基于TGF-β1/Smads通路的中醫(yī)藥治療肝纖維化研究進(jìn)展*

曹楊港 陳月橋 胡 錦 陳瑋鈺 陶 然 譚利婷 隆曉榮 毛德文△

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 (廣西 南寧, 530001) 2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī) 院肝病科

肝纖維化(HF)是指因病毒性肝炎、酗酒、自身免疫性肝炎、代謝相關(guān)性脂肪性肝病和膽汁淤積性肝病等各種原因,導(dǎo)致肝細(xì)胞受損后再生,細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)在肝臟中彌漫性過(guò)度沉積與異常分布的疾病,是肝臟自身病理性修復(fù)反應(yīng)。肝纖維化若未得到有效控制,會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞結(jié)節(jié)樣再生,形成假小葉結(jié)構(gòu),進(jìn)展為肝硬化[1,2]。肝星狀細(xì)胞(HSC)的活化是肝纖維化的關(guān)鍵環(huán)節(jié),HSC激活后,轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞(MFB),表達(dá)α-平滑肌動(dòng)蛋白(α-SMA),同時(shí)合成ECM等,導(dǎo)致肝纖維化[3]。而轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β (TGF-β)、Wnt/β-連環(huán)蛋白(β-catenin)、血小板衍生生長(zhǎng)因子( PDGF)以及核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NLRP-3)/天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)通路已被公認(rèn)為HSC活化和纖維化進(jìn)展的關(guān)鍵信號(hào)通路[4]。

目前,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚缺乏抗肝纖維化的有效治療藥物,而中醫(yī)藥抗纖維化效果顯著,已得到業(yè)界廣泛關(guān)注與認(rèn)可。近年來(lái),眾多研究表明中醫(yī)藥可通過(guò)調(diào)控TGF-β1/Smads信號(hào)通路治療HF,本文將對(duì)最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 TGF-β1/Smads信號(hào)通路概述

TGF-β是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子超家族中的一種擁有廣泛的生物學(xué)功能的多功能細(xì)胞因子,廣泛參與調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、免疫等過(guò)程,在哺乳動(dòng)物中表現(xiàn)為TGF-β1,TGF-β2,TGF-β3三個(gè)亞型,其中 TGF-β1為表達(dá)得最多最廣泛的亞型[5]。TGF-β1作為一種體內(nèi)平衡因子,在器官損傷或感染后保持免疫系統(tǒng)的平衡,并協(xié)調(diào)復(fù)雜的組織修復(fù)過(guò)程,其在組織器官纖維化的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[6]。TGF-β1主要通過(guò)TGF-β受體(TβR)傳導(dǎo)信號(hào)發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng),TβR主要分為3型：TβRⅠ、TβRⅡ和TβRⅢ。傳導(dǎo)信號(hào)主要通過(guò)其Ⅰ、Ⅱ型受體進(jìn)行。當(dāng)TGF-β1活化后,其與細(xì)胞膜上的TβRⅡ結(jié)合,然后吸附TβRⅠ并與其形成RⅡ-配體-RⅠ異源三聚體,TβRⅠ被TβRⅡ激酶磷酸化并被激活,活化的TβRⅠ磷酸化下游的Smads蛋白家族發(fā)揮信號(hào)傳導(dǎo)作用[7]。TβRⅢ除了發(fā)揮輔助呈遞作用外,最新研究發(fā)現(xiàn)其還可與Ⅰ型受體和Ⅱ型受體形成復(fù)合物,抑制TGF-β介導(dǎo)的Smad信號(hào)通路[8],此外其還參與介導(dǎo)TGF-β非經(jīng)典信號(hào)通路[9]。

