原發(fā)性獲得性鼻淚管阻塞對淚膜及眼表的影響

尹 妮,肖湘華,盧海青,楊 華,安 娜,周 堃,劉 超,宋金鑫,閆春妮,陳 苗

0 引言

原發(fā)性獲得性鼻淚管阻塞(PANDO)是最常見的淚道阻塞性疾病類型,平均年發(fā)病率為30.47/100000[1]。長期溢淚伴或不伴分泌物是PANDO的典型癥狀,恢復和重建淚道通道是目前主要的治療手段。溢淚可導致淚液滲透壓降低,與干眼導致淚液高滲透壓類似,淚液低滲透壓也可能觸發(fā)細胞應激反應,對淚膜及眼表產(chǎn)生負面影響[2]。此外,溢淚患者頻繁擦眼和慢性結(jié)膜炎也可能對淚膜及眼表造成損害[2]。但這些影響并未引起臨床醫(yī)生的重視,目前關(guān)于PANDO對于淚膜及眼表影響的研究報道較少。本研究通過采用LipiView測量儀、Keratograph 5M眼前節(jié)分析儀對單側(cè)PANDO患者雙眼淚膜及眼表相關(guān)參數(shù)進行研究,探討PANDO對淚膜及眼表的影響,為重視PANDO的早期治療,防止眼表健康損害提供新的理論依據(jù)。

1 對象和方法

1.1對象自身對照臨床試驗研究。納入2021-09/2022-03西安市第一醫(yī)院眼科收治的單側(cè)PANDO患者40例,其中男8例,女32例;年齡33～77(平均58.93±11.52)歲;右眼阻塞18例,左眼阻塞22例;伴有分泌物者31例,無明顯分泌物者9例;病程 6～120(平均29.82±31.88)mo。納入標準:(1)符合單側(cè)PANDO診斷標準[3]:1)典型的溢淚癥狀;2)淚道沖洗提示淚道完全阻塞,沖洗液全部從自另一淚小點(上/下)返流,阻塞部位位于鼻淚管,有或無分泌物;3)排除其他繼發(fā)因素;(2)病程6mo以上;(3)對側(cè)眼為正常眼。排除標準:(1)長期有全身和眼部用藥史;(2)眼外傷史或燒傷史;(3)全身和眼部手術(shù)史;(4)全身及眼部其他疾病史;(5)長期角膜接觸鏡配戴者;(6)不能配合檢查者。本研究由西安市第一醫(yī)院倫理委員會審查批準,納入患者均知情同意,并簽署知情同意書。

1.2方法納入患者門診當天行常規(guī)裂隙燈檢查及雙眼淚道沖洗,入院當天采用LipiView眼表面干涉儀測量雙眼淚膜脂質(zhì)層厚度(LLT)、眨眼次數(shù)、不完全眨眼率,應用Keratograph 5M眼前節(jié)分析儀測量雙眼非侵入性淚河高度(NITMH)、非侵入性淚膜破裂時間(NIBUT)、干眼分級、眼紅指數(shù)、刺激后NITMH、上下瞼板腺缺失率。所有患者均由同一位經(jīng)驗豐富的檢查人員進行檢查。

1.2.1眼表面干涉儀相關(guān)參數(shù)測量應用LipiView眼表面干涉儀測量LLT,可直接測量LLT、LLT最大值、LLT最小值和20s內(nèi)的眨眼次數(shù)及不完全眨眼次數(shù)。LLT≤60nm為異常;不完全眨眼率>40%為異常[4]。

