不同劑量鋅治療兒童腹瀉有效性和安全性的系統(tǒng)評價Δ

涂彩霞 ，任丹陽 ，李云巍 ，楊琰茗 ，沈建玲 ，劉 艷 ，劉 婷 ，李惠英 #（.昆明市兒童醫(yī)院/昆明醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院藥劑科，昆明 6508；.昆明醫(yī)科大學藥學院，昆明 650500）

腹瀉是導致兒童發(fā)病和死亡的主要原因，尤其是5歲以下兒童[1]。全球每年約有70萬兒童死于腹瀉[2]。鋅是一種必需的微量元素，對免疫功能、生殖健康、兒童生長發(fā)育至關重要。研究表明，鋅是減少與急、慢性腹瀉相關的發(fā)病率和死亡率的重要因素[1]。大量報道指出，補鋅治療可顯著縮短患兒的腹瀉持續(xù)時間，減少排便次數等[2—4]，有助于改善腹瀉患兒的臨床預后，減少復發(fā)。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）和聯合國兒童基金會[5]及兒童腹瀉診療規(guī)范[6]等均建議在腹瀉患兒中進行補鋅治療，并推薦每天補充鋅元素的量為：＜6 個月患兒補充10 mg，≥6 個月患兒補充20 mg，療程10～14 d。但眾所周知，由于鋅具有強烈的金屬味，易刺激胃腸道引起嘔吐。另外，2020年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》的一項報道顯示，較低劑量的鋅對兒童腹瀉的治療效果不亞于標準劑量20 mg，但患兒的嘔吐率卻顯著降低，提示低劑量鋅同樣有效，且在減少嘔吐方面有優(yōu)勢[5]。因此，為探索不同劑量的鋅在治療兒童腹瀉的療效和安全性方面是否有差異，本研究擬開展不同劑量鋅治療兒童腹瀉的有效性和安全性的系統(tǒng)評價，以期在鋅治療兒童腹瀉方面為臨床提供參考，促進合理用藥。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型本研究納入國內外公開發(fā)表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），語種限定為英文。

1.1.2 研究人群

本研究納入急性腹瀉或持續(xù)性腹瀉患兒。腹瀉被定義為在過去24 h內至少 3次稀便或液體大便[1]。患兒不限病因和腹瀉嚴重程度；年齡＜18 歲。排除以下情況：（1）嚴重營養(yǎng)不良（身高/體重評分小于－3分）[5]；（2）嚴重脫水且在4～6 h 內無法糾正；（3）嚴重肺炎；（4）嚴重的慢性疾病。

1.1.3 干預措施

對照組患兒給予安慰劑或常規(guī)治療（口服補液鹽、輸液等）；鋅組患兒口服任何形式的鋅制劑，或在對照組的基礎上加用鋅制劑；療程均在14 d以內。兩組患兒的基線差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.1.4 結局指標

本研究的結局指標包括：有效性主要結局指標“腹瀉持續(xù)時間”和次要結局指標“治療7 d后腹瀉率”，安全性主要結局指標“嘔吐率”。

1.1.5 排除標準

本研究的排除標準包括：（1）重復發(fā)表的文獻；（2）鋅劑量不明確或無法分組的文獻；（3）治療方法不完整的文獻；（4）治療基線不一致的文獻；（5）無法獲取全文的文獻。

1.1.6 Meta分析分組

根據每日給予的鋅元素劑量不同分為以下4 個組：（1）＜20 mg組；（2）20 mg組；（3）＞20 mg組；（4）年齡≤12 個月時鋅＞10 mg 或年齡＞12 個月時鋅＞20 mg 組（兩組為臨床等效劑量，以下簡稱“等劑量組”）。

若原文獻中使用鋅鹽，但未說明其相當的鋅元素含量時，按20 mg鋅鹽＜20 mg鋅元素分組[6]。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Embase 等英文數據庫，檢索詞為：diarrhea、diarrhoea、zinc、child、pediatric、infant、adolescent。同時對納入文獻的參考文獻進行手工檢索。檢索時限為各數據庫建庫起至2022年10月。以PubMed為例的英文檢索式見圖1。