TGF-β1與相應(yīng)受體結(jié)合后,傳遞信號(hào)至下游的Smads蛋白家族,Smad蛋白家族可分為3種類型,分別是受體調(diào)節(jié)型Smad(R-Smad)：Smad1、2、3、5、8;共同介質(zhì)型Smad(Co-Smad)：Smad4;拮抗型Smad(I-Smad)：包括Smad6、7。R-Smad 可與活化的TβRⅠ直接作用并被磷酸化激活,TβRⅠ磷酸化其C末端SXS基序中的絲氨酸導(dǎo)致R-Smad活化,其中TGF-β/activin/nodal亞家族的I型受體ALK4/5/7主要磷酸化Smad2/3,而BMP/GDF/AMH亞家族的ALK2/3/6和ALK1主要磷酸化Smad1/5/8。R-Smad磷酸化后與Co-Smad結(jié)合組成異聚體并繼續(xù)呈遞信號(hào)。Co-Smad是需要與R-Smad形成異源寡聚物的一類Smad蛋白,其無(wú)法被其他任何受體磷酸化。Smad 4和多數(shù)R-Smad (除Smad 2外)的MH 1區(qū)有結(jié)合DNA的序列,其可結(jié)合磷酸化的R-Smad,發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子樣作用。Smad主要起拮抗信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用,由于I-Smads和R-Smads擁有相似的結(jié)構(gòu),二者存在競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合RI的關(guān)系,并且I-Smads能更優(yōu)勢(shì)的結(jié)合RI,所以 Smad6和Smad7可拮抗R-Smads的激活,Smad7是廣譜抑制蛋白,可廣泛抑制TGF-β家族,而Smad6則特異性的抑制BMP信號(hào)[10,11]。

2 TGF-β1/Smads信號(hào)通路在HF中的作用

TGF-β1是重要的促纖維化細(xì)胞因子,參與了組織器官纖維化發(fā)生發(fā)展的整個(gè)過(guò)程,TGF-β1的激活會(huì)導(dǎo)致膠原積累程序的啟動(dòng),一方面有助于器官的損傷修復(fù),但另一方面過(guò)度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致ECM生成與降解的平衡被打破,參與組織器官纖維化的發(fā)生及進(jìn)展。TGF-β1作為許多不同類型細(xì)胞的有效生長(zhǎng)抑制劑,在控制實(shí)質(zhì)細(xì)胞凋亡中發(fā)揮關(guān)鍵作用,并刺激ECM成分的產(chǎn)生。在HF發(fā)生過(guò)程中,TGF-β1對(duì)HSC的活化及HSC向MFB轉(zhuǎn)化的起始、促進(jìn)和進(jìn)展至關(guān)重要,并且HSC自身可分泌TGF-β1,維持其自身的持續(xù)激活,TGF-β活性與數(shù)量的增加,使得ECM的生成和沉積增加,隨后發(fā)生的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)也是HF發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[12],并且TGF-β1可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的產(chǎn)生,同時(shí)促進(jìn)金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMPs)的生成,從而使得ECM的生成與降解嚴(yán)重失衡[13],造成進(jìn)行性的瘢痕纖維化和器官功能喪失。而Smads蛋白家族是TGF-β1下游重要的細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)子,介導(dǎo)信號(hào)傳入細(xì)胞核,激活HSC,調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄,啟動(dòng)膠原基因表達(dá)[14]。綜上,TGF-β1/Smads信號(hào)通路是HF發(fā)生發(fā)展的重要信號(hào)通路之一,靶向調(diào)控TGF-β1/Smads信號(hào)通路是重要的治療策略以及科學(xué)研究的熱點(diǎn)。

3 中醫(yī)藥干預(yù)TGF-β1/Smads信號(hào)通路治療HF

3.1 中藥單體成分及提取物 中藥單體成分及提取物是中藥發(fā)揮臨床療效的核心成分,提取有效成分有助于提高藥物作用效率,相關(guān)的機(jī)制研究可精確定位其作用靶點(diǎn)及信號(hào)通路,有助于抗纖維化新藥的研發(fā)與應(yīng)用。