1.2.2眼表綜合分析儀相關(guān)參數(shù)測量(1)NITMH:囑受檢者(如戴鏡需摘除框架眼鏡)將下頜放在下頜支架上,使外眥高度位于眼位水平線上,注視正前方視標,對焦于下淚河處,當圖像最清晰時,拍照并保存圖像,取最低處淚河高度(TMH)進行測量,采集數(shù)據(jù),單位以mm表示,TMH測量臨界值為0.2mm。先檢測右眼,再檢測左眼,分別測量3次,每次間隔5min,計算平均值。(2)NIBUT:將Placido盤投影至受檢者角膜表面,囑受檢者按提示眨眼2次后注視中心紅點并保持睜大眼睛,儀器自動采集數(shù)據(jù)并記錄首次NIBUT(first NIBUT,NIBUTf)和平均 NIBUT(average NIBUT,NIBUTave),單位以s表示。重復測量3次,每次間隔5min,計算平均值。干眼分級標準:0級:正常,NIBUTf≥10s,NIBUTave≥14s;1級:臨界,NIBUTf 6～9s,NIBUTave 7～13s;2級:干眼,NIBUTf≤5s,NIBUTave≤6s。(3)眼紅指數(shù):將受檢者的眼表圖像調(diào)整至最清晰后即可獲得圖像,系統(tǒng)自動分析雙眼鼻、顳側(cè)結(jié)膜和睫狀充血情況,并用數(shù)字顯示:輕度充血評分<2分,中度充血評分為2.1～3.0分,重度充血評分為3.1～4.0分。(4)刺激后NITMH:用細絲狀棉簽刺激受檢者鼻腔兩側(cè),并在刺激后手動測量TMH。(5)瞼板腺缺失率:翻開受檢者上、下眼瞼,并攝取瞼板腺圖像,觀察瞼板腺形態(tài)、缺失情況。使用Image J程序中的多邊形選擇工具測量瞼板腺缺失率,即瞼板腺缺失面積與總面積的比率。按照NITMH-NIBUT-眼紅指數(shù)-刺激后NITMH-瞼板腺缺失率的順序進行測量。

2 結(jié)果

2.1雙眼眼表綜合分析儀相關(guān)參數(shù)比較納入患者雙眼TMH、上瞼板腺缺失率、顳側(cè)結(jié)膜眼紅指數(shù)、鼻側(cè)和顳側(cè)睫狀眼紅指數(shù)分別比較,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),但雙眼NIBUT、下瞼板腺缺失率、鼻側(cè)結(jié)膜眼紅指數(shù)、干眼分級分別比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。

表1 納入患者雙眼眼表綜合分析儀相關(guān)參數(shù)比較

2.2雙眼眼表面干涉儀相關(guān)參數(shù)比較納入患者雙眼眨眼次數(shù)、不完全眨眼率、LLT分別比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表2。

表2 納入患者雙眼眼表面干涉儀相關(guān)參數(shù)比較 M(P25,P75)

3 討論

PANDO是一種臨床綜合征,常見于40歲以上女性,可能合并或繼發(fā)角膜炎、結(jié)膜炎或其他眼周組織感染,極大地影響患者的日常生活和工作[1]。本研究納入患者年齡33～77(平均58.93±11.52)歲。PANDO在女性中的發(fā)病率高于男性,有研究報道,77%的患者為女性,23%的患者為男性,以往認為可能與女性骨性鼻淚管直徑狹窄,以及眼部化妝品、油煙和頻繁哭泣的刺激引起結(jié)膜、淚點和淚道黏膜充血肥大,導致淚道狹窄或阻塞有關(guān)[1]。本研究納入患者中男性8例(20%),女性32例(80%),也顯示女性的發(fā)病率遠高于男性,與上述研究報道結(jié)果基本一致。

