急性視網(wǎng)膜動脈缺血的防治研究進展

吳夢宵,趙培泉,費 萍,陳恩光

0 引言

急性視網(wǎng)膜動脈缺血包括血管性單眼一過性黑矇(transient monocular vision loss, TMVL)、視網(wǎng)膜分支動脈阻塞(branch retinal arterial occlusion, BRAO)和視網(wǎng)膜中央動脈阻塞(central retinal arterial occlusion, CRAO)[1]。TMVL通常持續(xù)在20min內(nèi),極少超過1h,隨后視力將在數(shù)分鐘內(nèi)恢復(fù)如常[2]。CRAO會導(dǎo)致視功能嚴重受損,93%患者發(fā)病后初始視力將低于指數(shù)伴中心視野嚴重缺損[3]。BRAO會導(dǎo)致相應(yīng)缺血區(qū)域的視功能受損,但大部分患者預(yù)后視力將高于0.5[4]。對于CRAO和BRAO,臨床上經(jīng)驗性采用降眼壓、擴血管、高壓氧、溶栓等治療,但沒有一種方式被證實是有效的。因此,對于高危人群,應(yīng)早期一級預(yù)防以降低急性視網(wǎng)膜動脈缺血事件的發(fā)生率。TMVL、BRAO和CRAO患者發(fā)生繼發(fā)腦卒中和不良心血管事件的風險較高,所以早期二級預(yù)防也極其重要[1]。本文主要對急性視網(wǎng)膜動脈缺血事件的治療現(xiàn)狀及其一級和二級預(yù)防進行綜述。

1 非炎癥性CRAO的治療

約95% CRAO是由非炎癥性原因引起,余5%是由于巨細胞動脈炎(giant cell arteritis, GCA)導(dǎo)致的炎癥性CRAO[5]。糖皮質(zhì)激素治療能挽救患眼視功能、保護對側(cè)眼和預(yù)防進一步缺血事件,是炎癥性CRAO的治療金標準。即使長期使用存在一定副作用,其帶來的益處是毋庸置疑的[6-7]。由于GCA引起的炎癥性CRAO具有治療金標準,且僅占CRAO發(fā)病原因的5%,因此主要討論非炎癥性CRAO的治療。

1.1降低眼壓降眼壓可以降低阻塞部位外的視網(wǎng)膜動脈組織壓力,從而相對提高阻塞部位的視網(wǎng)膜動脈灌注壓,增加阻塞部位血流,理論上可幫助推動或驅(qū)逐阻塞的栓子,因而在臨床上廣泛使用[8]。

前房穿刺能快速降眼壓,易于操作,且導(dǎo)致外傷性白內(nèi)障、前房出血、眼內(nèi)炎等并發(fā)癥的風險較小,但在治療CRAO方面一直存在爭議[9]。Achim等回顧性研究74例CRAO患者,均接受相同的保守治療,59例患者額外接受了前房穿刺治療[10]。以最佳矯正視力(best corrected visual acuity, BCVA)提高至少0.3LogMAR為視功能提高標準。接受前房穿刺組預(yù)后視力(BCVA 1.9±0.31)和對照組(BCVA 1.75±0.32)并無顯著區(qū)別(P=0.9),且不同發(fā)病時間接受前房穿刺治療組間的預(yù)后視力也無統(tǒng)計學意義(P=0.8)。

對CRAO患者,臨床上多使用靜滴甘露醇或口服乙酰唑胺等較快速降眼壓藥物,但藥物降眼壓的及時效果不如前房穿刺[11]。目前的研究僅限于將藥物降眼壓與其他保守治療方法聯(lián)合使用探索治療效果。

1.2擴張血管擴血管理論上有利于提高血管灌注壓,提高血管中的氧含量以供應(yīng)缺血視網(wǎng)膜組織,幫助栓子向遠端移動[5,8,11]。

臨床上常應(yīng)用擴血管藥物,如球后注射阿托品或山莨菪堿、舌下含服硝酸甘油或硝酸異山梨酯等治療CRAO。球后注射藥物存在球后出血、眼球穿孔、意外注入血管等并發(fā)癥[8]。

