一鍋法合成5-氨基咪唑類衍生物

章潮軍，陳彩萍，王小平，徐作武，吳春雷

（1.浙江昌海制藥有限公司，浙江 紹興 312000；2.浙江可明生物醫(yī)藥有限公司，浙江 紹興 312000；3.浙江紹興文理學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，浙江 紹興 312000；4.脂溶性維生素浙江省工程研究中心，浙江 紹興 312000）

雜環(huán)是藥物分子中最常見的片段，而5-氨基咪唑類物質(zhì)作為常見的雜環(huán)結(jié)構(gòu)，也經(jīng)常出現(xiàn)在藥物或活性分子中。已經(jīng)有很多此類物質(zhì)為活性分子的相關(guān)報道。Ruzi課題組[1]合成了一系列5-氨基-1-N-取代-咪唑-4-羧酸乙酯類化合物，經(jīng)過活性測試，這些物質(zhì)表現(xiàn)出一系列抑制腫瘤細胞生長的活性，如對HeLa(子宮頸)、HT-29、HCT-15(大腸)、A549(肺)和 MDA-MB-231(乳腺)等細胞都有抑制活性。Martin等[2]報道了5-氨基-1-β-D-呋喃核糖基-咪唑-4-甲酰胺類物質(zhì)能夠激活腺苷酸活化酶，從而降低外周炎癥反應(yīng)。Ali等[3]報道了5-(芳基茚氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2-硫醇具有一致α-葡萄糖苷酶的活性，可用來對抗糖尿病。Apostolatos等[4]報道了5-氨基-1H-咪唑-4-酰胺衍生物，作為一種蛋白酶-ι(C-PKC-ι)的抑制劑，能有效地對抗前列腺癌。而Persons等[5]報道的5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1-β-4-呋喃核糖則有效抑制胰腺癌細胞的生長。

5-氨基咪唑類化合物的合成方法主要有硝基還原或者疊氮基還原法[6]、1,2,4-三氮唑法[7]、微波合成法[8]、原甲酸三乙酸酯法[9]、異腈法[10]等。這些方法大多條件要求較為苛刻，或者反應(yīng)條件及后處理較為繁瑣。

“一鍋法”串聯(lián)反應(yīng)，可以避免中間體的分離純化，提升反應(yīng)效率，簡化反應(yīng)工藝，在有機合成中有較廣泛的應(yīng)用，是綠色化學(xué)的熱門研究領(lǐng)域[11-17]。

Wu等[18-20]連續(xù)報道了靛紅參與的多分子反應(yīng)，以良好的收率獲得了一系列螺環(huán)吲哚酮類雜環(huán)化合物。本文主要研究用“一鍋法”制備5-氨基咪唑類化合物，以芳香胺、二硫化碳和對甲苯磺酰基甲基異腈為原料，在堿催化下，三分子“一鍋法”合成得到目標產(chǎn)物5-氨基咪唑類衍生物。5-氨基咪唑的合成路線見Scheme 1。

Scheme 1 5-氨基咪唑的合成路線

1 實驗部分

1.1 試劑和儀器

所有試劑均為市售，無需進一步純化即可使用。NMR在Bruker AVANCED MXIII 400M上測定，熔點在BUCHIM－560熔點儀測得。

1.2 5-氨基咪唑類衍生物的一般合成步驟

在50 mL的兩頸圓底燒瓶中加入磁力攪拌子，按順序加入有機胺（1 mmol）、乙醇（10 mL）、NaOH（120 mg，3.0 mmol)，在通風(fēng)柜中用移液槍加入CS2（90 μL，1.5 mmol），在80℃下反應(yīng)1 h，然后靜置冷卻至室溫，向其中加入甲基取代的異腈（1.2 mmol），接著在80℃下繼續(xù)反應(yīng)數(shù)小時，反應(yīng)過程中一直用薄層色譜板進行跟蹤（TLC）至反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)體系中加入1 mL 0.3%的稀鹽酸溶液以淬滅反應(yīng)。然后向反應(yīng)體系中加入飽和食鹽水溶液和乙酸乙酯進行萃取，取有機層（上層）萃取3次，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，柱色譜分離純化目標化合物。