本研究發(fā)現(xiàn),納入患者患眼NITMH、刺激后NITMH較健眼明顯增高,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。淚液系統(tǒng)的功能需要淚液分泌系統(tǒng)和引流系統(tǒng)的共同參與才能發(fā)揮作用,兩者需要達到一定的平衡狀態(tài)。TMH可以在一定程度上反映淚液在結(jié)膜囊中的儲存量。當淚液分泌量過多或正常,引流相對不足時,TMH較高[5]。PANDO患者的淚液引流功能基本“喪失”,NITMH和刺激后NITMH均增加。但與此同時,本研究發(fā)現(xiàn)納入患者患眼與健眼NIBUT相比較卻無統(tǒng)計學差異,并且NIBUTf、NIBUTave平均值均達到了Keratograph 5M眼前節(jié)分析儀推薦的NIBUT分級標準2級(干眼)。Alhammad等[6]研究發(fā)現(xiàn),32%的PANDO患者術(shù)前同時也存在干眼(日本干眼協(xié)會干眼診斷標準),其Schirmer Ⅰ test≤5mm/5min。

本研究還發(fā)現(xiàn)納入患者患眼上瞼板腺缺失率較健眼增高,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05),但下瞼板腺缺失率、LLT、眨眼次數(shù)及不完全眨眼率與健眼比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。有研究表明,PANDO會加重絕經(jīng)后婦女的瞼板腺缺失,尤其是上瞼板腺缺失率顯著高于正常對照組[7],這與本研究結(jié)果相似,表明PANDO可能通過一定的機制導致瞼板腺缺失。眾所周知,瞼板腺是人體最大的皮脂腺,位于眼瞼板內(nèi),是淚膜脂質(zhì)的主要來源,可合成和分泌脂類和蛋白質(zhì),這些脂類和蛋白質(zhì)被輸送到上下眼瞼邊緣皮膚黏膜交界處的正前方,并進一步隨著眨眼擴散至淚膜上,以維持淚膜的穩(wěn)定性,防止其蒸發(fā)[8]。脂質(zhì)不足可導致淚膜蒸發(fā)加快和淚膜不穩(wěn)定、眼瞼邊緣細菌生長及眼表炎癥和損傷[8]。目前,導致瞼板腺缺失的機制尚未研究清楚,可能與眼表慢性炎性疾病如慢性瞼緣炎、巨大乳頭狀結(jié)膜炎、干燥綜合征等存在關(guān)聯(lián),尸檢獲得的瞼板腺通過組織病理學觀察顯示,18.6%的病例中腺體小葉周圍存在脂肪肉芽腫性炎癥[9]。推測PANDO患者上瞼板腺缺失率的增加可能也與眼表慢性炎癥相關(guān)。已有研究證明PANDO可導致淚液排出障礙引起淚液滲透壓降低[3]。淚液滲透壓反映淚液產(chǎn)生、蒸發(fā)、排出和吸收的平衡,正常的淚液滲透壓是維持淚膜穩(wěn)態(tài)和健康眼表微環(huán)境的重要條件。干眼導致的淚液高滲透壓不僅會直接損傷眼表,也會引發(fā)炎癥導致眼表損傷,由此帶來的后遺癥會導致惡性循環(huán),這也是干眼眼表損傷開始和持續(xù)惡化的原因。正如干眼導致淚液高滲透壓一樣,PANDO導致的淚液低滲透壓也可能觸發(fā)細胞應激反應,對眼表產(chǎn)生負面影響,引起眼表炎癥反應和損傷。既往研究表明單側(cè)PANDO可引起患眼結(jié)膜印跡細胞學的改變[3]。Lee等[10]研究顯示,類似于其他眼表炎癥,如干燥綜合征、瘢痕性眼類天皰瘡等,PANDO患者與正常對照組相比淚液中炎性細胞因子(IL-2、IL-6、IL-10、血管內(nèi)皮生長因子和成纖維細胞生長因子-2)水平明顯升高。Ali等[11]研究評估了35種與炎癥、血管生成及傷口愈合相關(guān)的因子,結(jié)果表明,PANDO患者患眼淚液中10種促炎細胞因子水平與健康受試者對照眼相比顯著上調(diào),而患者的健眼與健康受試者的對照眼之間無顯著差異。基于細胞因子的顯著變化分析,參與PANDO發(fā)病機制的生物途徑包括炎癥、血管生成、細胞凋亡的負調(diào)控、細胞增殖和激素調(diào)節(jié)等多種途徑。Guyette等[12]研究顯示淚液中炎癥因子的變化與某些眼表疾病有關(guān),如瞼板腺功能障礙、干眼等。因此推測PANDO患者瞼板腺的缺失可能與淚液低滲透壓導致眼表慢性炎癥有關(guān)。但目前炎癥在瞼板腺缺失中的作用尚不確定,仍需進一步深入研究。