按摩眼球會造成眼壓波動,促進病因性栓子分解或移動至周邊視網(wǎng)膜以恢復(fù)視網(wǎng)膜血管再灌注[11]。Rommel等[12]對健康人實施眼球按摩,發(fā)現(xiàn)按摩眼球后視網(wǎng)膜毛細血管叢和脈絡(luò)膜毛細血管叢灌注壓均得到提高,預(yù)示著其對CRAO患者可能是提高視網(wǎng)膜動脈灌注壓的有效治療方法。目前僅有眼球按摩聯(lián)合其他治療方法對CRAO患者治療有效的個別案例報道。

1.3高壓氧治療高壓氧治療(hyperbaric oxygen therapy, HBOT)是一種新興保守治療方法,及時HBOT可使暴露于高濃度氧氣的脈絡(luò)膜血管繼續(xù)向缺血的視網(wǎng)膜內(nèi)層供氧,從而逆轉(zhuǎn)缺血相關(guān)性損傷[11,13-16]。Hadanny等[14]回顧研究128例CRAO患者,發(fā)現(xiàn)及時HBOT使BCVA從2.14±0.50提高至1.61±0.78(P<0.0001),且僅給5.5%患者帶來輕微且短暫的不良反應(yīng)。然而該研究中的患者也同時接受了前房穿刺、眼球按摩、滴用乙酰唑胺等治療。Gaydar等[17]建立了50只CRAO小鼠模型,30只立即接受14d HBOT,余20只未接受治療。結(jié)果示HBOT不僅將CRAO小鼠的細胞死亡率從58%降至30%,且極大提高了視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞層的存活率。高壓氧治療極具前景。2021年,美國心臟協(xié)會(American Heart Association, AHA)更新CRAO臨床實踐指南中,HBOT的推薦等級為Ⅱb[5]。美國水下與高氣壓醫(yī)學會(Undersea and Hyperbaric Medicine Society, UHMS)推薦24h內(nèi)發(fā)病的CRAO患者應(yīng)接受HBOT[16]。

1.4溶栓治療栓塞是CRAO最常見的病因,約2/3患者是由于頸內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊繼發(fā)栓子堵塞視網(wǎng)膜血管引起,因此及時再灌注溶栓治療CRAO具有一定的理論基礎(chǔ)[18]。

1.4.1靜脈溶栓治療自20世紀60年代,靜脈溶栓藥物就被經(jīng)驗性用來治療CRAO。在美國,5.8% CRAO患者常規(guī)使用組織型纖溶酶原激活劑(tissue plasminogen activator,tPA)治療[5]。

Schrag等[19]對靜脈溶栓的療效和安全性進行Meta分析,涵蓋396例未接受治療的CRAO患者,419例接受保守治療的患者和147例接受全身靜脈溶栓治療的患者。未接受治療組中,70例(17.7%)達到了視力改善;接受保守治療組中,僅31例(7.4%)達標;而接受靜脈溶栓組中,47例(32%)視力得到改善。在發(fā)病后4.5h內(nèi)接受靜脈溶栓的34例患者中,17例(50%)視力改善,約為CRAO視力自發(fā)改善率(17.7%)的3倍(P<0.001)。發(fā)病后超出4.5h接受靜脈溶栓的115例患者,30例(26%)達到視力改善標準,與自發(fā)改善率(17.7%)差異無統(tǒng)計學意義。靜脈溶栓患者中,67例應(yīng)用鏈激酶溶栓患者中5例(7.46%)發(fā)生了嚴重全身并發(fā)癥,其中4例發(fā)生了致命出血性事件。而應(yīng)用尿激酶和tPA治療的患者并沒有發(fā)生嚴重的出血并發(fā)癥。該Meta分析預(yù)示了早期靜脈溶栓對CRAO患者的視力恢復(fù)非常有前景,且尿激酶和tPA溶栓比較安全。

