非小細胞肺癌患者免疫相關不良事件與患者療效和預后的相關性

余德旺,靳紅領,王炎,董嘉興

[南陽南石醫(yī)院(河南大學附屬南石醫(yī)院) 胸外科,河南 南陽 473000]

肺癌在全球所有惡性腫瘤中的發(fā)病率和死亡率最高,其中80%～85%被診斷為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。研究證明,以程序性死亡受體1(programmed death-1,PD-1)/程序性死亡受體配體1(programmed death-ligand 1,PD-L1)抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICI)可為NSCLC患者提供長期生存和持久臨床獲益[1],然而,僅在少數(shù)患者(10%～30%)中觀察到生存獲益[2]。因此,確定ICI的主要獲益人群和預后指標至關重要。研究顯示,PD-L1表達[3-4]、腫瘤突變負荷(tumor mutation burden,TMB)[5]、主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex,MHC)分子表達[6]、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(microsatellite instability-high,MSI-H)[7]與ICI獲益之間存在關聯(lián),是目前臨床最常用的療效預測標志物,但不足以進行最佳選擇。探索其他經(jīng)濟實用因素來預測ICI治療的療效和預后具有重要價值。

隨著ICI的廣泛使用和治療適應證的不斷拓展,ICI誘導的免疫系統(tǒng)激活可導致自身耐受性喪失,表現(xiàn)為自身免疫性炎癥和各種組織器官功能障礙,發(fā)生免疫相關不良事件(immune related adverse events,irAEs)[8]。接受PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療的NSCLC患者irAEs發(fā)生率為33.1%[9]。目前研究發(fā)現(xiàn),irAEs的出現(xiàn)提示抗腫瘤效果好,且與患者的病情控制及生存期延長之間存在潛在關聯(lián)[10-11]。發(fā)生irAEs是否表明腫瘤對ICI的反應更佳仍然存在爭議。本研究回顧性分析接受ICI單藥治療的96例NSCLC患者中irAEs的發(fā)生情況,旨在探討ICI的irAEs能否成為預后評估和療效預測指標,為臨床決策提供一些指導。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2019年5月至2022年5月在南陽南石醫(yī)院(河南大學附屬南石醫(yī)院)接受ICI治療的96例NSCLC患者臨床資料。入組標準:(1)經(jīng)病理學確診NSCLC;(2)肺癌TNM分期為Ⅲb～Ⅳ期,無手術指征;(3)至少接受過1劑ICI治療;(4)至少存在1個符合實體瘤療效評價標準的可評價病灶;(5)病史資料記錄較完善。排除標準:(1)其他部分重要器官嚴重異常、活動性自身免疫性疾病;(2)有藥物過敏史;(3)ICIs聯(lián)合其他治療;(4)合并第二原發(fā)腫瘤。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準進行。

1.2 診斷標準

1.2.1客觀療效

使用實體瘤反應評估標準1.1版[12]評估對治療的最佳客觀反應。綜合療效評價分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進展(progressive disease,PD),客觀緩解率(overall response rate,ORR)為CR與PR之和占總病例數(shù)的百分數(shù);疾病控制率(disease control rate,DCR)為PR、CR及SD之和占總病例數(shù)的百分數(shù)。

1.2.2irAEs

采用美國國家癌癥研究所不良事件通用術語標準(CTCAE)4.0版評估irAEs[13],如皮膚毒性、內分泌毒性、免疫相關肝炎、腹瀉/結腸炎、胰腺毒性、肺炎、骨關節(jié)與肌毒性、神經(jīng)毒性、血液毒性、腎臟毒性、心臟毒性及眼毒性等。

1.3 治療方法

派姆單抗或納武利尤單抗按照藥品說明書規(guī)定的常規(guī)用量用法使用,每14 d用藥1次,直至患者不耐受或病情進展。綜合療效CR、PR為對ICI治療有應答,否則為無。

1.4 分析方法

根據(jù)irAEs發(fā)生情況將患者分為irAEs組和非irAEs組,發(fā)生irAE患者根據(jù)irAEs數(shù)目分為單一irAEs組和多重irAEs組。記錄患者一般臨床資料,包括年齡、性別、美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分、吸煙狀態(tài)、腫瘤組織學類型、治療線數(shù)、治療藥物等。對96例患者以電話或門診復查的方式進行隨訪,統(tǒng)計患者的CR、PR、SD、PD、ORR、DCR、無進展生存時間(progression-free survival,PFS)和總生存時間(overall survival,OS),直至患者死亡、失訪。