2 結(jié)果與討論

首先對實驗反應(yīng)條件進行選擇和優(yōu)化，以對甲苯磺?；谆愲妗谆桨放c二硫化碳為模板反應(yīng)，通過實驗對比以及產(chǎn)物的收率分析，對反應(yīng)條件進行篩選和優(yōu)化。主要是通過嘗試使用不同的催化劑、不同的有機反應(yīng)溶劑和不同的反應(yīng)溫度，以及不同的投料比，研究相關(guān)因素對反應(yīng)收率的影響。在確定最優(yōu)條件后，對反應(yīng)物進行拓展，制備一系列5-氨基咪唑類化合物。

2.1 催化劑的篩選

選擇不同的催化劑，如 Cs2CO3、K2CO3、NaOH、CH3ONa、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）和 N-乙基二異丙胺（DIPEA）進行反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：使用DIPEA催化劑，沒有產(chǎn)物生成；而使用其他催化劑，都有產(chǎn)物生成。其中，以K2CO3作催化劑，產(chǎn)物收率最低，僅有16%；以NaOH為催化劑，反應(yīng)效果最好，最高收率為57%。不同催化劑對反應(yīng)的影響見表1。

表1 不同催化劑對反應(yīng)的影響

2.2 反應(yīng)溶劑的篩選

選擇不同的溶劑，如CH3CH2OH、四氫呋喃（THF）、二氯甲烷（DCM）、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、甲苯和乙酸乙酯進行條件篩選。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用Et2O和甲苯為反應(yīng)溶劑，產(chǎn)物生成較少，收率分別為30%和46%；而使用其他反應(yīng)溶劑，都有較多產(chǎn)物生成，產(chǎn)物收率均在50%以上，尤其是使用CH3CH2OH為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)效果最好，收率最高，為67%。不同反應(yīng)溶劑對反應(yīng)的影響見表2。

表2 不同反應(yīng)溶劑對反應(yīng)的影響

2.3 反應(yīng)溫度的篩選

選擇3個反應(yīng)溫度（25℃、60℃和80℃）進行條件篩選，結(jié)果發(fā)現(xiàn)25℃沒有目標產(chǎn)物生成，而60℃和80℃均有產(chǎn)物生成。其中，80℃進行反應(yīng)效果最好，收率最高為73%。不同反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響見表3。

表3 不同反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響

2.4 反應(yīng)投料比的篩選

為了提高反應(yīng)收率，對原料的投料比進行篩選，選擇 3 個不同的投料比（R1NH2、R2CH2NC、CS2的摩爾比分別為1:1:1、1:1:1.5和1:1.2:1.5）進行反應(yīng)條件的優(yōu)化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)合適的投料比為n（R1NH2）：n（R2CH2NC）：n（CS2）為 1:1.2:1.5，該反應(yīng)效果最好，收率最高為73%。不同投料比（摩爾比）對反應(yīng)的影響見表4。

表4 不同投料比（摩爾比）對反應(yīng)的影響

2.5 底物的擴展

根據(jù)上述實驗條件篩選和優(yōu)化所得實驗結(jié)果，最終確定最優(yōu)反應(yīng)條件是：反應(yīng)溫度為80℃，溶劑為乙醇，催化劑為NaOH,原料最佳投料比是n（R1NH2）：n（R2CH2NC）：n（CS2）=1:1.2:1.5。在確定了最優(yōu)反應(yīng)條件以后，還探索了該反應(yīng)條件的普適性和耐受性，所以對反應(yīng)底物進行了擴展。另外，從電子效應(yīng)和位阻效應(yīng)兩方面出發(fā)，研究了這兩個因素對該反應(yīng)效率的影響。底物對反應(yīng)的影響見表5。

