CD56陽(yáng)性對(duì)急性髓系白血病預(yù)后影響的研究進(jìn)展

鄭碧惠

【摘要】? CD56 抗原最初被認(rèn)為是一種自然殺傷細(xì)胞的標(biāo)志物，后來發(fā)現(xiàn)它也在包括急性髓系白血?。ˋML）在內(nèi)的幾種淋巴造血腫瘤中表達(dá)。CD56抗原在AML的 各亞型中表達(dá)各異，主要在M1、M2、M4和M5中表達(dá)。CD56抗原的表達(dá)對(duì)AML患者的治療效果和預(yù)后具有預(yù)測(cè)作用，臨床上一般表現(xiàn)為總生存期短、完全緩解率低和復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)。本文綜述了近10年來CD56抗原在AML中的研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】? 急性髓系白血病； CD56 ；預(yù)后；影響

中圖分類號(hào)：R733.71? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1672-1721（2023）01-0123-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.01.040

1? ? 引言

急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）是一種發(fā)生于造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，具有高度的異質(zhì)性，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1-3]。因?yàn)槠涓叨鹊漠愘|(zhì)性，所以精確診斷和規(guī)范化治療是提高治療水平和改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。目前，臨床上主要使用細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)等方法進(jìn)行綜合診斷。其中免疫分型檢測(cè)可以幫助對(duì)AML作出更精確的診斷和分型，但其在評(píng)估預(yù)后中的價(jià)值仍存在一定爭(zhēng)議[1]。CD56抗原作為免疫球蛋白家族的一員，其對(duì)AML預(yù)后的影響研究已有一些報(bào)道，雖有些爭(zhēng)議，但普遍認(rèn)為CD56陽(yáng)性患者的緩解率低、容易復(fù)發(fā)[4]。本文對(duì)近10年來 CD56在急性髓系白血病診療方面的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

2? ? CD56抗原概述

CD56抗原是一種存在于細(xì)胞表面的糖蛋白，又稱神經(jīng)細(xì)胞黏附分子（NCAM），屬于免疫球蛋白家族的一員，其相對(duì)分子質(zhì)量約為2 ～2.2 × 10⁵。CD56 抗原最初被認(rèn)為是一種自然殺傷（nature killer，NK）細(xì)胞的標(biāo)志物，后來發(fā)現(xiàn)它也在包括急性髓系白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病在內(nèi)的幾種淋巴造血腫瘤中表達(dá)[3]。其為一種重要的細(xì)胞因子，也是γ干擾素合成的重要原料。CD56抗原表達(dá)亦可用于區(qū)分意義未明的單株免疫球蛋白血癥和原發(fā)性漿細(xì)胞增多癥。此外，近年來有研究表明，CD56 抗原表達(dá)對(duì)AML患者的完全緩解 （complete remission， CR） 、持續(xù)時(shí)間和存活率有顯著影響，CD56陽(yáng)性患者一般具有較短的總體生存期（overall? survival，OS）、較低的 CR 率和較短的 CR 持續(xù)時(shí)間[3-4]等。

3? ? CD56抗原在急性髓系白血病中的表達(dá)和意義

在AML患者中，CD56抗原的陽(yáng)性率約為15%～30%，但其在各個(gè)亞型中的表達(dá)情況各異[4-6]。郭睿等[6]在對(duì)83例CD56陽(yáng)性患者的研究中發(fā)現(xiàn)，CD56在M2中表達(dá)率最多，為54.2%，M5次之，為20.5%，再次是M1，為12.0%；Alegretti等[7]發(fā)現(xiàn)，CD56在M4中表達(dá)率最高，為37.5%，M5次之，為25.0%，再次是M2，為12.5%；王琰等[1]研究發(fā)現(xiàn)，CD56在M2中表達(dá)率最高，為52.2%，M5次之，為30.4%，再次是M1，為13.0%。從以上研究中不難發(fā)現(xiàn)，雖然CD56在各個(gè)亞型中表達(dá)各異，但在M2和M5中基本都是屬于高表達(dá)。

CD56對(duì)AML患者的治療效果和預(yù)后的預(yù)測(cè)作用已有一些報(bào)道，但仍沒有得出一致結(jié)論[8-9]，這可能與治療方案、患者年齡、病例數(shù)有關(guān)。