此外,PANDO患者瞼板腺的缺失還需要考慮淚膜補償及反饋機制的作用。Arita等[13]已證明存在淚膜穩(wěn)態(tài)機制,即機體通過增加淚液分泌量彌補脂質(zhì)層的不足,以增加淚膜穩(wěn)定性。馬子偉等[14]研究表明,鼻淚道阻塞患者逆行置管術(shù)前、術(shù)后與對照組瞼板腺評分無明顯差異,而手術(shù)成功后LLT明顯高于術(shù)前及對照組,這可能也與術(shù)后淚液流出增加,通過淚膜補償及反饋機制的作用使LLT增加以保證淚膜的穩(wěn)定性有關(guān)。那么是否存在淚液量增加誘導反饋機制促進細胞凋亡和瞼板腺體缺失,從而抑制脂質(zhì)分泌并維持淚膜穩(wěn)態(tài)還需要進一步深入研究。本研究納入患者患眼的LLT并未隨TMH的增加而出現(xiàn)相應地增加,并且其NIBUT也沒有明顯延長。分析認為單純淚液量的增加可能并不能延長NIBUT,使淚膜的穩(wěn)定性增加。這也間接提示對于干眼患者,單純補充淚液治療并不能提高淚膜穩(wěn)定性,相反地,過量的淚液補充是否會導致淚液滲透壓降低,引起眼表炎癥反應,對淚膜及眼表產(chǎn)生負面影響仍需進一步關(guān)注和研究。另有研究顯示,20%的PANDO患者恢復和重建淚道通道后,可出現(xiàn)干眼癥狀和體征[15],結(jié)合本研究結(jié)果,推測這可能與PANDO患者術(shù)前已存在瞼板腺缺失、短NIBUT及眼表慢性炎癥等干眼相關(guān)危險因素有關(guān)。

本研究中,納入患者患眼鼻顳側(cè)睫狀眼紅指數(shù)、顳側(cè)結(jié)膜眼紅指數(shù)均較健眼增高,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),這也提示PANDO可能引起患者眼表慢性炎癥,而鼻側(cè)結(jié)膜眼紅指數(shù)及下瞼板腺缺失率與健眼比較均無統(tǒng)計學差異。分析可能與淚液重力和動力學有關(guān)。淚液從產(chǎn)生區(qū)域流向位于下瞼接近鼻側(cè)內(nèi)眥的淚點,促進淚液更新和去除眼表的代謝物,由于重力和動力學的原因,淚膜在球結(jié)膜及角膜表面的分布不均勻,下方和鼻側(cè)淚液蓄積,其淚膜厚度較上方和顳側(cè)厚,因此可能導致淚液中炎癥因子的濃度和對眼表的保護滋潤作用也不相同。

綜上所述,PANDO可能導致患者眼表炎癥加重及上瞼板腺缺失,對淚膜及眼表產(chǎn)生影響,損害眼表健康,因此此類患者淚膜及眼表情況也應得到更多關(guān)注。本研究的局限性在于樣本量較少,未進一步對納入患者術(shù)后的淚膜及眼表情況進行隨訪追蹤,未能在細胞因子等分子生物學機制方面進行進一步檢測。在今后的研究中,將進一步擴大樣本量,加強對術(shù)后淚膜及眼表情況的隨訪追蹤并且在發(fā)病機制方面進行更加深入的研究。