圖1 文獻檢索流程（以PubMed為例）

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者根據本研究的納入和排除標準獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對。如遇分歧則由第3名研究者參與討論，做出最終選擇。資料提取內容包括第一作者、發(fā)表年份、例數、性別、年齡、干預措施、療程、結局指標等。

1.4 文獻質量評價

根據Cochrane Handbook 6.0 推薦的偏倚風險評價工具，由2名研究者獨立對所納入的文獻進行質量評價，評價指標包括隨機方法、分配隱藏、實施者和參與者雙盲、結局評估中的盲法、結果數據的完整性、選擇性報告結果、其他偏倚來源7個項目，每個項目均分為低偏倚風險、高偏倚風險和不清楚[7]。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用RevMan5.3 軟件繪制Cochrane 偏倚風險圖并進行Meta 分析。連續(xù)型變量采用標準化均數差（standard mean difference，SMD）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示；二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）及其95%CI表示。當異質性（I2）≤50%時，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。參考Cochrane Handbook 6.0[7]對均值（95%CI）數據進行轉換，采用羅德惠等[8]推薦的方法對中值（范圍）、中間值（四分位數）等數據進行轉換。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

共檢索文獻404篇，經篩選最終納入25項RCT[1—2，9—31]，均為英文文獻，涉及患兒8 618 例。文獻篩選流程見圖2。納入研究的基本信息見表1。

表1 納入研究的基本信息

圖2 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的質量評價結果

25 項研究中，有3 項[19—20，22]未提及隨機序列產生的具體方法；9 項[2，10，13—14，19—20，22，24，28]未提及分配是否隱藏；4項[2，10，19，21]未說明實施者和參與者是否雙盲，1 項[26]未設盲；15項[2，10—11，14，16—17，19—20，22—26，30—31]未說明結局評估是否設盲；數據均完整；無選擇性報告；其他偏倚均不清楚，詳見圖3、圖4。

圖3 納入文獻質量評價的風險偏倚條圖

圖4 納入文獻質量評價的風險偏倚總圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 腹瀉持續(xù)時間

（1）鋅元素＜20 mg 組：該指標共納入7 項[2，9—14]RCT，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P＜0.01，I2＝89%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，鋅組患兒腹瀉持續(xù)時間顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[SMD＝－0.39，95%CI（－0.71，－0.08），P＝0.01]。但根據患兒年齡大小進行亞組分析，在年齡＜6個月的亞組中，兩組患兒腹瀉持續(xù)時間的差異無統(tǒng)計學意義[SMD＝0.01，95%CI（－0.10，0.11），P＝0.88]，詳見圖5。

圖5 鋅元素＜20 mg組與對照組腹瀉持續(xù)時間的森林圖

（2）鋅元素20 mg組：該指標共納入5項[15—19]RCT，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P＜0.01，I2＝77%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，鋅組患兒腹瀉持續(xù)時間顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[SMD＝－0.52，95%CI（－0.80，－0.23），P＝0.000 3]，詳見圖6。

圖6 鋅元素20 mg組與對照組腹瀉持續(xù)時間的森林圖

（3）鋅元素＞20 mg組：該指標共納入6項[1，20—24]RCT，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P＜0.01，I2＝88%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，鋅組患兒腹瀉持續(xù)時間顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[SMD＝－0.83，95%CI（－1.39，－0.27），P＝0.004]，詳見圖7。

圖7 鋅元素＞20 mg組與對照組腹瀉持續(xù)時間的森林圖

（4）等劑量組：該指標共納入3 項[25—27]RCT，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.62，I2＝0），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，鋅組患兒腹瀉持續(xù)時間顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[SMD＝－0.16，95%CI（－0.27，－0.06），P＝0.003]，詳見圖8。

圖8 等劑量組與對照組腹瀉持續(xù)時間的森林圖

2.3.2 治療7 d后腹瀉率

（1）鋅元素＜20 mg 組：該指標共納入2 項[9，12]RCT，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.25，I2＝25%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組患兒治療7 d 后腹瀉率的差異無統(tǒng)計學意義[OR＝1.28，95%CI（0.96，1.70），P＝0.09]，詳見圖9。