1.5 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)應用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行分析。irAEs組和非irAEs組、應答組和無應答組間的對比應用χ2檢驗或Fisher精確概率法。采用Kaplan-Meier法估計生存率和繪制生存曲線,生存分析運用Landmark分析。log-rank檢驗用于比較兩組患者之間生存率的差異。應用Cox回歸分析影響預后的因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 irAEs組和非irAEs組臨床資料

irAEs組和非irAEs組年齡、性別、體重指數(shù)(body mass index, BMI)、吸煙史、組織學類型、治療藥物、治療線數(shù)比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 irAEs組和非irAEs組患者臨床資料比較[n(%)]

2.2 療效及ORR、DCR

96例患者中,發(fā)生irAEs患者31例,irAEs發(fā)生率為32.3%(31/96),irAEs組ORR、DCR高于非irAEs組(P<0.05)。見表2。

表2 irAEs組和非irAEs組患者的療效及ORR、DCR比較

2.3 發(fā)生irAEs患者和未發(fā)生irAEs患者的PFS和OS

發(fā)生irAEs患者和未發(fā)生irAEs患者的PFS分別為8.9個月(95% CI:7.3～10.5)和2.1個月(95% CI:1.6～2.7)。發(fā)生irAEs患者和未發(fā)生irAEs患者的OS分別為26.4個月(95% CI:23.5～29.2)和8.7個月(95% CI:7.5～10.0)。發(fā)生irAEs患者的PFS和OS長于未發(fā)生irAEs的患者(P<0.001)。

2.4 影響irAEs患者預后的單因素和多因素分析

單因素分析顯示,ECOG評分(0～1分)、組織學類型、發(fā)生irAEs是PFS的影響因素,年齡、ECOG評分(0～1分)、免疫治療線數(shù)、發(fā)生irAEs是OS的影響因素(P<0.05)。見表3。多變量分析顯示,ECOG評分(0～1分)、發(fā)生irAEs是PFS的獨立保護因素(HR=2.67,95% CI:1.86～3.71,P=0.018;HR=0.32,95% CI:0.16～0.76,P<0.001),也是OS的獨立保護因素(HR=2.52,95% CI:1.29～4.83,P=0.032;HR=3.86,95% CI:2.47～6.25,P<0.001)。

表3 影響irAEs患者預后的單因素和多因素分析

2.5 多重irAEs組和單一irAEs組患者資料

多重irAEs組16例(51.6%),單一irAEs組15例(48.4%)。多重irAEs組應答率高于單一irAEs組(P<0.05)。見表4。

表4 多重irAEs組和單一irAEs組患者資料比較[n(%)]

2.6 多重irAEs組和單一irAEs組患者的PFS和OS

多重irAEs組和單一irAEs患者的PFS分別為8.6個月(95% CI:6.9～10.3)和2.2個月(95% CI:1.5～2.8),多重irAEs組和單一irAEs患者的OS分別為29.6個月(95% CI:27.8～31.4)和19.0個月(95% CI:15.3～24.6)。多重irAEs組患者的PFS和OS長于單一irAEs患者(P<0.05)。

3 討論

越來越多的文獻表明,irAEs的發(fā)生可預測各種實體瘤的PD-1和抗PD-L1抗體反應,與未發(fā)生irAEs的患者相比,發(fā)生irAEs的患者在PFS、OS和總反應率方面表現(xiàn)出顯著改善,在黑色素瘤[14]、食管鱗狀細胞癌[15]和尿路上皮癌[16]中均有數(shù)據(jù)支持這一結論。本文研究顯示,NSCLC患者irAEs發(fā)生率為32.3%,與既往研究結果[9]相符。在接受ICI治療的NSCLC患者中,與未發(fā)生irAEs的患者相比,發(fā)生irAEs的患者ORR、DCR更好,irAEs發(fā)生與良好預后具有相關性[17]。伴有或不伴有irAEs的NSCLC患者的PFS和OS存在差異,出現(xiàn)irAEs的患者PFS和OS時間更長,irAEs與ICI治療的更高的ORR、DRR與更長的PFS和OS相關,提示irAEs的出現(xiàn)與有效的抗腫瘤反應及生存率之間存在密切關聯(lián),irAEs的發(fā)生與ICI的臨床受益可能相關,在使用ICI進行免疫治療期間發(fā)生的irAEs可能是晚期NSCLC患者臨床獲益的預測性替代標志物。T細胞的激活最終會引起抗腫瘤反應,irAEs的發(fā)展表明對腫瘤和健康組織的強烈免疫反應,從而預測更好的治療反應[18-19]。Xu等[20]研究顯示,接受抗PD-1抗體治療的肝細胞癌患者中,irAEs組中位PFS、中位OS長于非irAEs組,低級別的irAEs可以更好預測HCC患者的ICI治療效率。Grangon等[21]比較了合并irAEs患者與未合并irAEs患者的OS、PFS、ORR和DCR,與未合并irAEs患者相比,合并irAEs患者ORR和DCR明顯更好,OS和PFS更長。上述結論也驗證本研究結果。

