王憲波教授治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的經(jīng)驗(yàn)*

倪 旭 王憲波

1.北京市朝陽(yáng)區(qū)管莊第二社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 (北京, 100024) 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心

原發(fā)性膽汁性肝硬化 (PBC)目前被命名為原發(fā)性膽汁性膽管炎,是一種自身免疫介導(dǎo)的慢性肝臟疾病,以肝內(nèi)膽汁淤積為臨床特點(diǎn),起病隱匿,進(jìn)展緩慢,如不及時(shí)控制可進(jìn)展為肝硬化。最新薈萃分析顯示,PBC發(fā)病率在全球均呈上升趨勢(shì),年發(fā)病率為0.2～5. 31/10萬(wàn)[1],多發(fā)于中老年女性。PBC的病因和發(fā)病機(jī)制至今尚不完全清楚,與環(huán)境毒素、感染和化學(xué)因素、遺傳因素、免疫學(xué)紊亂相關(guān)。熊去氧膽酸(UDCA)是治療PBC的首選藥物,但部分患者生化應(yīng)答欠佳[2,3],且對(duì)瘙癢、乏力等常見癥狀療效不明顯。

王憲波教授是首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科主任,主任醫(yī)師,博士生導(dǎo)師,首都名中醫(yī),首批全國(guó)優(yōu)秀中醫(yī)臨床人才,第七批全國(guó)老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師,第六批北京市級(jí)中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師,北京市朝陽(yáng)區(qū)首批名老中醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承指導(dǎo)老師,植根臨床多年,以中醫(yī)傳統(tǒng)理論為基礎(chǔ),結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué),形成了獨(dú)特的治療方案,針對(duì)PBC治療有豐富的經(jīng)驗(yàn)。現(xiàn)將王憲波教授治療PBC的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下。

1 病名

我國(guó)古代沒有PBC的直接記載,根據(jù)其臨床表現(xiàn)有疲乏、瘙癢、黃疸、干燥綜合征、肝硬化腹水等,可歸屬于中醫(yī)“虛病”“風(fēng)瘙癢”“黃疸病”“燥痹”“積聚”“臌脹”等范疇。

2 病因病機(jī)

PBC的病因總體來說分為內(nèi)因和外因,臟腑功能失調(diào)、情志失衡、過勞是內(nèi)因,飲食不節(jié)、感受濕熱及疫戾之邪為外因。病位涉及膽絡(luò)、肝、脾、腎。

2.1 膽絡(luò)病變是疾病發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵 王師認(rèn)為肝內(nèi)小膽管與膽絡(luò)系統(tǒng)在一定程度上相對(duì)應(yīng)?！鹅`樞·脈度》中記載：“經(jīng)脈為里,支而橫者為絡(luò),絡(luò)之別者為孫”,絡(luò)脈分支為橫絡(luò)、絲絡(luò)、孫絡(luò),形成縱橫交錯(cuò)的網(wǎng)格狀系統(tǒng)[4]。肝內(nèi)膽管包括左右肝管、肝葉膽管、肝段膽管、小葉間膽管、毛細(xì)膽管,層層分級(jí)呈網(wǎng)狀分布。由此可見,膽絡(luò)與肝內(nèi)小膽管在解剖結(jié)構(gòu)上有相似之處。在生理功能上,肝細(xì)胞分泌膽汁,經(jīng)過膽管系統(tǒng)進(jìn)入腸道,而絡(luò)脈是人體氣血流行的通道,兩者均為精微物質(zhì)通行的通道[5]。

