肺腺癌并發(fā)腦轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素分析及預(yù)測模型構(gòu)建

李蘭春 房宇坤 方凱 陶剛

[摘要]?目的?探究肺腺癌患者并發(fā)腦轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素并構(gòu)建列線圖的預(yù)測模型。方法?選取浙江省醫(yī)療健康集團(tuán)杭州醫(yī)院2017年1月至2022年1月收治的肺腺癌患者235例，其中145例患者診斷為肺腺癌并發(fā)腦轉(zhuǎn)移，為轉(zhuǎn)移組，剩余未出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的90例患者為未轉(zhuǎn)移組。對(duì)兩組患者的一般資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析并構(gòu)建Nomogram預(yù)測模型。結(jié)果?兩組患者的性別、T分期、腫瘤直徑、進(jìn)行手術(shù)治療、Karnofsky功能狀態(tài)（Karnofsky?performance?status，KPS）評(píng)分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。將患者一般臨床資料比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的連續(xù)變量進(jìn)行受試者操作特征（receiver?operating?characteristic，ROC）曲線分析。結(jié)果顯示腫瘤直徑、KPS評(píng)分的曲線下面積（area?under?the?curve，AUC）分別為：0.866、0.910；最佳截?cái)嘀捣謩e為：>6.36cm、≤75分。Logistic多元回歸分析顯示：腫瘤直徑>6.36cm、KPS評(píng)分≤75、化療（否）、手術(shù)治療（否）、T分期T3～T4、性別、出現(xiàn)其他部分轉(zhuǎn)移是肺腺癌患者合并腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P<0.05）。將是否進(jìn)行化療、KPS評(píng)分、是否出現(xiàn)其他部位轉(zhuǎn)移、T分期、性別、腫瘤直徑、是否接受手術(shù)治療作為構(gòu)建Nomogram模型的預(yù)測因子。內(nèi)部驗(yàn)證結(jié)果顯示，Nomogram模型預(yù)測肺腺癌患者并發(fā)腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)C指數(shù)為0.694（95%CI：0.213～1.858）。校準(zhǔn)曲線顯示觀測值與預(yù)測值間一致性較好。Nomogram模型預(yù)測肺腺癌患者并發(fā)腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)閾值>0.14，Nomogram模型提供臨床凈收益。結(jié)論?本研究構(gòu)建的列線圖預(yù)測模型與實(shí)際觀測數(shù)據(jù)的結(jié)果具有良好的一致性，可用于預(yù)測肺腺癌患者并發(fā)腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞]?肺腺癌；腦轉(zhuǎn)移；危險(xiǎn)因素分析；預(yù)測模型

[中圖分類號(hào)]?R734.2??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.24.007

Risk?factors?analysis?and?prediction?model?construction?of?adenocarcinoma?of?the?lung?complicated?with?brain?metastasis

LI?Lanchun1，2，?FANG?Yukun3，?FANG?Kai4，?TAO?Gang5

1.Zhejiang?Medical?and?Health?Group?Hangzhou?Hospital，?Hangzhou?310022，?Zhejiang，?China;?2.Graduate?School?of?Zhejiang?University?of?Traditional?Chinese?Medicine，?Hangzhou?310053，?Zhejiang，?China;?3.Department?of?Respiratory，?the?903rd?Hospital?of?the?PLA?Joint?Logistic?Support?Force，?Hangzhou?310022，?Zhejiang，?China;?4.?Quzhou?Hospital?of?Zhejiang?Medical?and?Health?Group.?Quzhou?324004，?Zhejiang，?China;?5.Department?of?Comprehensive?Oncology，?Zhejiang?Medical?and?Health?Group?Hangzhou?Hospital，?Hangzhou?310022，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?explore?the?independent?risk?factors?of?patients?with?lung?adenocarcinoma?complicated?with?brain?metastases，?and?construct?the?prediction?model?of?the?graph.?Methods?A?total?of?235?patients?with?lung?adenocarcinoma?admitted?to?Zhejiang?Medical?and?Health?Group?Hangzhou?Hospital?from?January?2017?to?January?2022?were?selected，?of?which?145?patients?were?diagnosed?with?lung?adenocarcinoma?complicated?with?brain?metastasis，?and?were?included?in?the?metastatic?group.?The?remaining?90?patients?without?brain?metastasis?were?in?the?non-metastatic?group.?The?general?clinical?data?of?the?study?samples?were?analyzed?statistically?and?an?Nomogram?prediction?model?was?established.?Results?There?were?statistically?significant?differences?in?gender，?T?stage，?tumor?size，?surgical?treatment?and?Karnofsky?performance?status?（KPS）?scores?between?the?two?groups?（all?P<0.05）.?Receiver?operating?characteristic?（ROC）?was?analyzed?with?statistically?significant?continuous?variables?in?the?comparison?table?of?general?clinical?data?of?patients.?The?results?showed?that?the?area?under?the?curve?（AUC）?of?tumor?size?and?KPS?score?were?0.866?and?0.910，?respectively.?The?optimal?truncation?values?were?>6.36cm，?≤75，?respectively.?The?single?factor?difference?index?was?incorporated?into?the?Logistic?multiple?regression?model，?and?the?results?showed?that：?Tumor?size?>6.36cm，?KPS?score?≤75，?chemotherapy?（no），?surgical?treatment?（no），?T?stage?（T3-T4），?gender，?and?other?partial?metastases?were?independent?risk?factors?for?lung?adenocarcinoma?patients?with?brain?metastases?（all?P<0.05）.?Whether?chemotherapy?was?performed，?KPS?score，?metastasis?to?other?sites，?T?stage，?sex，?tumor?size，?and?surgical?treatment?were?used?as?predictors?to?construct?a?Nomogram?model.?The?results?of?internal?verification?showed?that?the?C-index?of?Nomogram?model?was?0.694?（95%CI：?0.213-1.858）.?The?calibration?curve?shows?a?good?agreement?between?the?observed?and?predicted?values.?This?Nomogram?model?predicted?that?the?risk?threshold?of?brain?metastases?in?patients?with?lung?adenocarcinoma?was?>0.14.?In?addition，?the?net?clinical?benefits?of?Nomogram?models?were?higher?than?whether?chemotherapy?was?performed，?KPS?score，?other?site?metastasis，?T?stage，?sex，?tumor?size，?and?whether?surgery?was?performed.?Conclusion?The?prediction?model?of?line?graph?constructed?in?this?study?was?in?good?agreement?with?the?results?of?actual?observation?data.?It?can?be?used?to?predict?the?occurrence?of?brain?metastases?in?lung?adenocarcinoma?patients.