3.1.1 苷類 三七總皂苷是中藥三七的有效提取成分,王京凱等[15]發(fā)現(xiàn)其可改善HF模型大鼠的肝纖維化,并且降低肝組織TGF-β1、Smad3以及其mRNA的表達(dá),調(diào)控TGF-β1 / Smads信號(hào)通路的傳導(dǎo)是其抗HF的可能機(jī)制。芍藥苷是芍藥的提取物,Ma等[16]發(fā)現(xiàn)其可降低輻射誘導(dǎo)的HF大鼠肝臟的羥脯氨酸(HYP)、透明質(zhì)酸酶(HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PC Ⅲ)及血清TGF-β1水平,同時(shí)下調(diào)Smad3/4的表達(dá),上調(diào)Smad7表達(dá),從而減少膠原沉積,拮抗HF。白首烏C-21甾體總苷是中藥白首烏的提取物,張婷等[17]發(fā)現(xiàn)其可抑制人肝星狀細(xì)胞內(nèi)TGF-β1、p-Smad2/Smad2、pSmad3/Smad3、α-SMA及核因子κB( NF-κB)蛋白表達(dá),并上調(diào)NF-κB的抑制蛋白(IκB),調(diào)節(jié)NF-κB/TGF-β1/Smad信號(hào)通路,抑制人HSC活化,是其抗HF的作用機(jī)制。

3.1.2 黃酮類 雙氫楊梅素是中藥藤茶中提取的黃酮類化合物,梁冰潔等[18]研究發(fā)現(xiàn)雙氫楊梅素可改善HF小鼠肝組織I型膠原蛋白(CoⅡ)、ColⅢ水平,下調(diào)α-SMA、TGF-β1、Smad2、Smad4和其mRNA的表達(dá),上調(diào)Smad7及其mRNA的表達(dá),改善肝功能,減少肝臟膠原蛋白沉積,發(fā)揮其抗HF作用。 白背葉總黃酮是從中藥白背葉中提取出的化合物,研究發(fā)現(xiàn)其可改善CCl4誘導(dǎo)的HF大鼠的肝功能指標(biāo),逆轉(zhuǎn)肝纖維化,降低HYP、PC-Ⅲ、CoⅡ、HA及LN的水平,抑制了TGF-β1/Smad信號(hào)通路的傳導(dǎo)和α-SMA的表達(dá),提高抗氧化能力,減少HSC活化和ECM沉積[19]。甘草素是從甘草中提取的二氫黃酮單體復(fù)合物,Lee等[20]研究發(fā)現(xiàn)其可顯著抑制CCl4誘導(dǎo)的HF大鼠的纖維化,阻斷TGF-β1誘導(dǎo)的Smad 3磷酸化的同時(shí),抑制了人肝星狀細(xì)胞中纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)和MMP-2的轉(zhuǎn)錄水平,通過(guò)誘導(dǎo)YAP磷酸化增加了大抑癌基因蛋白1(LATS1)的活化,從而降低了YAP轉(zhuǎn)錄活性并遏制了TGF-β1/Smad信號(hào)通路的傳導(dǎo)。

3.1.3 酚酸類 丹酚酸A是中藥丹參的酚酸類提取物,吳雄健[21]使用丹酚酸A干預(yù)CCl4誘導(dǎo)的HF大鼠模型,研究發(fā)現(xiàn)丹酚酸A可明顯降低TGF-β1、α-SMA和Smad3 mRNA和蛋白的表達(dá),抑制TGF-β1/Smad信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮拮抗大鼠HF的作用。沒(méi)食子酸是從余甘子中提取的酚酸類化合物,Rasha等[22]研究發(fā)現(xiàn)其具有保肝和抗氧化作用,可改善硫代乙酰胺(TAA)誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化情況,并下調(diào)TGF-β1、磷酸化Smad3蛋白和總Smad3蛋白肝內(nèi)表達(dá)。此外,下調(diào)miR-21的表達(dá),同時(shí)上調(diào)miR-30和miR-200表達(dá),其效應(yīng)是通過(guò)抑制TGF-β1/Smad3信號(hào)傳導(dǎo)和差異化調(diào)節(jié)miR-21,miR-30和miR-200的肝臟表達(dá)水平來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

