利奈唑胺血藥濃度與感染患者肝、腎功能的相關(guān)性*

趙 艷，盛雪鶴△，伍 葵

（1. 皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，安徽 蕪湖 241000； 2. 安徽省蕪湖市第二人民醫(yī)院，安徽 蕪湖 241000）

利奈唑胺為人工合成的噁唑烷酮類抗菌藥物，生物利用度好，組織穿透性強(qiáng)，臨床主要用于治療需氧革蘭陽性球菌所致感染［1-3］。血藥濃度與血液毒性存在一定相關(guān)性，利奈唑胺的血液毒性特別是血小板減少與其高血藥濃度有關(guān)［4］。有研究顯示，利奈唑胺發(fā)生藥品不良反應(yīng)的危險因素包括肝、腎功能損害及利奈唑胺暴露等［5］。本研究中探討了感染患者肝、腎功能對利奈唑胺血藥濃度的影響，為其臨床合理應(yīng)用提供依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：使用利奈唑胺治療，療程超過3 d；年齡不低于18 歲；存在明確或高度可疑的耐藥的革蘭陽性菌感染。

排除標(biāo)準(zhǔn)：血液透析；未按要求進(jìn)行采血監(jiān)測；臨床資料不完整。

病例選擇與分組：回顧性分析皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院2016年1月至2021年8月應(yīng)用利奈唑胺的74例感染患者的臨床資料，根據(jù)肝、腎功能分為肝功能不全組（20例）、腎功能不全組（31例）、正常組（23例）。其中，男48例，女26例；年齡61～84歲，平均（72.49±5.68）歲；收治科室為呼吸內(nèi)科32 例，重癥監(jiān)護(hù)室24 例，老年醫(yī)學(xué)科5 例，腎病泌尿外科、心血管內(nèi)科各3 例，婦科、骨科、血液腫瘤科各2 例，泌尿外科1 例；感染類型為肺部感染48例，皮膚軟組織感染14例，泌尿系統(tǒng)感染5例，血流感染、腹腔感染各3 例，其他1 例。3 組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

治療方法：所有患者均予利奈唑胺葡萄糖注射液［江蘇豪森藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20150223，規(guī)格為每瓶100 mL∶利奈唑胺200 mg 與葡萄糖4.57 g（按C6H12O6計），批號分別為160203，161205，180504，190118，700190934，700200314，700200702，700201101，700201131，700210606）］靜脈滴注，每次0.6 g，每12 h 1次，療程超過3 d，平均（12.20±1.32）d。

高效液相色譜法檢測血藥濃度：分別采集連續(xù)給藥3 d、第6次給藥后0.5～1.0 h及第7次給藥前30 min的靜脈血各2 mL，置乙二胺四乙酸（EDTA）的抗凝管中，離心（轉(zhuǎn)速為3 000 r/min）10 min，取上清液，置EP管中。色譜條件［6］：色譜柱為Agilent HC - C18（2）柱（150 mm×4.6 mm，5μm）；流動相為乙腈-水（18∶82，V/V）；流速為1.0 mL/ min；柱溫為30 ℃；檢測波長為254 nm；進(jìn)樣量為20μL。

利奈唑胺血藥谷峰切點(diǎn)確定：利奈唑胺血藥谷濃度維持在2～7 mg/L 范圍內(nèi)時可獲得最理想的藥物暴露，且能最大限度地避免血液學(xué)毒性［7］。

1.3 評價指標(biāo)

肝腎功能：抽取患者用藥前后空腹靜脈血各2 mL，置含抗凝劑的真空采血管中，離心（轉(zhuǎn)速為3 000 r/min）2 min，取上清液，使用7600 型全自動生化分析儀（日本Hitachi 公司）檢測患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血肌酐（SCr）和尿素氮（BUN）的水平。

臨床有效性：以白細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)正常為感染痊愈，統(tǒng)計不同血藥谷濃度患者痊愈的例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 利奈唑胺血藥峰濃度與谷濃度

正常組患者的血藥峰濃度與谷濃度均顯著低于肝、腎功能不全組（P＜0.05），詳見表1。

表1 3組患者利奈唑胺血藥峰濃度與谷濃度比較（，mg/L）Tab.1 Comparison of peak and trough blood concentrations of linezolid among the three groups（，mg/L）

表1 3組患者利奈唑胺血藥峰濃度與谷濃度比較（，mg/L）Tab.1 Comparison of peak and trough blood concentrations of linezolid among the three groups（，mg/L）

組別肝功能不全組（n=20）腎功能不全組（n=31）正常組（n=23）F值P值血藥峰濃度24.99±6.46 22.97±5.32 20.07±3.98 4.936 0.010血藥谷濃度7.19±3.17 7.23±2.98 5.50±1.67 3.347 0.041

74 例患者共監(jiān)測78 例次血藥濃度，平均血藥谷濃度為（7.83± 2.70）mg/L。其中，血藥谷濃度＜2 mg/L2例次（2.56%），2～7 mg/L 51例次（65.38%），＞7 mg/L 25 例次（32.05%）；血藥谷濃度分別為（1.10 ±0.10）mg/L、（5.63±1.36）mg/L、（10.23±1.34）mg/L。

2.2 利奈唑胺不同血藥谷濃度對患者的影響

肝腎功能：血藥谷濃度＞7 mg/ L 患者治療后的ALT，AST，SCr，BUN 水平均較血藥谷濃度2～7 mg/ L時顯著升高（P＜0.05）；但各組患者治療前后的上述指標(biāo)均無顯著差異（P＞0.05）。詳見表2。

表2 利奈唑胺血藥谷濃度對患者肝、腎功能的影響（）Tab.2 Effect of trough blood concentration of linezolid on liver and kidney function of patients（）

表2 利奈唑胺血藥谷濃度對患者肝、腎功能的影響（）Tab.2 Effect of trough blood concentration of linezolid on liver and kidney function of patients（）

注：與2～7 mg / L比較，*P ＜0.05。Note：Compared with those at 2 - 7 mg / L，*P ＜0.05.

