zhǔn)確反映其總體成功率，因此，不斷有學(xué)者提出二期翻修術(shù)的成功率需要重新認(rèn)識［9，10］。雖然全身和局部均持續(xù)應(yīng)用抗生素，部分患者抗生素骨水泥間置術(shù)后仍然會出現(xiàn)再次感染的癥狀［11］。針對此現(xiàn)象有研究可以提供一些合理的解釋，骨水泥占位器無生物活性的特點，可以使其成為病原菌形成生物膜并引起復(fù)發(fā)感染的潛在界面［6］。有研究也發(fā)現(xiàn)，在含有抗生素骨水泥的表面可以分離出具有生長及形成生物膜能力的葡萄球菌［12］。其實，在患者接受第二階段翻修手術(shù)時，骨水泥占位器表面及關(guān)節(jié)內(nèi)局部軟組織是否仍然存在殘留病原菌目前尚不明確。

據(jù)報道葡萄球菌、革蘭氏陰性菌及腸球菌引起的PJI 治療后失敗率更高［13］。本研究結(jié)果也表明，葡萄球菌引起的PJI 抗生素骨水泥間置術(shù)后結(jié)果可能較差，15 例再發(fā)感染患者中，有6 例患者術(shù)前病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果為葡萄球菌，有研究提出以下解釋：金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌能夠在生物膜或真核細(xì)胞內(nèi)保持休眠和無癥狀狀態(tài)，在環(huán)境觸發(fā)（如輕微創(chuàng)傷或使用免疫抑制藥物）后，感染會變得活躍并出現(xiàn)癥狀［14］。作者發(fā)現(xiàn)抗生素骨水泥間置術(shù)后再感染組患者再發(fā)感染后病原學(xué)培養(yǎng)陰性結(jié)果較多（46.7%）。

本研究結(jié)果顯示，既往存在髖膝關(guān)節(jié)翻修史的PJI 患者經(jīng)抗生素骨水泥間置術(shù)后再發(fā)感染的風(fēng)險增高，這與既往研究一致，Shohat 等［15］也認(rèn)為既往髖膝關(guān)節(jié)翻修史是DAIR 術(shù)后再發(fā)感染的獨立危險因素。部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)該因素與二期翻修術(shù)后再發(fā)感染也存在顯著相關(guān)性［16～18］。有學(xué)者認(rèn)為許多無菌性翻修其實是未能明確診斷的PJI［19］。作者也認(rèn)同該觀點的合理性，因為雖然PJI 的診斷技術(shù)及診斷標(biāo)準(zhǔn)在不斷完善，但是目前尚沒有辦法對PJI 的診斷達(dá)到百分之百的準(zhǔn)確性。這也和Fehring 等［20］的結(jié)論不謀而合，他們的研究結(jié)果表明，既往存在感染史的PJI 患者治療后再發(fā)感染的風(fēng)險更高。

部分PJI 患者手術(shù)切口部位會出現(xiàn)竇道這一典型臨床體征，有研究表明，近1/3 PJI 患者存在竇道［21，22］。竇道不僅在PJI 的診斷中發(fā)揮著重要作用。近期研究證明，竇道形成與PJI 治療失敗存在顯著相關(guān)性［23］。很多研究結(jié)果均表明術(shù)前存在竇道的PJI 患者二期翻修術(shù)失敗率更高［23，24］。有學(xué)者認(rèn)為其原因是存在竇道的PJI 患者關(guān)節(jié)內(nèi)軟組織情況較差，因此在術(shù)中通常需要額外的操作［23］。但是，有研究也表明，竇道的存在不影響DAIR 手術(shù)的成功率，這可能與隨訪時間較短有關(guān)［25］。

本研究也存在一定的局限性：（1）本研究為單中心回顧性研究，納入的病例數(shù)較少，可能存在選擇偏倚；（2）本研究包括髖關(guān)節(jié)PJI 患者和膝關(guān)節(jié)PJI 患者，因此未納入兩者之間可能存在差異的危險因素，如手術(shù)時間及術(shù)中出血量等。鑒于抗生素骨水泥間置術(shù)對于二期翻修術(shù)的重要作用以及目前尚無其再發(fā)感染危險因素的相關(guān)報道，因此，更多高質(zhì)量證據(jù)還有待進(jìn)一步的研究論證。

綜上所述，既往存在髖膝關(guān)節(jié)翻修史及存在竇道的PJI 患者經(jīng)抗生素骨水泥間置術(shù)后再發(fā)感染的風(fēng)險增加，優(yōu)化該部分患者術(shù)前準(zhǔn)備可能有助于降低再次感染的發(fā)生率以及提高二期翻修術(shù)再植率。