[Key?words]?Lung?adenocarcinoma;?Brain?metastasis;?Risk?factor?analysis;?Prediction?model

肺癌作為發(fā)病率和病死率都極高的惡性腫瘤，由于其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，部分患者在確診時(shí)就已出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移[1]。而肺腺癌屬于非小細(xì)胞肺癌，更是因?yàn)楹胸S富的血管，使腫瘤細(xì)胞易通過血行傳播轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)，因此肺腺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率更大[2]。但臨床對(duì)于腦轉(zhuǎn)移的預(yù)測手段較少，這讓肺腺癌患者并發(fā)腦轉(zhuǎn)移的情況難以在早期通過評(píng)估或檢測被發(fā)現(xiàn)，從而影響臨床及時(shí)合理的干預(yù)。本研究為肺腺癌患者構(gòu)建預(yù)測腦轉(zhuǎn)移的列線圖模型，旨在為臨床制定更好的治療方案提供理論基礎(chǔ)，科學(xué)合理地對(duì)肺腺癌并發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行預(yù)測和提早干預(yù)。

1??資料與方法

1.1??分組與診斷標(biāo)準(zhǔn)

選取浙江省醫(yī)療健康集團(tuán)杭州醫(yī)院2017年1月至2022年1月收治的肺腺癌患者235例，其中145例診斷為肺腺癌并發(fā)腦轉(zhuǎn)移的患者為轉(zhuǎn)移組；90例未出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者為未轉(zhuǎn)移組。本研究經(jīng)浙江省醫(yī)療健康集團(tuán)杭州醫(yī)院倫理委員會(huì)審批[倫理審批號(hào)：倫審字第（2022022）號(hào)]。

肺腺癌腦轉(zhuǎn)移診斷標(biāo)準(zhǔn)：145例患者均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診為肺腺癌后，常規(guī)完善頭顱增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI檢查。CT提示為多個(gè)或單個(gè)類圓形低密度灶（基本為多個(gè)，單個(gè)少見），增強(qiáng)掃描病灶為結(jié)節(jié)狀或環(huán)形強(qiáng)化；MRI提示為顱內(nèi)單個(gè)或多個(gè)圓形、類圓形腫塊，結(jié)合臨床病史，考慮轉(zhuǎn)移?；颊甙橛酗B內(nèi)高壓臨床表現(xiàn)，隨著病灶逐漸增大，對(duì)腦的壓迫癥狀越來越明顯，出現(xiàn)視力、聽力、肢體功能等障礙。

1.2??納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1??納入標(biāo)準(zhǔn)??①年齡滿18周歲；②經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢查確診肺腺癌，轉(zhuǎn)移組患者經(jīng)MRI或CT證實(shí)有可測量或評(píng)價(jià)的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶；未轉(zhuǎn)移組患者未證實(shí)有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶；③預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過3個(gè)月；④自愿加入本研究；⑤患者及家屬簽署知情同意書。

1.2.2??排除標(biāo)準(zhǔn)??①心、腦、肝、腎等出現(xiàn)嚴(yán)重功能異常；②患有精神疾病，無法正常溝通交流；③凝血、呼吸和免疫系統(tǒng)功能障礙、活動(dòng)性感染、患有其他惡性腫瘤；④資料不全及隨訪失聯(lián)的患者。