2020年,MacGrory等[20]更新了上述靜脈溶栓的Meta分析數(shù)據(jù),新增238例CRAO患者,67例在發(fā)病后4.5h內(nèi)接受tPA靜脈溶栓,其中37.3%患者獲得視力改善,約為自然病程視力改善(17.7%)的2倍(P=0.01)。4.5h內(nèi)接受靜脈溶栓的患者未出現(xiàn)不良事件。同時包含一項112例患者的觀察性研究,16例在發(fā)病4.5h內(nèi)tPA靜脈溶栓,最終4.5h內(nèi)溶栓組視力為1.0±1.1LogMAR,未溶栓對照組為0.3±0.7LogMAR(P=0.001)。僅1例患者出現(xiàn)了無癥狀性顱內(nèi)出血。

這些Meta分析和回顧性研究一定程度上證實了早期靜脈溶栓對于CRAO的療效,成為隨機對照試驗的基石。三項大型隨機對照研究正在歐洲進行,用于評估在發(fā)病4.5h內(nèi)接受治療的CRAO患者,靜脈溶栓相較于安慰劑的真實療效和安全性情況[5]。

1.4.2經(jīng)眼動脈溶栓治療通過超選擇性微導(dǎo)管將溶栓藥物直接注入眼動脈循環(huán)能減少溶栓患者發(fā)生顱內(nèi)出血和全身出血等并發(fā)癥。由于藥物達到全身循環(huán)的劑量減少,具有靜脈溶栓禁忌證如近期手術(shù)史、胃腸道出血史、凝血功能障礙的患者,可考慮經(jīng)眼動脈溶栓術(shù)治療(intra-arterial thrombolysis, IAT)[5]。

唯一的隨機對照研究EAGLE納入82例發(fā)病20h內(nèi)的CRAO患者,40例隨機接受保守治療,42例接受IAT。1mo后,保守治療組中60%患者達到視力改善標準,IAT組中57.1%患者達到改善標準(P=0.69)。保守組中2例患者,溶栓組中13例患者發(fā)生了不良反應(yīng)。因此,EAGLE研究并不推薦IAT治療CRAO[21]。

部分學者對EAGLE研究的樣本量和治療時間窗提出質(zhì)疑,認為因此而否定IAT的療效是不合理的[22-23]。Schmidt等[24]回顧性研究178例CRAO患者,116例接受保守治療,62例接受IAT,最終IAT組具有明顯視力改善(P=0.0022)。且根據(jù)患者的殘余視力和視野、視網(wǎng)膜水腫情況等評估CRAO的嚴重程度,最終輕度組患者預(yù)后更好(P=0.0001)。Ahn等[22]回顧性研究101例患者,57例接受IAT,44例接受保守治療,且也根據(jù)嚴重程度分級,發(fā)現(xiàn)在輕度CRAO患者中,IAT有更好的視力預(yù)后(P<0.001)。

IAT使用的器材和治療方式可能不同,術(shù)者根據(jù)具體情況可能將微導(dǎo)管放置于眼動脈阻塞部位或頸外動脈,溶栓藥物的劑量或類型可能有差異,溶栓藥物具有副作用等原因使得大型隨機對照試驗難以開展[18]。

2 BRAO的治療

BRAO相較于CRAO有更良好的視功能預(yù)后,兩者治療方式幾乎相同,且尚無任何一種治療方式被證實產(chǎn)生的療效會優(yōu)于其自然病程的視功能預(yù)后[25]。約89% BRAO患者自然視力預(yù)后可達到0.5及以上,部分治療方式取得的良好視力預(yù)后可能只是其自然病程結(jié)果[26]。Schmidt等[15]納入14例急需治療的病情較嚴重的BRAO年輕患者接受HBOT,同時納入基線情況相似的保守治療組。最終顯示HBOT對BRAO的視力預(yù)后療效顯著(P=0.0009)。部分學者認為一些被提倡的BRAO治療方式帶來的療效僅是視力的自發(fā)改善,眼科醫(yī)生需考慮采取的治療方式對于BRAO患者是否必要[15]。