在病理上,王師認(rèn)為膽絡(luò)是PBC區(qū)別于其他肝病的特有病位。膽管細(xì)胞生成和分泌膽汁障礙、肝內(nèi)膽管系統(tǒng)的阻塞是引起膽汁淤積的重要原因,組織學(xué)表現(xiàn)為肝內(nèi)細(xì)小膽管的進(jìn)行性的非化膿性破壞,包括毛細(xì)膽管膜病變、毛細(xì)膽管管腔堵塞[6]。同時(shí)膽汁淤積也會(huì)誘發(fā)膽管的非典型增殖,匯管區(qū)膽管不規(guī)則增殖,且范圍擴(kuò)大到門靜脈周圍和肝實(shí)質(zhì),這類新生膽管并無(wú)膽汁排泄功能[7]。王師認(rèn)為,這種膽汁淤積與肝內(nèi)小膽管病變的交互作用,同“濕熱”“瘀毒”與膽絡(luò)的相互影響相對(duì)應(yīng)。膽汁淤積源于膽絡(luò)疏泄功能的失常,膽絡(luò)氣滯進(jìn)一步引起濕熱、瘀血的產(chǎn)生,濕熱、瘀血反過來會(huì)損傷膽絡(luò),或因痰濕、瘀血日久化熱,灼傷膽絡(luò),或因有形之邪堵塞膽絡(luò)?！杜R證指南醫(yī)案》云：“初病濕熱在經(jīng),久則瘀熱入絡(luò)”,解釋了濕熱、瘀熱日久會(huì)客于絡(luò)脈。另外在PBC進(jìn)展過程中,膽絡(luò)的病變也起到了重要作用。肝膽相表里,膽失疏泄,膽絡(luò)氣機(jī)不暢,會(huì)引起肝經(jīng)氣血瘀滯,日久形成有形癥塊。PBC以肝內(nèi)膽汁淤積為特點(diǎn),其病理變化為肝內(nèi)小膽管進(jìn)行性的慢性破壞性炎癥,可進(jìn)展至肝纖維化、肝硬化,嚴(yán)重者可致肝衰竭。慢性炎癥性的膽管損傷會(huì)導(dǎo)致匯管區(qū)膽管周圍纖維化,逐步擴(kuò)展到肝實(shí)質(zhì)引起肝纖維化。膽管病變對(duì)肝纖維化的促進(jìn)作用,印證了膽絡(luò)病變是導(dǎo)致PBC進(jìn)展至肝硬化階段的關(guān)鍵因素。

綜上,在PBC發(fā)生和進(jìn)展過程中,膽絡(luò)的病變都是關(guān)鍵,其病機(jī)演變過程為：早期表現(xiàn)為氣滯膽絡(luò),僅為疏泄功能失常,進(jìn)而毒損膽絡(luò),即濕熱、瘀毒之邪損傷膽絡(luò),最終進(jìn)展為毒閉膽絡(luò),即濕熱瘀毒膠結(jié),閉塞膽絡(luò),積聚成實(shí)。

2.2 肝、脾、腎三臟功能失調(diào) 肝主疏泄,主司膽汁的排泄。朱丹溪《格致余論》提出：“司疏泄者肝也”,戴啟宗《脈訣刊誤》：“膽之精氣,則因肝之余氣溢于膽”,說明肝氣疏泄是膽汁正常排泄的前提,肝失疏泄則導(dǎo)致膽汁淤積。PBC患者肝氣郁滯,癥狀可見肝區(qū)疼痛,兼見胸悶、善太息、情緒弗郁或急躁易怒,女性可見月經(jīng)不調(diào)。肝脾之間互相影響,肝木克土,可見消化系統(tǒng)癥狀,如不欲飲食、腹脹等。脾虛氣血生化不足,肝臟不得濡養(yǎng),氣機(jī)不得運(yùn)轉(zhuǎn)。PBC的病人早期多有脾氣不足,一則表現(xiàn)為氣血不足,常有乏力、消化道功能紊亂如食欲差、消化不良等表現(xiàn);二則脾虛生濕生痰,兼見身體困重、大便不能成形、舌淡胖有齒痕、苔白膩、脈沉細(xì)無(wú)力等。值得注意的是,脾為后天之本,脾虛是導(dǎo)致PBC進(jìn)展、影響其預(yù)后的重要因素。到了疾病后期,由于痰濕阻遏氣機(jī),郁久化熱傷及人體陰液,導(dǎo)致津液虧虛,甚則肝腎之陰消耗。癥見口眼甚至周身皮膚黏膜干燥、腰酸膝軟、視物模糊、潮熱、手足心熱、舌紅干燥無(wú)苔、脈沉細(xì)。另正氣虧虛更加嚴(yán)重,表現(xiàn)為氣血陰陽(yáng)俱不足,影響到了人體的根本,腎陽(yáng)損耗,陽(yáng)氣不足以溫煦、養(yǎng)神、陽(yáng)不化水,可見精神狀態(tài)差、面色暗、怕冷、肝硬化腹水等。

2.3 瘀血、痰飲、熱毒內(nèi)生 臟腑功能的失調(diào)必然會(huì)引起氣血津液代謝的紊亂,PBC患者體內(nèi)常有瘀血、痰飲水濕及熱毒產(chǎn)生。脾虛氣血生化不足,氣虛無(wú)力推動(dòng)血行,加之肝郁氣滯,導(dǎo)致瘀血內(nèi)生。人體水液代謝有賴于脾的運(yùn)化功能,脾為生痰之源,脾虛則痰飲水濕內(nèi)生。濕郁日久則化熱。疾病日久傷及根本,陽(yáng)氣不足,陽(yáng)不化水,亦生水飲,如PBC后期肝硬化會(huì)有腹水表現(xiàn)。營(yíng)血和津液都屬于人體之陰,血不利則為水,瘀血常常與水濕相伴而生,痰飲水濕與瘀血相互膠結(jié),阻滯日久,生郁熱,最終醞釀成毒。PBC患者常見疲乏、黃疸、皮膚瘙癢、肝區(qū)疼痛、干燥綜合征均與此相關(guān)。血瘀則經(jīng)絡(luò)瘀滯,氣血運(yùn)行受阻,無(wú)以營(yíng)養(yǎng)周身,加之痰濕性陰,耗傷陽(yáng)氣,故見疲乏、精神狀態(tài)差。濕熱蘊(yùn)于肌膚,或瘀久發(fā)黃,則見黃疸。皮膚瘙癢,或是因痰瘀阻絡(luò),肌表不得濡養(yǎng);或是血瘀、痰濕郁久化熱,引動(dòng)肝風(fēng)。血瘀則不通,則見肝區(qū)疼痛。