從表5可看出，芳香環(huán)上帶有各種官能基團（如 F-、Cl-、Br-、CH3-、CH3O-、t-Bu-）的許多芳香胺化合物和對甲苯磺?；谆愲孢M行了成環(huán)反應(yīng)。當R1為苯環(huán)時，產(chǎn)率為81%；當R1為4-甲基苯基、4-甲氧基苯基和4-叔丁基苯基時，產(chǎn)物的收率分別為75%、73%和79%；當R1為4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基時，產(chǎn)物的收率分別為75%、77%、82%。因此，發(fā)現(xiàn)同樣是對位取代基，與苯環(huán)上連有給電子基團（如4-CH3-、4-CH3O-和4-t-Bu-）相比，苯環(huán)上連有吸電子基團（如4-F-、4-Cl-和4-Br-）時，該反應(yīng)具有更高的收率，其原因可能是4-F-、4-Cl-和4-Br-這些取代基強烈的誘導(dǎo)效應(yīng)所致；相比于對位取代基，苯環(huán)上連有鄰位取代基（2-Br-）時，該反應(yīng)收率相對較差，其原因可能是空間位阻較大。2-Br-直接在苯環(huán)的2-位，導(dǎo)致甲基取代異腈很難進攻由胺類化合物與CS2所形成的中間體，從而使反應(yīng)活性降低。

3 目標化合物的結(jié)構(gòu)表征

化合物3a：N,1-二苯基-4-(4-甲基苯磺?；?-1H-咪-5-氨，淺棕色固體,熔點205℃～207℃。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.80(2H,d,J=8.5 Hz),7.52(1H,s),7.27～7.28(3H,m),7.24～7.25(1H,m),7.15(2H,d,J=8.5 Hz),6.99(2H,t,J=7.5 Hz),6.91(1H,s),6.79(1H,t,J=7.5 Hz),6.55(2H,d,J=7.5 Hz),2.37 (s,3H)。13C NMR (100 MHz,CDCl3):δ 144.03,142.20,138.57,136.16,134.89,134.64,129.70,129.50,128.94,128.75,128.30,127.54,124.24,122.04,117.65,21.32。

化合物3b：N,1-雙(4-甲基苯基)-4-(4-甲基苯磺?；?-1H-咪-5-氨，棕色固體，熔點185℃～188℃。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 8.00(2H,d,J=8.0 Hz),7.45(1H,s),7.21(2H,d,J=8.0 Hz),7.14(2H,d,J=8.5 Hz),7.07 (2H,d,J=8.5 Hz),6.79 (1H,s),6.81(2H,m),6.45(2H,d,J=8.5 Hz),2.38(s,3H),2.26(s,3H),2.16(s,3H)。13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ 143.98,140.04,138.83,136.89,134.98,132.28,131.57,130.12,129.75,129.54,127.81,127.62,124.13,117.97,21.67,21.13,20.65。

化合物3c：N,1-雙(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基苯磺?；?-1H-咪-5-氨，黃色固體，熔點155℃～157℃。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.86(2H,d,J=8.0 Hz),7.37(1H,s),7.26(2H,d,J=11.0 Hz),7.13(2H,d,J=9.0 Hz),6.87(1H,s),6.74(2H,d,J=8.5 Hz),6.55～6.56 (4H,m),3.72 (s,3H),3.67(s,3H),2.39 (s,3H)。13C NMR (100 MHz,CDCl3):δ 159.49,155.52,143.88,138.92,138.25,135.20,134.77,129.71,127.43,127.41,125.92,125.88,121.02,114.45,114.17,55.47,55.45,21.57。

化合物3d：N,1-雙(叔丁基苯基)-4-(4-甲基苯磺?；?-1H-咪-5-氨，黃色固體，熔點166℃～167℃。1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 7.81(2H,d,J=8.0 Hz),7.44(1H,s),7.22～7.26(4H,m),7.13(2H,d,J=8.5 Hz),6.99 (2H,d,J=8.5 Hz),6.89 (1H,s),6.50 (2H,d,J=8.5 Hz),2.38 (s,3H),1.21 (s,9H),1.18(s,9H)。13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ 152.04,145.47,143.99,139.50,138.93,137.56,134.72,132.26,129.83,127.65,126.62,126.35,125.56,124.22,118.75,34.78,34.22,31.51,31.30,21.77。