3.1.4 萜類 莪術(shù)油是莪術(shù)的提取物,莪術(shù)醇是其中的活性成分之一,屬萜類化合物,鄭洋等[23]研究莪術(shù)醇抗肝纖維化的作用機(jī)制,發(fā)現(xiàn)莪術(shù)醇組小鼠Ishak評(píng)分及肝功能指標(biāo)改善;莪術(shù)醇可下調(diào)實(shí)驗(yàn)組小鼠TGF-β1、Smad2/3 mRNA以及Smad2/3的表達(dá)。Chen等[24]利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)并通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)驗(yàn)證了莪術(shù)油可通過(guò)調(diào)控TGF-β1/Smads通路發(fā)揮抗纖維化作用。

3.1.5 其他 大蒜素為藥食兩用的大蒜的提取物,李曉翠等[25]研究發(fā)現(xiàn)大蒜素可有效改善HF大鼠的肝功能、HA、LN、PCⅢ、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)水平以及膠原容積分?jǐn)?shù)(CVF),顯著降低肝組織中TGF-β1、p-Smad2、p-Smad3、ColⅠ、Col Ⅲ的表達(dá),進(jìn)而減少ECM生成,顯著改善HF?？嗵u睡茄內(nèi)酯提取物是中藥苦蘵提取出的主要含酸漿苦素型的化合物,體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)其抑制YAP的表達(dá)及Smad2的磷酸化水平,下調(diào)YAP和TGF-β/Smad通路抑制HSC活化,有效減少ECM沉積,改善HF[26]。中藥覆盆子,又稱為紅樹莓,李彤等[27]研究發(fā)現(xiàn),紅樹莓可改善HF大鼠的肝功能,且病理切片結(jié)果顯示肝組織破壞程度降低,肝臟匯管區(qū)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及膠原沉積也顯著減少,肝臟組織中TGF-β1蛋白表達(dá)顯著降低,Smad7表達(dá)顯著升高,通過(guò)干預(yù)TGF-β1/Smad信號(hào)通路起到抗HF作用。姜黃素是中藥姜黃的提取物,細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)其可抑制HSC增殖,降低ColⅠ、Col Ⅲ、α-SMA、p-smad2和p-65的表達(dá);動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明姜黃素可有效改善CCl4誘導(dǎo)的HF和肝功能受損,抑制肝組織內(nèi)p-smad2和p-65/NF-κB表達(dá),下調(diào)TGF-β/smad2信號(hào)通路抑制HSC活化,從而減少肝臟內(nèi)膠原的沉積[28]。

中藥單體成分及提取物成分單純,對(duì)其進(jìn)行作用機(jī)制研究,有助于精確定位其靶點(diǎn)與通路,避免不同藥物之間的串?dāng)_,單體成分及提取物的進(jìn)一步提純和多種成分的組合對(duì)于新型抗HF藥物的研發(fā)與推廣具有重大現(xiàn)實(shí)意義。但目前的研究大多以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)等基礎(chǔ)研究為主,應(yīng)盡快轉(zhuǎn)入藥物開(kāi)發(fā)研究,進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn),促進(jìn)新型藥物盡快問(wèn)世并推廣應(yīng)用,此外目前的研究主要聚焦于機(jī)制研究及療效研究,劑量探索研究較少,且缺乏安全性和耐受性研究,不利于進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