3 治療經(jīng)驗(yàn)

3.1 疏肝利膽不忘調(diào)脾腎 膽絡(luò)歸于膽系,肝膽相表里,兩者常相互影響伴隨發(fā)病,治療時(shí)肝膽同治。膽汁酸會(huì)引起肝細(xì)胞損傷,而超過一定范圍的高濃度膽汁酸會(huì)引起肝細(xì)胞壞死。研究發(fā)現(xiàn),膽汁酸及其代謝物在肝內(nèi)的過量積聚是膽汁淤積性肝病中肝損傷發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[8]。膽汁淤積對(duì)肝臟的損傷作用符合“肝膽相表里”的內(nèi)涵。PBC以膽汁淤積為臨床特點(diǎn),膽汁淤積本質(zhì)上是肝膽疏泄異常,因此治療以疏肝利膽為先。脾氣不足,無(wú)力推動(dòng)氣機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn),影響肝膽的疏泄。脾不生血,或腎精不足,肝腎同源,精血不能養(yǎng)肝,肝體陰用陽(yáng),肝血虛則疏泄不利。內(nèi)生濕熱,源于脾胃,濕熱阻遏氣機(jī),亦影響肝膽疏泄。《金匱要略》曰：“見肝之病,知肝傳脾,當(dāng)先實(shí)脾”,《諸病源候論》曰：“腎藏精,精者,血之所成也”,說明肝與脾、腎密切相關(guān),治療PBC必須同時(shí)調(diào)理脾腎。疏肝利膽以疏利肝膽氣機(jī)為主,方藥以逍遙散加減。另外根據(jù)辨證以養(yǎng)血柔肝、清利濕熱為輔助,方藥以茵陳蒿湯、龍膽瀉肝湯等加減,其中柴胡、枳殼、郁金、香附、延胡索、青皮、陳皮等疏肝理氣,白芍、丹參、丹皮、當(dāng)歸、川芎、地黃養(yǎng)血柔肝,金錢草、茵陳、龍膽草、梔子、黃芩清利肝膽濕熱。PBC患者早期常有脾虛表現(xiàn),以健脾祛濕、益氣養(yǎng)血、醒脾助運(yùn)為法,方藥以補(bǔ)中益氣湯、六君子湯、四物湯加減,常用黨參、黃芪、炒白術(shù)、茯苓、陳皮、法半夏、焦三仙、雞內(nèi)金、木香、砂仁、藿香、佩蘭等;PBC日久則津液虧虛,治療當(dāng)養(yǎng)陰生津,方藥以增液湯加減,具體用藥如天冬、麥冬、沙參、生地、天花粉等。后期常有肝腎陰虛,治療當(dāng)滋補(bǔ)肝腎,常用女貞子、旱蓮草、枸杞子、五味子、山萸肉等。

3.2 活血通絡(luò)亦應(yīng)逐痰濕 PBC以膽汁淤積為特點(diǎn),膽汁不能排泄淤積于膽道形成的物質(zhì),可歸于瘀血、痰濕。膽汁屬于人體的精微物質(zhì),人體的精微物質(zhì)不外乎氣血津液,PBC病機(jī)的核心在于肝膽失于疏泄,周身的氣血、津液運(yùn)行都因此受阻,血不行則成瘀,津液不行或不化則成痰濕,瘀血、痰濕阻遏在膽道局部即成膽汁淤積。痰濕、瘀血久釀則生熱成毒,因此瘀血、痰濕、熱毒為PBC的主要病理因素,治療以活血通絡(luò),亦應(yīng)逐痰飲。瘀血留滯不去,新血難以化生,因此瘀血常伴血虛;熱毒入營(yíng)血分則血熱,治療以活血、養(yǎng)血、涼血,王師常用當(dāng)歸、丹參、赤芍、丹皮、生地、川芎、桃仁、紅花、劉寄奴。血瘀日久成積,常用穿山甲、鱉甲、三棱、莪術(shù)化積消癥,蜈蚣、路路通、豨薟草活血通絡(luò)。針對(duì)痰飲水濕,常用苦參、蒼術(shù)、黃芩、黃連、黃柏、大黃、半夏等燥濕化痰,藿香、佩蘭、砂仁、豆蔻芳香化濕,茵陳、金錢草利濕退黃,茯苓、蘆根、通草、生薏米、澤瀉、豬苓、大腹皮、玉米須、白茅根、車前子、車前草等淡滲利濕。腹水屬陽(yáng)氣虧虛者,常用真武湯溫補(bǔ)腎陽(yáng)以利水。針對(duì)瘀水互結(jié)者,常用桃仁、澤蘭、益母草等活血利水。