化合物3e：N,1-雙(4-氟苯基)-4-(4-甲基苯磺酰基)-1H-咪-5-氨，黃色固體，熔點247℃～250℃。1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 7.83(2H,d,J=8.5 Hz),7.44(1H,s),7.27(s,1H),7.26～7.25(m,1H),7.24～7.21(2H,m),6399-6.96(m,2H),6.91(1H,s),6.72(2H,t,J=8.5 Hz),6.55～6.53(2H,m),2.40(3H,s)。13C NMR (100 MHz,CDCl3):δ 163.47,161.48,159.81,157.88,144.38,138.64,138.16 (d,J=10.0 Hz),137.13,134.83,130.70 (d,J=8.0 Hz),130.00,127.70,120.50 (d,J=8.0 Hz),116.80 (d,J=22.75 Hz),115.95(d,J=22.63Hz),21.80。

化合物3f：N,1-雙 (4-氯苯基)-4-(4-甲基苯磺?；?-1H-咪-5-氨，黃色固體，熔點225℃～227℃。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.74(2H,d,J=8.5 Hz),7.51(1H,s),7.30(2H,d,J=8.5Hz),7.23(4H,d,J=8.5 Hz),6.99(2H,d,J=11.5 Hz),6.83(1H,s),6.46(2H,d,J=8.5 Hz),2.39(s,3H)。13C NMR (100 MHz,CDCl3):δ 144.59,141.25,138.29,135.40,135.28,135.00,133.03,130.14,129.98,129.76,129.34,127.77,127.46,125.63,118.62,21.80。

化合物3g：N,1-雙 (4-溴苯基)-4-(4-甲基苯磺?；?-1H-咪-5-氨，黃色固體，熔點241℃～242℃。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 7.75(2H,d,J=8.5 Hz),7.53(1H,s),7.46(2H,d,J=8.5 Hz),7.22(2H,d,J=8.0 Hz),7.18(2H,d,J=9.0 Hz),7.13(2H,d,J=8.5 Hz),6.81(1H,s),6.40(2H,d,J=9.0 Hz),2.38(s,3H)。13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ 144.58,141.95,138.18,135.04,134.98,133.48,133.13,132.23,130.29,129.95,127.77,125.89,123.26,118.64,114.55,21.78。

化合物3h：N,1-雙(2-溴苯基)-4-(4-甲基苯磺?；?-1H-咪-5-氨，淺黃色固體，200℃～202℃。1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 7.85(2H,d,J=8.5 Hz),7.55(1H,d,J=8.0 Hz),7.53(1H,s),7.33(1H,d,J=8.0 Hz),7.22-7.25(4H,m),7.16(1H,t,J=8.0 Hz),6.91(1H,t,J=7.5 Hz),6.72(1H,s),6.67(1H,t,J=7.5 Hz),6.45 (1H,t,J=8.0 Hz),2.40 (s,3H)。13C NMR (100 MHz,CDCl3):δ 144.38,140.11,138.42,135.65,135.05,133.97,133.13,132.83,131.18,129.92,129.45,128.91,128.76,128.55,127.86,123.28,120.61,117.73,113.59,21.81。

4 結(jié)論

（1）以對甲苯磺?；谆愲?、取代芳香胺與二硫化碳3分子一鍋法反應(yīng)合成了一系列多取代的5-氨基咪唑類化合物。通過實驗對比以及產(chǎn)物的收率分析，對反應(yīng)條件進行篩選和優(yōu)化，主要考察了催化劑、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度，以及投料比對反應(yīng)收率的影響。最終確定最優(yōu)反應(yīng)條件：反應(yīng)溫度為80℃，溶劑為乙醇，催化劑為NaOH,原料最佳 投料 比為 n（R1NH2）：n（R2CH2NC）：n（CS2）=1：1.2：1.5。并進行反應(yīng)底物的擴展，共合成了8個化合物。

（2）建立了新的簡單而有效的方法，通過“一鍋法”合成具有潛在生物活性的多取代5-氨基咪唑類化合物。該合成方法具有以下優(yōu)勢：①原料廉價易得；②實驗步驟少，反應(yīng)操作方便，采用一鍋煮的方法，減少了中間體的分離純化步驟，節(jié)省時間和人力。