氨茶堿聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并呼吸衰竭臨床研究*

李作卿，蘇 醒，王毓興

（1. 海南省澄邁縣人民醫(yī)院，海南 澄邁 571900； 2. 中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院，海南 ?？?570208）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重期（AECOPD）患者痰黏稠、量多，阻塞氣道，炎性反應(yīng)加重，肺功能急劇惡化，易并發(fā)呼吸衰竭，嚴(yán)重危及患者生命［1-2］。目前，常規(guī)治療AECOPE 的療效并不佳，如何提高AECOPD的藥物治療效果是臨床研究的重點(diǎn)。糖皮質(zhì)激素治療COPD 及感染性疾病的療效良好，且可減少AECOPD 治療失敗的情況［3］。茶堿類藥物是治療AECOPD 的常用藥物，具有調(diào)節(jié)免疫、通氣、抑制炎性反應(yīng)等作用［4］。本研究中探討了氨茶堿聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療AECOPD 合并呼吸衰竭的臨床療效，以及對(duì)患者腦氧代謝及肺功能的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合AECOPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；符合呼吸衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，二氧化碳分壓（PaCO2）大于50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或血氧分壓（PaO2）小于60 mmHg。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)為倫〔2020〕03號(hào)），患者簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：伴心力衰竭、心律失常（惡性）；伴惡性腫瘤；合并心、肺、呼吸道病變或結(jié)構(gòu)異常；伴哮喘、肺結(jié)核等呼吸系統(tǒng)重癥疾?。缓喜?yán)重內(nèi)科疾?。话榫窦膊。粚?duì)本研究中所用藥物過(guò)敏；長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素；無(wú)法配合肺功能檢查。

病例選擇與分組：選取海南省澄邁縣人民醫(yī)院2020 年5 月至2022 年5 月收治的AECOPD 合并呼吸衰竭患者108例，按抽簽法分為觀察組和對(duì)照組，各54例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=54）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（n=54）

1.2 方法

兩組患者均予常規(guī)治療，包括抗感染、止咳平喘、化痰、支氣管擴(kuò)張劑、糾正電解質(zhì)等。對(duì)照組患者在此基礎(chǔ)上予布地奈德福莫特羅粉吸入粉霧劑（Ⅱ）（Astra Zeneca AB，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20140458，規(guī)格為每支60吸，每吸含布地奈德160μg和富馬酸福莫特羅4.5μg），每次1 吸，每天2 次。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用注射用氨茶堿［瑞陽(yáng)制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050415，規(guī)格為每支0.25 g（按氨茶堿計(jì)）］，加入250 mL 0.9%氯化鈉注射液，混勻，靜脈滴注，每天1次。兩組患者均治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）統(tǒng)計(jì)心悸、咳嗽、喘息、咳痰等臨床癥狀消失時(shí)間。2）肺功能。采用LUD-V3 型肺功能儀（徐州品源電子科技有限公司）檢測(cè)第1 秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、呼氣峰流速（PEF），并計(jì)算FEV1/FVC。3）腦氧代謝。采集頸動(dòng)脈血、橈動(dòng)脈血各3 mL，采用PL2200 型血?dú)夥治鰞x（深圳市普朗醫(yī)療科技發(fā)展有限公司）檢測(cè)頸內(nèi)靜脈血氧飽和度（SjvO2），并以Fick公式計(jì)算動(dòng)脈-靜脈血氧含量差（Ca-vO2）、腦氧代謝率（CMRO2）。4）采集靜脈血3 mL，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)趨化因子CXC 配體12（CXCL12）水平。5）安全性。記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、口干、頭痛、煩躁、食欲減退等。

療效判定［5］：顯效，咳嗽、呼吸困難等臨床癥狀和肺部羅音等體征消失；有效，臨床癥狀和體征均有改善，但仍有發(fā)生；無(wú)效，臨床癥狀和體征均無(wú)改善或加重?？傆行?顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=54］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=54］

表3 兩組患者臨床癥狀消失時(shí)間比較（，d，n=54）Tab.3 Comparison of disappearance time of clinical symptom between the two groups（，d，n=54）

表3 兩組患者臨床癥狀消失時(shí)間比較（，d，n=54）Tab.3 Comparison of disappearance time of clinical symptom between the two groups（，d，n=54）

組別觀察組對(duì)照組t值P值咳嗽消失時(shí)間14.53±2.07 18.24±2.55 8.301 0.000心悸消失時(shí)間18.48±2.73 24.01±3.35 9.403 0.000咳痰消失時(shí)間13.67±2.15 16.72±3.43 5.537 0.000喘息消失時(shí)間16.44±2.63 18.87±3.45 4.116 0.000

表4 兩組患者腦氧代謝指標(biāo)和CXCL12水平比較（，n=54）Tab.4 Comparison of cerebral oxygen metabolism and CXCL12 levels between the two groups（，n=54）

表4 兩組患者腦氧代謝指標(biāo)和CXCL12水平比較（，n=54）Tab.4 Comparison of cerebral oxygen metabolism and CXCL12 levels between the two groups（，n=54）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05。表5同。Note：Compared with those before treatment，aP ＜0.05（for Tab.4 - 5）.