本研究中多變量分析顯示,ECOG評分(0～1分)、發(fā)生irAEs是PFS、OS預后的獨立保護因素,irAEs的發(fā)展有可能預測接受ICI治療的NSCLC患者的生存結果。Booka等[15]回顧性分析接受納武利尤單抗治療的食管鱗狀細胞癌患者的數(shù)據(jù),多變量分析顯示,ECOG PS ≥2 和未發(fā)生irAEs是不良預后影響因素。大多數(shù)既往研究僅評估了irAEs發(fā)展與預后的關聯(lián),irAEs發(fā)生類別及嚴重程度與OS和PFS益處相關[11,14,16,20]。與既往研究不同的是,本研究關注 irAEs的數(shù)量與抗腫瘤反應之間的關聯(lián),結果顯示,應答組的多重irAEs發(fā)生率高于無應答組,對ICI治療有反應的患者中多重irAEs的發(fā)生率更高,多重irAEs的發(fā)生提示機體對ICI治療具有更好的反應。與單一irAEs相比,多重irAEs的發(fā)展與更長的生存期相關,具有多個irAEs的患者的PFS、OS優(yōu)于具有單個irAEs的患者。ICI本質上會刺激全身免疫反應,irAEs的發(fā)生、患者中irAEs的數(shù)量都應該與ICI抗腫瘤作用相關,即ICI更強的全身免疫激活誘導多種irAEs和更好的抗腫瘤作用。多種免疫介導的毒性的發(fā)展可能反映了持續(xù)的抗腫瘤反應。多種irAEs的發(fā)展可能是預測療效和改善預后的標志物?；颊呤欠癯霈F(xiàn)多種irAEs可以反映ICI的療效與其免疫激活程度之間的關聯(lián)。發(fā)生單一irAEs的患者可能傾向于發(fā)生特定irAEs,但irAEs并不能反映ICI治療后的全身免疫激活強度。另一方面,多種irAEs的發(fā)展可能代表ICI誘導的高度全身免疫激活。ICI不僅靶向腫瘤特異性T細胞,還靶向其他T細胞,并可能導致非腫瘤特異性T細胞的意外激活,從而導致多種器官發(fā)生irAEs。最近的研究表明,針對腫瘤和正常組織中相關抗原的交叉反應性T細胞可能參與irAEs發(fā)病機制,ICI既產(chǎn)生irAEs又產(chǎn)生抗腫瘤功效,irAEs的數(shù)目可能是ICI療效和預后的重要預測指標[22]。

4 結論

本研究結果顯示,irAEs具有簡單經(jīng)濟、易于動態(tài)監(jiān)測等優(yōu)點,其發(fā)展與臨床益處相關,例如更好的治療反應或更長的生存期。與單一irAEs相比,多重irAEs的發(fā)展與更好的抗腫瘤反應和更長的生存期相關。本研究的局限性在于其回顧性和相對較小的樣本量,難免產(chǎn)生信息偏倚。此外,大多數(shù)患者接受PD-1抑制劑作為二線治療或以上治療。因此,基線免疫炎癥的程度可能會受到先前治療的影響,盡管免疫治療線的數(shù)目與臨床結果無關。同時,這些回顧性數(shù)據(jù)受到觀察時間偏差的影響,因為更長的治療時間帶來更高的irAEs風險。因此應謹慎解釋本研究結果,還需大樣本、前瞻性研究和生物標志物分析來驗證本結論。