Susac綜合征是一種罕見病,可表現(xiàn)為腦病、感音神經(jīng)性聽力喪失和反復(fù)多發(fā)性BRAO三聯(lián)征,因三聯(lián)征很少同時表現(xiàn),導(dǎo)致常被誤診和漏診。因此對反復(fù)多發(fā)性BRAO患者,需考慮Susac綜合征可能,盡早使用免疫抑制劑,延緩疾病進展并預(yù)防患者后期出現(xiàn)聾、盲及癡呆[27]。

3 TMVL和BRAO及CRAO的一級和二級預(yù)防

3.1一級預(yù)防TMVL的發(fā)病原因在50%～78%的患者仍不明確。在45歲以下的TMVL患者中,血管痙攣被認為是最常見原因,但暫無文獻報道發(fā)生血管痙攣的機制。在BRAO、CRAO和45歲以上的TMVL患者中,來自頸動脈、心臟和主動脈的栓子是造成視網(wǎng)膜低灌注的最主要原因[1]。Callizo等[28]對EAGLE研究中77例CRAO患者的潛在病因進行一系列標準檢查,78%患者發(fā)現(xiàn)了新的心血管危險因素,共有92%患者有心血管危險事件,如肥胖、高血壓、抽煙、高血脂、心瓣膜病或冠心病、頸動脈狹窄等。此外,糖尿病、腦卒中、高同型半胱氨酸血癥、終末期腎病等也被發(fā)現(xiàn)是視網(wǎng)膜動脈阻塞疾病的危險因素[29]。對有以上危險因素的人群應(yīng)早期一級預(yù)防,積極控制高血壓、糖尿病等慢性疾病,養(yǎng)成良好生活習慣,從而降低急性視網(wǎng)膜動脈缺血事件的發(fā)生率。目前對于TMVL、BRAO和CRAO的病因及危險因素研究有待完善,對于急性視網(wǎng)膜動脈缺血的一級預(yù)防仍缺乏系統(tǒng)的文獻闡述。

3.2二級預(yù)防

3.2.1及時檢查發(fā)現(xiàn)相關(guān)危險因素應(yīng)立即進行病因檢查,以及時發(fā)現(xiàn)需要干預(yù)的危險因素。這些危險因素能加劇CRAO患者動脈粥樣硬化風險,因此及時全面檢查對預(yù)后十分重要。

同側(cè)頸動脈粥樣硬化斑塊栓子是急性視網(wǎng)膜動脈缺血事件最常見的原因,是心房顫動栓子的2～3倍[2,30]。因此,急性視網(wǎng)膜缺血患者應(yīng)盡快接受CTA、MRA、頸動脈超聲等以判斷是否有同側(cè)頸動脈狹窄。阻塞視網(wǎng)膜血管的栓子也可能來自于心臟,尤其是房顫患者,因此需檢測患者是否有心臟器質(zhì)性或功能性疾病。在一些高風險人群中,如全身高凝狀態(tài)、感染性栓子等少見原因也應(yīng)當予以排查[5]。

3.2.2預(yù)防繼發(fā)心腦血管疾病由于栓子進入大腦半球循環(huán)的概率遠大于眼動脈循環(huán),因此若栓子進入眼動脈循環(huán),理論上會有其他栓子進入大腦半球循環(huán)而產(chǎn)生急性缺血性腦卒中[31]。Lavin等[32]納入103例CRAO患者,腦部磁共振彌散加權(quán)成像(magnetic resonance imaging with diffusion-weighted imaging, DWI-MRI)顯示37.1%患者同時有急性腦梗塞灶發(fā)生。使用腦成像技術(shù),尤其是DWI-MRI評估急性視網(wǎng)膜動脈缺血患者,能識別出已有腦部梗塞灶的無癥狀患者,從而采取更及時的治療以預(yù)防繼發(fā)腦卒中。