3.2 中藥復(fù)方

3.2.1 中成藥 中成藥是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下,以中草藥為原料,加工配制而成的便于服用的制劑,具有服藥便捷高效的優(yōu)點(diǎn),近年來(lái)基于TGF-β/Smads通路探討中成藥抗HF的機(jī)制研究同樣取得了較多成果。丁茂鵬等[29]研究發(fā)現(xiàn)鱉甲育肝顆?？筛纳艸F大鼠肝功能及肝纖維化相關(guān)指標(biāo),還使TGF-β1及Smad3 mRNA表達(dá)明顯下降,而Smad7 mRNA表達(dá)則明顯升高。郭輝等[30]研究發(fā)現(xiàn)消炎利膽片、膽通顆粒均可改善膽汁淤積性早期HF大鼠的肝組織纖維化情況,同時(shí)降低了TGF-β1水平及Smad2、Smad3蛋白表達(dá)。彭孟云等[31]使用參仁活血顆粒干預(yù)CCl4誘導(dǎo)的大鼠HF模型,發(fā)現(xiàn)其能明顯改善肝纖維化程度,降低TGF-β1、Smad3、Col I、Col 的表達(dá),同時(shí)上調(diào)Smad7表達(dá)。 盧瑋等[32]研究發(fā)現(xiàn)安絡(luò)化纖丸可顯著改善HF大鼠的肝纖維化,并下調(diào)TGF-β1、α-SMA及TGF-β1、Smad2/3的 mRNA表達(dá),抑制HSC的激活,這可能是其抗HF的作用機(jī)制。曹婷婷等[33]發(fā)現(xiàn)紫七軟肝顆?？筛纳艸F大鼠的肝功能及HF指標(biāo),降低肝組織氧化應(yīng)激水平,使TGF-β1、Smad2、p-Smad2蛋白表達(dá)明顯下降,其抗HF機(jī)制可能是調(diào)控TGF-β/Smad通路,抑制HSC的活化。張家富等[34]發(fā)現(xiàn)肝樂(lè)顆粒其可明顯抑制肝組織中Collagen、TGF-β1、TβRⅠ、Smad2表達(dá),可抑制HSC的激活與增殖,減少ECM的產(chǎn)生及在肝臟的沉積。劉慧敏等[35]研究發(fā)現(xiàn)六味五靈丸可抑制α-SMA、TGF-β1、Smad2/3的表達(dá)和Smad3的磷酸化,并上調(diào)Smad7的表達(dá),從而減少肝臟膠原沉積,拮抗與逆轉(zhuǎn)HF。代夏歡[36]研究發(fā)現(xiàn)獨(dú)一味顆粒可抑制HF小鼠的Smad3、Smad3 mRNA表達(dá),上調(diào)Smad7、Smad7 mRNA表達(dá),改善肝臟病理改變,降低HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平,其抗HF機(jī)制可能與干預(yù)TGF-β1/Smads信號(hào)通路有關(guān)。

3.2.2 經(jīng)典方劑 經(jīng)典方劑是來(lái)源于中醫(yī)典籍中的久經(jīng)臨床檢驗(yàn)的有效方劑,且具備完整詳備的理法方藥體系,傳承應(yīng)用好經(jīng)典方劑并通過(guò)科學(xué)研究闡釋其科學(xué)內(nèi)涵至關(guān)重要。劉世政[37]研究發(fā)現(xiàn),小柴胡湯可改善大鼠HF,升高血清Alb,降低ALT、AST、HA、LN、PCⅢ,且肝臟中TGF-β1、Smad2、Smad3的表達(dá)水平降低,其抗HF的分子機(jī)制可能是調(diào)控TGF-β1/Smad信號(hào)通路。Zhou等[38]使用逍遙散干預(yù)CCl4誘導(dǎo)的HF大鼠,發(fā)現(xiàn)用藥后HF大鼠的肝功能及HF程度均得到改善,同時(shí)α-SMA和ColⅠ的表達(dá)下降,利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析以及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)構(gòu)建藥物-成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò),KEGG通路和GO富集分析表明,調(diào)控TGFβ1/Smad通路和Akt/FoxO3通路是其抗肝纖維化的機(jī)制。張建偉等[39]研究發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸能有效降低HF大鼠TGF-β1及Smad3的表達(dá),提高Smad7的表達(dá),改善肝細(xì)胞壞死變性,減少膠原沉著,減輕HF程度。柏干蘋等[40]研究發(fā)現(xiàn)鱉甲煎改良方(原方減去藥性峻猛,易傷正氣的蜂房、鼠婦等,加茯苓、黃芪)同樣能下調(diào)HSC-T6的TGFβ1、Smad3的表達(dá),同時(shí)上調(diào)Smad7的表達(dá),有效抑制HSC-T6的活化。