3.1? ? 年齡的影響? ? （1）低齡患者：馬麗等[8]對(duì)40例2～12歲AML患者的CD56抗原表達(dá)與其預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行研究，其中CD56陽(yáng)性患兒和CD56陰性患兒各20例。40例AML患兒經(jīng)過常規(guī)化學(xué)治療后，經(jīng)臨床診斷記錄和統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)，CD56陽(yáng)性組和陰性組的 CR率無(wú)明顯區(qū)別，均在80%左右（P>0.05），但CD56陽(yáng)性組患兒的 OS和無(wú)病生存期（disease free survival， DFS）分別為0.85年和0.67年，明顯低于CD56陰性組的1.21年和1.10年，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，治療1年后，CD56陽(yáng)性組患兒的復(fù)發(fā)率為30%，顯著低于陰性組的90%（P<0.05）。作者認(rèn)為，與CD56陰性患兒相比，CD56陽(yáng)性患兒的總生存期和無(wú)病生存期均較短，且易復(fù)發(fā)。（2）中齡患者：為了排除低齡和高齡對(duì)預(yù)后的影響，李倩等[10]研究了171例14～60歲AML患者中CD56陽(yáng)性對(duì)治療效果和預(yù)后的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CD56陽(yáng)性組（n=52）患者的中位總生存期和中位無(wú)病生存期分別為14.2個(gè)月和12.7個(gè)月，明顯低于CD56陰性組（n=119）患者的39.4個(gè)月和34.1個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。此外，CD56陽(yáng)性組患者的總復(fù)發(fā)率和1年內(nèi)復(fù)發(fā)率分別為64.3%和37.5%，明顯高于CD56陰性組的34.3%和17.9%（P<0.05）。這些結(jié)果表明，CD56陽(yáng)性是AML患者預(yù)后的不利因素。此外，有研究發(fā)現(xiàn)[11]，CD56陽(yáng)性細(xì)胞高表達(dá)P糖蛋白，該蛋白能將抗腫瘤藥物從細(xì)胞內(nèi)泵出，出現(xiàn)多藥耐藥性，這也是CD56陽(yáng)性患者在相同治療方案條件下，其總生存期和無(wú)病生存期較短的重要原因之一。（3）高齡患者：趙慧慧等[12]對(duì)118例60歲以上的高齡AML患者的CD56抗原表達(dá)與其預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CD56陽(yáng)性組（n=24）患者治療1個(gè)療程后的CR率與CD56陰性組（n=94）相差不大，均在56%左右。但是CD56陽(yáng)性患者的中位總生存期（9個(gè)月）明顯短于CD56陰性患者（18個(gè)月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。表明CD56 陽(yáng)性可能是高齡AML患者總生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。宮文玉等[13]對(duì)138例61～78歲的高齡AML患者的CD56抗原表達(dá)與其預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者經(jīng)常規(guī)化療后，CD56 陽(yáng)性組（n=74）和CD56陰性組（n=64）的CR率相差不大，但是CD56陽(yáng)性組的OS和DFS分別為2.70年和1.64年，均明顯短于CD56陰性組的3.13年和2.70年（P<0.05）。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)CD56抗原表達(dá)與復(fù)發(fā)情況呈負(fù)相關(guān)，即CD56陽(yáng)性患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比CD56陰性患者更高。以上結(jié)果表明，CD56抗原表達(dá)與OS、DFS和復(fù)發(fā)情況有關(guān)，CD56陽(yáng)性會(huì)縮短患者的OS和DFS，并提高復(fù)發(fā)率。該結(jié)論與劉莎等[14]研究發(fā)現(xiàn)，CD56與成人AML患者的預(yù)后之間有顯著相關(guān)性一致。但是在劉莎等的研究中，CD56陽(yáng)性組和陰性組的中位OS并無(wú)顯著性差異，與宮文玉等[13]的研究結(jié)果不一致，猜測(cè)可能與納入研究的患者年齡有關(guān)。（4）其他年齡患者：王琰等[1]對(duì)75例18～80歲AML患者的免疫表型分析發(fā)現(xiàn)，CD56陽(yáng)性組患者（n=23）的中位OS和DFS分別為10個(gè)月和7個(gè)月，明顯低于CD56陰性組患者（n=52）的15個(gè)月和14個(gè)月，并且CD56陽(yáng)性組患者的復(fù)發(fā)率（80%）明顯高于陰性組（35%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。千靈紅等[15]探討了145例5～75歲的AML患者的CD56抗原表達(dá)與其預(yù)后的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)，CD19陰性CD56陽(yáng)性組患者（n=31）的1年復(fù)發(fā)率為77.4%，而 CD19陽(yáng)性CD56陰性組患者（n=9）的復(fù)發(fā)率為0%，說明CD56陽(yáng)性AML患者更易復(fù)發(fā)。這些研究結(jié)果均表明CD56抗原表達(dá)是AML患者不良預(yù)后的重要因素。