NASCET(North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial)研究提出TMVL繼發(fā)卒中的六大高危因素:75歲及以上、男性、短暫性腦缺血發(fā)作史或卒中既往史、間歇性跛行史、同側(cè)頸內(nèi)動脈狹窄度80%～94%、腦血管造影顯示顱內(nèi)側(cè)支血管缺失。對TMVL患者,同時擁有3個及以上的高危因素即為高危組,對高危組患者實施頸動脈內(nèi)膜剝除術(shù)可明顯降低3a內(nèi)卒中發(fā)生率,因此頸動脈內(nèi)膜剝除術(shù)或支架植入術(shù)僅適用于少數(shù)頸動脈粥樣硬化患者[33]。對沒有手術(shù)指征的大多數(shù)頸動脈粥樣硬化患者,應(yīng)使用抗血小板藥物和他汀類藥物治療。對并發(fā)房顫、心臟瓣膜病和全身高凝狀態(tài)的急性視網(wǎng)膜動脈缺血患者,推薦口服抗凝藥(如達比加群酯、利伐沙班等)[2]。對既無手術(shù)指征又無抗凝藥服用指征的患者,可采取抗血小板藥物(如阿司匹林、氯吡格雷等)預(yù)防血栓形成[5]。同時,所有患者要積極預(yù)防和治療動脈粥樣硬化的危險因素,如高血壓、高血脂、肥胖、抽煙、缺乏運動等。

3.2.3預(yù)防及治療眼內(nèi)并發(fā)癥CRAO會導(dǎo)致眼內(nèi)新生血管形成,至少需在發(fā)病后6mo的隨訪期內(nèi)有規(guī)律的隨訪評估。當眼內(nèi)新生血管形成,及時的全視網(wǎng)膜光凝治療(pan retinal photocoagulation, PRP)十分重要,若出現(xiàn)玻璃體出血等影響PRP視野,可嘗試玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子(anti-vascular endothelial growth factor, anti-VEGF)藥物優(yōu)化手術(shù)視野,同時能減少黃斑水腫等PRP相關(guān)性并發(fā)癥[25]。

4 小結(jié)與展望

CRAO作為研究最多的急性視網(wǎng)膜動脈缺血事件,迄今仍無公認的治療時間窗和有效的治療方式。傳統(tǒng)治療的療效受到諸多質(zhì)疑,但其較易早期應(yīng)用于患者,且安全性較高,目前仍在臨床廣泛運用,隨著新型治療方式得到證實,未來可能會被替代。HBOT作為一種新興、有前景的治療方式,其療效在部分回顧性研究和動物實驗中得到證實,且安全性較高。目前AHA和UHMS均推薦CRAO患者應(yīng)早期接受HBOT,應(yīng)進一步通過大型隨機對照研究以證實其有效性。由于CRAO和缺血性腦卒中有相似的發(fā)病機制,且大量Meta分析和回顧性研究證實早期靜脈溶栓的有效性,靜脈溶栓治療CRAO可能是合理有效的。全身靜脈溶栓治療相較于IAT,對技術(shù)難度、治療場所等要求低,能使患者更快接受治療且更易推廣。但由于溶栓藥物到達全身循環(huán),其安全性仍未明確證實。IAT作為最有前景的治療方式,在唯一的隨機對照研究EAGLE中并不推薦,但其在部分回顧性研究中療效得以證實,仍需進一步研究其有效性和安全性。在保證患者安全性前提下,可試行多種治療方式相結(jié)合的策略,以期獲得更好的預(yù)后效果。BRAO與CRAO的治療基本相似,由于其視力預(yù)后相對較好,目前多數(shù)學者仍傾向于保守治療。急性視網(wǎng)膜動脈缺血事件發(fā)生后,發(fā)現(xiàn)相關(guān)危險因素、預(yù)防繼發(fā)心腦血管事件和眼部并發(fā)癥的二級預(yù)防措施對于改善患者預(yù)后十分重要。因此眼科醫(yī)生在診治急性視網(wǎng)膜動脈缺血患者時,需注重患者的全身狀況,與他科醫(yī)生協(xié)同查明病因,啟動適當?shù)亩夘A(yù)防策略,控制可控的危險因素。對于急性視網(wǎng)膜動脈缺血事件,下一步的研究方向是具體發(fā)病機制及有效治療手段,并積極建立和缺血性腦卒中相似的識別、分診和管理系統(tǒng)。