3.3 主癥治療強(qiáng)調(diào)用專藥 PBC的常見的臨床表現(xiàn)有疲乏、瘙癢、黃疸、干燥綜合征,中藥專藥治療有顯著優(yōu)勢(shì)。黃疸的主要病機(jī)為肝膽濕熱和瘀血阻絡(luò),治療以清利肝膽濕熱、活血退黃為法,常用茵陳、 金錢草、郁金、大黃、梔子等利膽退黃專藥;瘙癢加防風(fēng)、苦參、地膚子、白鮮皮祛風(fēng)止癢;干燥綜合征加沙參、麥冬、百合養(yǎng)陰潤(rùn)膚;疲乏用仙鶴草、黃芪、桑寄生等。

膽汁淤積引起肝細(xì)胞損傷,生化提示轉(zhuǎn)氨酶、膽管酶異常升高,可用垂盆草、地耳草、田基黃、五味子、旱蓮草、茵陳、金錢草、大黃、虎杖、梔子、白芍等降酶利膽保肝。

4 病案舉例

案例1：患者劉某,女,59歲,2020年10月27日來診,患者乏力,納差,皮膚鞏膜黃染,眠可,小便量少,大便不成形。舌淡胖有齒痕,苔水滑,脈沉弦。實(shí)驗(yàn)室檢查：AST 39 U/L,GGT 61.3 U/L,TBil 55.6 μmol/L,TBA 67.3 μmol/L,Pre-A 97.8。腹部B超：肝硬化伴腹水。西醫(yī)診斷：原發(fā)性膽汁性肝硬化伴腹水、黃疸,治療予多烯磷脂膽堿膠囊抗炎保肝,螺內(nèi)酯、呋塞米利尿,熊去氧膽酸膠囊保肝利膽,抗肝纖維化。中醫(yī)辨證為脾氣虧虛,水濕內(nèi)停證,治則：健脾益氣,淡滲利濕。方藥組成：黃芪、茵陳、白茅根各30 g,白術(shù)、茯苓、豬苓、垂盆草、陳皮、黨參、山藥各15 g,14劑,水煎服。

2020-11-09復(fù)診,實(shí)驗(yàn)室檢查：AST恢復(fù)正常,GGT 58.7 U/L,TBil 53.1 μmol/L,TBA 32.7 μmol/L,Pre-A 99.5 μmol/L,各指標(biāo)均較前改善?；颊叻αΑ⒓{差、皮膚鞏膜黃染均較前減輕,小便量較前增加,腹水量減少。治療：在前方基礎(chǔ)上加生薏米30 g加強(qiáng)利水力量。后續(xù)患者繼續(xù)維持目前治療方案,實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)持續(xù)好轉(zhuǎn),病情穩(wěn)定。

案例2：患者李某,女,37歲,2021年02月23日來診,訴胸悶氣短,肝區(qū)脹痛,乏力,頭暈,頭痛。納眠差,小便可,大便干燥。舌淡苔薄黃膩,脈弦。實(shí)驗(yàn)室檢查：ALT 46.2 U/L,GGT 145.1 U/L,TCHO 5.98 mmol/L,LDL-C 3.97 mmol/L。特種蛋白：IgM 3.37偏高,其余正常。自身免疫性抗體：ANA抗核抗體：陽(yáng)性反應(yīng)1∶320 A。西醫(yī)診斷：原發(fā)性膽汁性肝硬化,治療予熊去氧膽酸膠囊保肝利膽、抗肝纖維化,丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片改善膽汁淤積,多烯磷脂酰膽堿膠囊抗炎保肝。中醫(yī)辨證為脾虛痰阻,氣滯血瘀證,治則：健脾化痰,疏肝理氣,活血化瘀。方藥：酸棗仁30 g,柴胡、黨參、炒白術(shù)、茯苓、川芎、當(dāng)歸、枳殼、延胡索、茵陳各15 g,紅花10 g,天麻、香附、陳皮各10 g。14劑,水煎服。后維持目前治療方案,持續(xù)服用本方,至2021-04-20復(fù)診,GGT 76.9較前降低,ALT、TCHO、LDL-C 均恢復(fù)正常水平。