3.2.3 自擬經(jīng)驗(yàn)方 在中醫(yī)藥探索抗HF治療的漫漫征途中,涌現(xiàn)了大量簡(jiǎn)便廉驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)方,經(jīng)驗(yàn)方是中醫(yī)經(jīng)典理論、名醫(yī)學(xué)術(shù)思想以及寶貴臨證經(jīng)驗(yàn)的智慧結(jié)晶,在中醫(yī)抗HF治療中占據(jù)重要地位。柔木丹是常占杰教授創(chuàng)制的治療HF的經(jīng)驗(yàn)方,由黃芪、皂刺、鱉甲、柴胡、赤芍、丹參等組成,具有柔肝軟堅(jiān)、活血消積的功效。李倩等[41]發(fā)現(xiàn)柔木丹可減輕模型小鼠的肝纖維化程度,降低血清中的ALT、AST、HYP的水平;減少CollagenⅠ、Ⅲ表達(dá)與膠原沉積,同時(shí)降低肝組織中TGF-β1、α-SMA以及Smad4表達(dá)強(qiáng)度,抑制HSC激活,減少膠原生成,抑制肝臟中ECM生成與沉著。扶肝化纖湯是治療肝纖維化的經(jīng)驗(yàn)方,由四逆散加三七、丹參、當(dāng)歸、鱉甲、黃芪,白術(shù)、絞股藍(lán)、黃精組成,具有調(diào)和肝脾、活血化瘀之效。肖政華等[42]發(fā)現(xiàn)扶肝化纖湯可降低HSC-T6細(xì)胞中Smad3、α-SMA、ColⅠ的mRNA表達(dá),增加Smad7 mRNA表達(dá),通過(guò)調(diào)控TGF-β1/Smad信號(hào)傳導(dǎo)通路,抑制HSC增殖和活化。柴竭抑肝纖是治療肝纖維化的經(jīng)驗(yàn)方,由柴胡、血竭、白芍、赤芍、當(dāng)歸、桃仁、紅花等組成,具有疏肝健脾行氣、活血化瘀散結(jié)之效,郭會(huì)君[43]發(fā)現(xiàn)其可顯著下調(diào)HSC-T6細(xì)胞的TGF-β1、α-SMA蛋白、Smad 2、Smad 3及Smad 4 的mRNA表達(dá),從而抑制HSC的活化與增殖發(fā)揮抗纖維化作用。疏肝健脾活血方是浙江名中醫(yī)周庚生教授治療HF的經(jīng)驗(yàn)方,由茯苓、甘草、白術(shù)、桃仁、參三七、丹參等組成,具有疏肝健脾,活血軟堅(jiān)之功效,周凝[44]發(fā)現(xiàn)其含藥血清可減少HSC的活化及ColⅠ的合成,同時(shí)下調(diào)Smad2、Smad3、Smad4及Smad7 mRNA的表達(dá),通過(guò)調(diào)控TGF-β1/Smads信號(hào)通路來(lái)延緩HF進(jìn)展。軟肝散是張金良教授治療HF的經(jīng)驗(yàn)方,由柴胡、白芍、白術(shù)、莪術(shù)、鱉甲、淫羊藿等組成,具有調(diào)肝理脾軟堅(jiān)、補(bǔ)腎益精活血之效,劉定等[45]發(fā)現(xiàn)其可改善HF大鼠肝組織病理改變,減少肝組織中TGF-β1、Smad3蛋白的表達(dá),干預(yù)TGF-β/Smad信號(hào)通路的傳導(dǎo),發(fā)揮拮抗HF的作用。