組別觀察組對(duì)照組t值P值治療后208.23±20.76a 255.37±25.75a 10.473 0.000 SjvO2（%）治療前57.45±6.54 58.24±6.15 0.647 0.519治療后79.58±7.32a 75.24±6.76a 3.201 0.002 Ca-vO2（mL/L）治療前58.15±5.62 57.82±5.27 0.315 0.754治療后44.56±4.15a 47.18±4.77a 3.045 0.003 CMRO2（%）治療前31.12±3.45 31.57±3.24 0.699 0.486治療后21.87±2.08a 24.02±2.45a 4.916 0.000 CXCL12（ng/L）治療前301.15±40.24 302.54±41.32 0.177 0.860

表5 兩組患者肺功能指標(biāo)比較（，n=54）Tab.5 Comparison of pulmonary function indexes between the two groups（，n=54）

表5 兩組患者肺功能指標(biāo)比較（，n=54）Tab.5 Comparison of pulmonary function indexes between the two groups（，n=54）

組別治療后1.61±0.45a 1.30±0.41a 2.742 0.000 FEV1（L）治療前1.04±0.31 1.00±0.33 0.649 0.518治療后103.41±10.74a 91.46±9.58a 6.102 0.000 FEV1/FVC（%）治療前84.97±9.24 85.24±9.63 0.149 0.882觀察組對(duì)照組t值P值PEF（L/s）治療前2.72±0.87 2.63±0.91 0.525 0.601治療后3.90±1.05a 3.22±1.01a 3.430 0.001

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=54］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse reaction between the two groups［case（%），n=54］

3 討論

COPD 患者若病情控制不佳，會(huì)出現(xiàn)呼吸衰竭、慢性肺源性心臟病等并發(fā)癥［7-8］。AECOPD 患者痰量明顯增多，常規(guī)抗感染、化痰平喘等治療療效不佳［9］，故提高AECOPD治療效果是迫切需要解決的問(wèn)題。臨床常采用糖皮質(zhì)激素抑制免疫炎性反應(yīng)，改善肺功能，但長(zhǎng)期、大量使用糖皮質(zhì)激素會(huì)引起機(jī)體抵抗力減弱，故科學(xué)、有效的治療方案對(duì)改善患者病情及預(yù)后尤為重要。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，癥狀消退時(shí)間顯著短于對(duì)照組，表明聯(lián)合用藥治療可有效改善臨床癥狀，提高治療效果。分析原因，布地奈德具有較強(qiáng)的抗過(guò)敏、抗炎等作用，霧化吸入治療可減少炎性因子的釋放，抑制支氣管收縮，減輕平滑肌收縮反應(yīng)；氨茶堿是一種復(fù)合鹽，茶堿對(duì)局部刺激，舒張氣道平滑肌，并通過(guò)抑制磷酸二酯酶擴(kuò)張氣管，增加肺活量，改善肺功能［10］。兩藥聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同增效作用，且有助于減少糖皮質(zhì)激素大量使用帶來(lái)的不良反應(yīng)。肺功能惡化是AECOPD 患者的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，布地奈德能增強(qiáng)內(nèi)皮、平滑肌細(xì)胞及溶酶體膜穩(wěn)定性，調(diào)節(jié)免疫及抑制抗體合成，減少敏感活性介質(zhì)釋放，減輕平滑肌收縮反應(yīng)；氨茶堿舒張支氣管平滑肌，可增強(qiáng)呼吸肌耐力和肺通氣量，擴(kuò)張肺動(dòng)脈，降低微血管通透性，改變肺動(dòng)脈鈣離子流動(dòng)，降低肺阻力及肺動(dòng)脈壓，消除肺水腫［11-12］。另有研究表明，氨茶堿具有促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)生成、保護(hù)肺功能的作用［13］。聯(lián)合用藥可協(xié)同發(fā)揮作用，減輕肺水腫及呼吸阻力，進(jìn)一步提高肺功能。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的SjvO2，Ca-vO2，CMRO2，CXCL12 水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組，表明聯(lián)合用藥可改善患者的腦氧代謝。腦氧代謝與動(dòng)脈氧合有關(guān)，SjvO2是反映腦組織供需平衡的間接指標(biāo)，其水平下降表示患者腦代謝水平下降；Ca-jvO2可反映腦氧供需變化；CMERO2是臨床常用的腦氧代謝指標(biāo)，能有效反映患者的腦代謝狀態(tài)［14］。CXCL12 在炎癥發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，可作為AECOPD 合并呼吸衰竭患者預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)［15］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，氨茶堿不僅可提高肺活量，在發(fā)生通氣障礙或缺氧時(shí)還可促進(jìn)膈肌收縮，改善局部氧供；同時(shí)還具有提高心輸出量，緩解各器官再灌注損傷的作用，還可增加內(nèi)環(huán)腺苷酸活性，發(fā)揮抗炎作用［16-17］。由于AECOPD 患者極易并發(fā)低氧血癥，故維持腦氧代謝平衡可預(yù)防神經(jīng)功能損傷。研究顯示，氨茶堿可改善呼吸衰竭患者的腦氧代謝水平［18-19］。故推測(cè)患者治療后腦氧代謝指標(biāo)改善與患者肺功能提高、氧合改善有關(guān)。但臨床關(guān)于氨茶堿聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對(duì)AECOPD合并呼吸衰竭患者腦氧代謝的影響研究較少，后續(xù)研究應(yīng)進(jìn)一步探討聯(lián)合用藥治療該病對(duì)患者腦氧代謝改善的作用機(jī)制。且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，表明聯(lián)合用藥安全性較好。

綜上所述，氨茶堿聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療AECOPD合并呼吸衰竭的臨床療效良好，可改善患者的臨床癥狀及體征，提高肺功能，改善腦氧代謝，且安全性良好。