血藥谷濃度＜2 mg/L 2～7 mg/L＞7 mg/L F值P值治療后9.36±4.71 8.93±4.38 10.99±9.57*8.620 0.000 AST（U/L）治療前32.50±3.54 20.51±12.46 31.65±13.68*6.378 0.003治療后33.50±2.12 20.61±12.41 31.30±13.20*6.213 0.003 ALT（U/L）治療前42.50±3.57 31.76±13.67 38.39±15.81*2.045 0.137治療后46.00±1.41 31.82±13.57 38.48±15.58*2.446 0.094 SCr（μmol/L）治療前67.31±33.77 72.79±27.28 94.58±54.48*9.110 0.000治療后71.03±31.56 73.86±42.47 102.40±61.77*6.580 0.000 BUN（mmol/L）治療前6.71±5.04 7.82±4.32 10.62±8.08*6.150 0.000

臨床有效性：血藥谷濃度＜2 mg/L 患者痊愈0 例，血藥谷濃度2～7 mg/L患者痊愈46例（62.16%），血藥谷濃度＞7 mg/L患者痊愈23例（31.08%）。

3 討論

利奈唑胺大部分經(jīng)肝臟但不經(jīng)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝。2019 年3 月18 日修改的藥品說明書指出，輕、中度肝功能不全患者無需調(diào)整劑量，但僅基于7例患者的數(shù)據(jù)。目前，利奈唑胺在肝功能不全患者中的藥動代力學(xué)/藥效動力學(xué)及安全性研究較少。國外研究顯示，利奈唑胺暴露水平與肝功能無關(guān)［8］。但此后研究發(fā)現(xiàn)，在肝臟手術(shù)及慢性肝病患者中，利奈唑胺的血液毒性反應(yīng)與較高的血藥濃度暴露有關(guān)［9］，且在重度肝硬化患者體內(nèi)的清除率較健康志愿者約降低50%［10］。本研究結(jié)果顯示，在常規(guī)給藥情況下，正常組患者利奈唑胺的血藥峰濃度與谷濃度水平均顯著低于肝功能不全組與腎功能不全組，表明肝、腎功能不全會直接影響利奈唑胺在人體中的血藥濃度。有文獻(xiàn)報道腎功能對利奈唑胺的藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)過程的影響［11-12］，腎功能降低，體內(nèi)藥物清除減慢，導(dǎo)致藥物體內(nèi)蓄積，從而影響藥物的血藥濃度［2，13］。故肝、腎功能不全患者應(yīng)實(shí)行個體化給藥方案，監(jiān)測血藥濃度，避免藥品不良反應(yīng)發(fā)生。

2～7 mg/ L 是利奈唑胺的有效目標(biāo)濃度［14］，體質(zhì)量、性別、肝腎功能等會影響利奈唑胺的體內(nèi)代謝，其中肝、腎功能均會影響利奈唑胺的血藥濃度暴露［15-16］，故需考慮肝、腎功能不全患者是否需要調(diào)整利奈唑胺的劑量。本研究中，65.38%的患者血藥谷濃度能維持在2～7 mg/L，2.56%的患者血藥谷濃度＜2 mg/L。進(jìn)一步分析利奈唑胺血藥谷濃度與肝、腎功能之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血藥谷濃度＞7 mg/L 時，治療后的ALT，AST，SCr，BUN 水平均較血藥谷濃度2～7 mg/L 時顯著升高（P＜0.05）；＜2 mg/L 的血藥谷濃度與其他兩組間未發(fā)現(xiàn)顯著差異，可能與病例數(shù)過少有關(guān)?？梢姡?dāng)利奈唑胺血藥谷濃度超過7 mg/L時，肝功能不全者的AST和ALT的水平升高，腎功能不全者的SCr 和BUN 的水平也升高。既往研究報道利奈唑胺所致肝功能損害較少，且多由既往有肝功能損害史及合并使用肝功能損害藥物引起［17］。另對于腎功能不全患者利奈唑胺無需調(diào)整劑量，但本研究中發(fā)現(xiàn)偏高的血藥濃度暴露對血清SCr和BUN水平有影響。利奈唑胺作為非肝藥酶代謝的藥物，白蛋白水平可能影響利奈唑胺的分布，導(dǎo)致血藥濃度差異較大，既往腎功能的異常亦會影響利奈唑胺的血藥濃度［18］。且使用利奈唑胺患者一般為重癥患者，其特殊的病理生理特點(diǎn)及合并用藥情況亦會導(dǎo)致肝、腎功能異常。血藥谷濃度＜2 mg/L、2～7 mg/L、＞7 mg/L 患者分別痊愈0例、46例、23例，表明利奈唑胺標(biāo)準(zhǔn)劑量治療方法可能在特殊患者中難以達(dá)到理想療效，且僅根據(jù)血藥濃度進(jìn)行個體化調(diào)整不合理，應(yīng)在考慮體質(zhì)量、年齡及肝、腎功能等因素的情況下，結(jié)合利奈唑胺的最低抑菌濃度和血藥濃度-時間曲線下面積給予更優(yōu)化的給藥方案。

綜上所述，本研究中多數(shù)患者利奈唑胺的血藥濃度能維持目標(biāo)值。但部分患者該值會出現(xiàn)較大差異，特別是肝、腎功能不全患者的用藥，應(yīng)監(jiān)測利奈唑胺的血藥濃度，避免高血藥濃度暴露帶來的藥品不良反應(yīng)。