圖9 鋅元素＜20 mg 組與對照組治療7 d 后腹瀉率的森林圖

（2）鋅元素20 mg組：該指標共納入2項[16，28]RCT，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P＝0.01，I2＝77%），采用隨機效應模型進行Meta 分析。結果顯示，兩組患兒治療7 d后腹瀉率的差異無統(tǒng)計學意義[OR＝0.40，95%CI（0.15，1.01），P＝0.05]，詳見圖10。

圖10 鋅元素20 mg組與對照組治療7 d后腹瀉率的森林圖

（3）等劑量組：該指標共納入3項[25，27，29]RCT，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P＝0.11，I2＝54%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組患兒治療7 d后腹瀉率的差異無統(tǒng)計學意義[OR＝0.64，95%CI（0.28，1.44），P＝0.28]，詳見圖11。

圖11 等劑量組與對照組治療7 d后腹瀉率的森林圖

2.3.3 嘔吐率

（1）鋅元素＜20 mg 組：該指標共納入5 項[9，11—12，14，30]RCT，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.42，I2＝0），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，鋅組患兒嘔吐率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR＝2.13，95%CI（1.68，2.70），P＜0.001]，詳見圖12。

圖12 鋅元素＜20 mg組與對照組嘔吐率的森林圖

（2）鋅元素20 mg組：該指標共納入2項[16，28]RCT，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.76，I2＝0），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組患兒嘔吐率的差異無統(tǒng)計學意義[OR＝1.78，95%CI（0.51，6.17），P＝0.36]，詳見圖13。

圖13 鋅元素20 mg組與對照組嘔吐率的森林圖

（3）鋅元素＞20 mg 組：該指標共納入2 項[1，20]RCT，其中1項RCT[22]中兩組患兒均未發(fā)生嘔吐；另一項RCT[1]中，兩組患兒嘔吐率的差異無統(tǒng)計學意義。

（4）等劑量組：該指標共納入4項[25—27，31]RCT，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.28，I2＝22%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，鋅組患兒嘔吐率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR＝1.84，95%CI（1.44，2.34），P＜0.001]，詳見圖14。

圖14 等劑量組與對照組嘔吐率的森林圖

2.4 敏感性分析

2.4.1 腹瀉持續(xù)時間

在鋅元素＜20 mg組中，分別剔除納入的研究后，異質性仍較大，合并效應量未發(fā)生明顯變化，結果較穩(wěn)健。當根據患兒年齡進行亞組分析時，在年齡1～60 個月亞組中，剔除Patro等[12]研究后，異質性顯著降低（P＝0.10，I2＝52%）。在鋅元素20 mg 組中，對納入的研究分別逐一剔除后，異質性仍較大，合并效應量未發(fā)生明顯變化，結果較穩(wěn)健。當同時剔除Dutta等[15]和Polat等[16]研究的低鋅組后，異質性顯著降低（P＝0.85，I2＝0%）。在鋅元素＞20 mg 組中，對納入的研究分別逐一剔除，發(fā)現Dutta等[23]的研究是造成異質性的主要來源，將其剔除后異質性顯著降低（P＝0.23，I2＝29%），合并效應量未發(fā)生明顯變化，結果較穩(wěn)健。在等劑量組中，對納入的研究分別逐一剔除，合并效應量未發(fā)生明顯變化，結果較穩(wěn)健。

2.4.2 治療7 d后腹瀉率

在等劑量組中，對納入的研究分別逐一剔除，發(fā)現Bhatnagar等[25]的研究是造成異質性的主要來源，將其剔除后異質性顯著降低（P＝0.34，I2＝0%），合并效應量未發(fā)生明顯變化，結果較穩(wěn)健。其余劑量組因僅納入2項研究，無法進行敏感性分析。

2.4.3 嘔吐率

在鋅元素＜20 mg 組和等劑量組中，對納入的研究分別逐一剔除后，合并效應量均未發(fā)生明顯變化，結果較穩(wěn)健。在鋅元素20 mg 組和鋅元素＞20 mg 組中，均僅納入2項研究，無法進行敏感性分析。