1.3??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS?21.0軟件及R語言對(duì)收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析。采用Medcalc軟件繪制受試者操作特征（receiver?operating?characteristic，ROC）曲線。計(jì)量資料采取Bartlett方差齊性檢驗(yàn)與Kolmogorov-?Smirnov正態(tài)性檢驗(yàn)，均確認(rèn)具備方差齊性且近似服從正態(tài)分布，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或c2檢驗(yàn)，ROC曲線分析獲取各因素的最佳截?cái)嘀导扒€下面積（area?under?the?curve，AUC），各因素采取單因素Logistic分析，使用校正曲線對(duì)Nomogram模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，應(yīng)用決策曲線評(píng)估Nomogram模型的預(yù)測效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??兩組患者的一般資料比較

兩組患者的性別、T分期、腫瘤直徑、手術(shù)治療、Karnofsky功能狀態(tài)（Karnofsky?performance?status，KPS）評(píng)分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。

2.2??相關(guān)變量的ROC曲線分析

將患者一般資料比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的連續(xù)變量進(jìn)行ROC曲線分析。結(jié)果顯示，腫瘤直徑、KPS評(píng)分的AUC分別為：0.866、0.910，最佳截?cái)嘀捣謩e為>6.36、≤75，見表2、圖1。

2.3??Logistic多元回歸分析

腫瘤直徑>6.36cm、KPS評(píng)分≤75分、化療（否）、手術(shù)治療（否）、T分期T3～T4、性別、出現(xiàn)其他部分轉(zhuǎn)移是肺腺癌患者合并腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P<0.05），見表3。

2.4??構(gòu)建肺腺癌患者合并腦轉(zhuǎn)移的Nomogram預(yù)測模型

將是否進(jìn)行化療、KPS評(píng)分、是否出現(xiàn)其他部位轉(zhuǎn)移、T分期、性別、腫瘤直徑、是否接受手術(shù)治療作為構(gòu)建Nomogram模型的預(yù)測因子，見圖2。

2.5??Nomogram模型校正曲線及臨床凈收益分析

內(nèi)部驗(yàn)證C指數(shù)為0.694（95%CI：0.213～1.858）。校正曲線結(jié)果顯示，觀測值與預(yù)測值之間一致性較好，見圖3。決策曲線結(jié)果顯示，腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)閾值>0.14，模型提供臨床凈收益；此外，Nomogram模型臨床凈收益均高于單獨(dú)的危險(xiǎn)因素指標(biāo)，見圖4。

3??討論

肺癌在全球范圍發(fā)病率位居首位，并發(fā)腦轉(zhuǎn)移對(duì)肺癌患者的預(yù)后構(gòu)成極大威脅，但目前可用于預(yù)測腦轉(zhuǎn)移的模型較少[3]。發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤中，原發(fā)癌為肺癌的約占50%[4]。一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，治療難度高且出現(xiàn)不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)大。研究表明，15%～40%的非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[5-6]。肺腺癌均為非小細(xì)胞肺癌，肺腺癌患者的癌細(xì)胞脫落轉(zhuǎn)移至血管中，流經(jīng)血液供應(yīng)豐富的腦組織，經(jīng)血行轉(zhuǎn)移至腦?；颊呖蛇M(jìn)行全身化療或使用靶向藥物治療，必要時(shí)可加頭部放射治療。

本研究通過評(píng)估腦轉(zhuǎn)移患者的幾種預(yù)后因素，建立一種用于預(yù)測腦轉(zhuǎn)移的模型，通過模型預(yù)測肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，如危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量多、程度強(qiáng)，則指導(dǎo)患者注意短期隨訪頭顱CT或MRI檢查，若早期發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移則隨即給予積極對(duì)癥治療，能有效控制腫瘤的生長、發(fā)展和擴(kuò)散。

本研究與多項(xiàng)研究結(jié)果具有一致性[7-10]。一些研究顯示性別影響肺癌治療[11-13]。年輕患者腦血管生成更好，因此患者年齡越小其腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)越大[14]。多項(xiàng)研究報(bào)道，腫瘤直徑、數(shù)目等決定腫瘤分期，對(duì)腦轉(zhuǎn)移均有影響，本研究與此結(jié)論一致[15-16]。肺腺癌患者的治療包括手術(shù)、放療、化療等多種方式，早、中期患者盡量采取手術(shù)治療，術(shù)后輔以放化療；根治性治療困難者常選擇綜合治療（放化療為主），增加局部控制率。但研究顯示，部分患者根治性治療后輔以化療可增加總體腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率[17]。本研究還以獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建列線圖模型，此模型可較好預(yù)測肺腺癌患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可在早期對(duì)潛在腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行篩查，制定個(gè)體化檢查、干預(yù)措施，為肺腺癌臨床診斷、治療、隨訪提供參考。

本研究仍存在一定的局限性，如采用回顧性分析方法，樣本量小，只選取浙江省醫(yī)療健康集團(tuán)杭州醫(yī)院收治的患者進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)不夠廣泛，且只有內(nèi)部驗(yàn)證。在后續(xù)研究中應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，以期實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的模型構(gòu)建。

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[17] 許可，?熊榮生，?馮曉延，?等.?非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測模型的建立[J].?現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，?2022，?30（11）：?1973–1976.

（收稿日期：2022–11–03）

（修回日期：2023–08–18）