抗HF的中藥復(fù)方組成以活血藥、理氣藥、補(bǔ)益藥等為主,大多具有調(diào)和肝脾、活血化瘀之效,復(fù)方相比單味藥及提取物,可發(fā)揮藥物協(xié)同作用,提升抗HF臨床療效,另一方面由于存在藥物間協(xié)同及串?dāng)_機(jī)制,增加了作用機(jī)制研究的復(fù)雜性,今后可對(duì)復(fù)方中的單味藥及成分進(jìn)行逐一研究,對(duì)相關(guān)信號(hào)通路及靶點(diǎn)進(jìn)行更全面探討與總結(jié),闡釋其科學(xué)內(nèi)涵,并篩選性能優(yōu)良者,進(jìn)行新的藥物組合,開(kāi)發(fā)療效更為顯著的新型復(fù)方制劑,此外也應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)安全性及最佳給藥劑量研究。

4 總結(jié)與展望

在目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)肝纖維化暫無(wú)有效治療藥物及治療方案的大背景下,大量的基礎(chǔ)研究及臨床研究均證實(shí)中醫(yī)藥阻斷和逆轉(zhuǎn)HF的臨床療效顯著。在我國(guó),病毒性肝炎、酒精性肝病及代謝相關(guān)性脂肪性肝病等慢性肝病患者基數(shù)巨大,對(duì)HF進(jìn)行定期的隨訪與及時(shí)的介入治療是慢性肝病防治的關(guān)鍵,對(duì)于防止疾病進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭、肝癌等終末期肝病至關(guān)重要。近年來(lái),中醫(yī)藥靶向調(diào)控TGF-β1/Smads信號(hào)通路對(duì)拮抗HF的相關(guān)研究取得了較大進(jìn)展,為中醫(yī)藥治療HF提供了科學(xué)依據(jù),為進(jìn)一步深入科學(xué)研究及臨床應(yīng)用推廣奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

目前對(duì)中醫(yī)藥抗HF的基礎(chǔ)研究較多,但研究成果轉(zhuǎn)化及應(yīng)用進(jìn)展緩慢,研究局限于療效評(píng)價(jià)及機(jī)制研究,應(yīng)盡快促進(jìn)中藥藥理評(píng)價(jià)向創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)應(yīng)用轉(zhuǎn)變,同時(shí)要加強(qiáng)安全性研究及藥代學(xué)研究。中醫(yī)藥治療疾病具有多效應(yīng)、多靶點(diǎn)、多通路的特點(diǎn),目前的研究只集中在單一信號(hào)通路的研究,未能全面揭示中醫(yī)藥抗HF的科學(xué)內(nèi)涵,今后的研究應(yīng)對(duì)相關(guān)的靶點(diǎn)及信號(hào)通路進(jìn)行更全面的研究與總結(jié),并明確各通路的相互關(guān)系或協(xié)同作用機(jī)制。目前相關(guān)研究未重視中醫(yī)證型的建模,今后對(duì)中醫(yī)藥抗HF的研究可建立相應(yīng)證候模型,研究TGF-β1/Smads經(jīng)典信號(hào)通路在不同證型中的差異化傳導(dǎo),從而更加符合中醫(yī)藥原創(chuàng)診療思維。臨床工作中發(fā)現(xiàn)中醫(yī)外治法干預(yù)HF也有著較好的療效,但目前相關(guān)機(jī)制研究較少,今后可進(jìn)行深入探討,發(fā)掘更多抗HF的治療手段。