3 討論

兒童腹瀉病是由多種病原、多種因素引起的以大便次數增多和大便性狀改變?yōu)樘攸c的一組疾病，發(fā)病率高、流行廣泛，嚴重危害兒童健康[6]。腹瀉可導致鋅等微量元素的大量丟失，而鋅在腸道中可發(fā)揮多重作用：可維持對腸道病原體的黏膜免疫反應及腸上皮的完整性；可調節(jié)跨膜上皮離子轉運，刺激腸細胞生長和分化，降低腸道通透性，積極調節(jié)氧化應激和炎癥；還可限制由主要細胞內途徑刺激引起的腸液流失[1]。因此，補鋅治療在腹瀉患兒中被廣泛應用。目前，有關于鋅在腹瀉患兒中的療效及安全性的Meta分析[4]，但關于不同劑量鋅在腹瀉患兒中的療效及安全性的研究卻很罕見，Meta分析則未見報道。

本研究共納入25 項研究，共分為4 個劑量組，結果如下：（1）在腹瀉持續(xù)時間方面，4 個劑量組中的鋅組患兒腹瀉持續(xù)時間均短于對照組，提示低劑量鋅同樣有效，與國內大多研究一致[32—33]。國內對患兒使用的鋅元素劑量偏低，較常見的劑量低于20 mg，但與對照組比較療效仍然較優(yōu)。在鋅元素＜20 mg組中的亞組分析中發(fā)現，年齡＜6個月的患兒中，鋅組與對照組腹瀉持續(xù)時間的差異無統(tǒng)計學意義，這與Lazzerini 等[3]的研究結果一致，可能原因是該年齡段患兒受母乳影響較大，而母乳能夠對＜6個月的嬰兒提供足夠的鋅[9，14]，可能會導致外源性鋅的作用較弱。（2）在治療7 d后腹瀉率方面，3個劑量組中的鋅組與對照組治療7 d后腹瀉率的差異均無統(tǒng)計學意義，與Lazzerini 等[3]的研究不一致。這一方面可能是納入的文獻較少；另一方面是因為大部分患兒的腹瀉可在7 d內恢復。（3）在嘔吐率方面，鋅元素＜20 mg組和等劑量組中，鋅組患兒的嘔吐率均顯著高于對照組，提示低劑量鋅同樣有增加嘔吐的風險。而國內鋅元素＜20 mg 時的嘔吐風險研究結果并不一致，一部分研究顯示鋅組和對照組的嘔吐率無顯著差異[32—33]；另一部分研究則表明嘔吐風險隨鋅劑量增加而增高[34]。值得注意的是，本研究的鋅元素20 mg組中，鋅組與對照組嘔吐率的差異無統(tǒng)計學意義，這可能是因為納入文獻較少（僅2篇）所致，結果有待驗證。另外，異質性和敏感性分析結果顯示，腹瀉持續(xù)時間除了等劑量組外，其余劑量組的Meta 分析結果均存在異質性。其中，Polat 等[16]研究低鋅組產生異質性的主要原因可能是由于該組中患兒的鋅水平極低（43%患兒的血鋅濃度＜10 μmol/L），對鋅的吸收較大，使得外源性鋅作用較強，驗證了Lazzerini 等[3]的研究結論：在鋅極度缺乏和營養(yǎng)不良的地區(qū)，鋅治療更有益。其余研究未找到產生異質性的具體原因，但敏感性分析結果均無翻轉，提示結果穩(wěn)定可靠。綜上，本研究結果表明，低劑量鋅（鋅元素＜20 mg）治療兒童腹瀉同樣有效，但嘔吐風險也有所增加。

本研究存在的局限性包括：（1）納入的研究在病因、腹瀉定義、腹瀉恢復定義、營養(yǎng)狀況、脫水情況、基礎治療方法、納排標準、療程、結局指標表示形式等方面不盡相同，可能存在一定偏倚；（2）個別劑量組納入文獻較少，結果可能存在偏倚；（3）存在一定異質性，而未找到產生異質性的具體原因；（4）由于文獻的局限，本研究無法進行不同劑量間的直接比較。

總之，使用低劑量（＜20 mg）鋅可顯著縮短患兒腹瀉持續(xù)時間，但同時需警惕其增加嘔吐的風險。鋅治療腹瀉患兒的有效性及安全性是否存在劑量依賴性，還需設計嚴謹的隨機、雙盲、多中心、大樣本的前瞻性研究進行驗證。