3.2? ? 與預(yù)后相關(guān)的其他抗原? ? CD56抗原在急性髓系白血病中的表達(dá)，被認(rèn)為是與總生存期、無(wú)病生存期、完全緩解率和復(fù)發(fā)率有關(guān)的不良預(yù)后因素，但其預(yù)測(cè)作用有限，需要研究更多的預(yù)后參數(shù)，比如CD7。CD7 抗原是T淋巴細(xì)胞的特異性標(biāo)志物，在約30% 的 AML 患者中表達(dá)，與髓系惡性腫瘤的不良預(yù)后有關(guān) [16]。Rai等[3]對(duì)87例AML患者的免疫表型分析發(fā)現(xiàn)，10例雙陽(yáng)性組（CD7+、CD56+）的OS和 RFS最短，分別為339 d和249 d，而47例雙陰性組（CD7-、CD56-）最長(zhǎng)，分別為521 d和424 d。而單陽(yáng)性組（CD7-、CD56+，n=21）和（CD7+、CD56-，n=9）的OS和RFS介于雙陽(yáng)性組和雙陰性組之間，且單陽(yáng)性組（CD7-、CD56+）的OS和RFS分別為462 d和407 d，明顯長(zhǎng)于（CD7+、CD56-）的409 d和311 d。說明如果單純分析CD56陽(yáng)性或陰性這個(gè)參數(shù)，并不能得出CD56陽(yáng)性患者的OS和RFS比CD56陰性患者較短的結(jié)論。因此，研究AML患者的預(yù)后可能需要更多的預(yù)后參數(shù)，如CD7。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)雙陽(yáng)性組（CD7+、CD56+）的CR率最低，只有50%，且DFS最短（221 d），而雙陰性組（CD7-、CD56-）的CR率最高，有74%，且DFS最長(zhǎng)（381 d），與Suxuki等[17]的研究結(jié)果相符，他們也發(fā)現(xiàn)雙陽(yáng)性組（CD7+、CD56+）的CR率最低，DFS最長(zhǎng)。

AML/ETO+型患者約占MAL患者的12%～20%，是一種被普遍認(rèn)為預(yù)后相對(duì)良好的白血病亞型[18]。趙娟等[19]研究了60例12～72歲AML/ETO+型患者中CD56表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系，其中CD56陽(yáng)性患者39例，CD56陰性患者21例。研究發(fā)現(xiàn)，CD56抗原在M2中表達(dá)率最高，為81.8%，M4次之，為5.1%?；颊咴诮?jīng)過1個(gè)療程的治療后，CD56陽(yáng)性組的CR率和1年復(fù)發(fā)率分別為56.4%和30.8%，而CD56陰性組分別為85.7%和4.8%，差異顯著（P<0.05），即CD56陽(yáng)性患者的CR率較低，并且較易復(fù)發(fā)。研究還發(fā)現(xiàn)，CD56陽(yáng)性組的OS和DFS分別為19個(gè)月和13個(gè)月，明顯低于CD56陰性組患者的28個(gè)月和20個(gè)月，即與CD56陰性患者相比，CD56陽(yáng)性患者的預(yù)后整體較差。另外，研究還發(fā)現(xiàn)，CD56陽(yáng)性患者約有23%出現(xiàn)髓外浸潤(rùn)，而CD56陰性患者只有約5%出現(xiàn)髓外浸潤(rùn)。而白血病的髓外浸潤(rùn)過程中，可能生成某些促癌生長(zhǎng)因子，從而加速疾病惡化導(dǎo)致不良預(yù)后。Yang等[20] 研究表明，與 CD56陰性患者相比，CD56陽(yáng)性患者具有復(fù)發(fā)率高、OS短和DFS短等特點(diǎn)；Iyiyaman等[21] 研究也發(fā)現(xiàn)，CD56陽(yáng)性AML 患者比CD56陰性患者具有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其總復(fù)發(fā)率和1年復(fù)發(fā)率均顯著高于CD56陰性患者，且該規(guī)律同樣適用于急性早幼粒細(xì)胞白血病。

4? ? 展望

綜上所述，CD56抗原在AML患者中表達(dá)具有獨(dú)特的生物學(xué)特征和臨床意義，主要表現(xiàn)為臨床治療效果較差、總生存期較短和易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，但其具體的生理機(jī)制尚未明晰，有可能是因?yàn)镃D56陽(yáng)性細(xì)胞高表達(dá)P糖蛋白，容易出現(xiàn)多藥耐藥性，使預(yù)后變差[7，22]；也有可能是CD56表達(dá)的同時(shí)，還伴有其他因子的高表達(dá)（如CD7、CD11b），多種因子的共同作用，使得AML患者的病情更加復(fù)雜，從而導(dǎo)致不良預(yù)后[3，23]；也有可能是CD56表達(dá)的同時(shí)，會(huì)形成一種高腺苷酸屏障，降低細(xì)胞的黏附力，從而使得癌細(xì)胞更容易侵襲性生長(zhǎng)，使其治療效果變差、易復(fù)發(fā)[4，24]；也可能與年齡有關(guān)[11-13，25-27]。因此，在治療方案的選擇和復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)過程中，均應(yīng)引起重視，并需要進(jìn)一步研究證明CD56抗原表達(dá)在AML中的生物學(xué)特征和預(yù)后差的機(jī)制。另外，CD56陽(yáng)性AML 患者是否需要更高的給藥劑量或更強(qiáng)給藥方案尚不清楚，有待進(jìn)一步深入研究。

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（收稿日期：2022-10-29）