參芪解毒湯加味聯(lián)合TP方案治療肺脾氣虛型晚期非小細(xì)胞肺癌*

趙桂俠,鄒善思,周曉蕾,王延輝

1.河南省胸科醫(yī)院,河南 鄭州 450008; 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450000; 3.鄭州人民醫(yī)院,河南 鄭州 450000

非小細(xì)胞肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率較高的惡性腫瘤[1]。晚期非小細(xì)胞肺癌已失去手術(shù)時(shí)機(jī),化療是其主要治療方法,但仍有部分患者對化療不敏感或敏感性低,治療后疾病未能緩解[2-3]。此外,化療在殺傷正常細(xì)胞的同時(shí)可對正常組織造成細(xì)胞毒性,導(dǎo)致機(jī)體免疫功能、造血功能受到抑制,引發(fā)一系列不良反應(yīng)[4]。由于中藥性質(zhì)溫和、安全性高、藥效維持時(shí)間長,中醫(yī)輔助化療在腫瘤治療中已成為研究熱點(diǎn)[5]。有研究證實(shí),中藥聯(lián)合化療在晚期癌癥患者中,可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、降低不良反應(yīng)、增強(qiáng)化療藥物敏感性[6-7]。參芪解毒湯以化瘀解毒、益氣養(yǎng)陰為原則組方,筆者前期臨床研究發(fā)現(xiàn),其對肺癌具有一定療效,與之前臨床報(bào)道[8]相似?；诖?本研究對肺脾氣虛型非小細(xì)胞肺癌患者采用參芪解毒湯進(jìn)行輔助治療,分析臨床療效及其對患者免疫功能的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021年1月至2022年6月河南省胸科醫(yī)院收治的肺癌患者93例,研究中因患者對化療不耐受或自身原因治療中斷者13例,脫落率14.0%,最終完成80例。試驗(yàn)組40例,對照組48例,兩組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn)(1)根據(jù)《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南(2019版)》[9]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),病理學(xué)明確診斷為非小細(xì)胞肺癌;(2)符合上述指南中Ⅲb、Ⅳ期的晚期肺癌標(biāo)準(zhǔn);(3)中醫(yī)辨證分型為肺脾氣虛型肺癌[10];(4)治療前均未接受中藥抗癌治療;(5)年齡為40～75歲;(6)KPS評分>70分;(7)患者確診即為晚期,既往未接受肺癌相關(guān)治療,如放化療及免疫治療;(8)預(yù)期生存期>3個(gè)月;(9)簽署該項(xiàng)研究同意書。

1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn)(1)病灶不可測量;(2)合并其他肺部疾病,如肺結(jié)核;(3)合并其他腫瘤、自身免疫性疾病、內(nèi)分泌疾病、精神疾病;(4)對研究藥物過敏;(5)妊娠或哺乳;(6)資料不完整。

1.4 治療方法對照組接受紫杉醇+順鉑化療:紫杉醇注射液(泰素,批準(zhǔn)文號(hào)H20090175,美國Bristl-Myers Squibb公司)175 mg·m-2靜脈滴注,第1天,21 d為1個(gè)周期;順鉑注射液(國藥準(zhǔn)字H53021740,云南個(gè)舊生物藥業(yè)有限公司)25 mg·m-2靜脈滴注,第1—3天,21 d為1個(gè)周期,化療前6 h接受醋酸地塞米松片15 mg口服,化療前30 min接受鹽酸苯海拉明注射液肌肉注射,同時(shí)接受保肝、抑酸等治療。

試驗(yàn)組在對照組治療基礎(chǔ)上給予參芪解毒湯,方藥組成:黃芪30 g,太子參、梨皮、丹參各20 g,沙參、當(dāng)歸、麥冬、百合、牛膝各15 g,石斛、赤芍、白花蛇舌草各12 g,半枝蓮10 g,甘草9 g,三七粉(沖)3 g 組成。痰毒瘀結(jié)者加露蜂房15 g,白僵蠶10 g,桃仁10 g;痰熱者加炒枳實(shí)15 g,竹茹10 g;痰阻者加膽南星10 g。以上藥物由河南省胸科醫(yī)院藥方提供,每日1劑,取2 500 mL溫水浸泡0.5 h,大火熬制1 h轉(zhuǎn)小火熬制2 h,取200 mL早晚服用,于化療開始時(shí)服用,服用連續(xù)兩周,休息1周?；熕幬锛皡④谓舛緶掷m(xù)服用至腫瘤進(jìn)展,在化療第4周期結(jié)束后評估近期療效。

1.5 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)實(shí)體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1版將療效分為完全緩解(治療后靶病灶完全消失)、部分緩解(治療后靶病灶縮小>30%)、疾病穩(wěn)定(介于部分緩解和疾病進(jìn)展之間)、疾病進(jìn)展(疾病進(jìn)展,治療后靶病灶增加>20%)[11]。

緩解率=(部分緩解+完全緩解)/n×100%

疾病控制率=(部分緩解+完全緩解+疾病穩(wěn)定)/n×100%

1.6 免疫功能指標(biāo)檢測采用流式細(xì)胞儀(美國Beckman Coulter公司)檢測治療前1天、治療2周期后T淋巴細(xì)胞亞群變化(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)。

1.7 ELISA法檢測血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)和巨噬細(xì)胞抑制因子1(macrophage inhibitory factor 1,MIC-1)水平采集5 mL清晨空腹靜脈血,離心速度 3 000 r·min-1,半徑12 cm,離心10 min,取上清液保存于-80 ℃環(huán)境備用,采用ELISA法測定血清 MMP-9、MIC-1水平,嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.8 生活質(zhì)量治療前1 d、化療第4周期結(jié)束后采用卡氏評分(KPS評分)評估患者生活質(zhì)量,KPS評分共0～100分,分?jǐn)?shù)越高代表生活質(zhì)量越好。

1.9 無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)對患者進(jìn)行隨訪,化療開始時(shí)間為隨訪開始時(shí)間,隨訪截止時(shí)間為2022年12月31日,PFS指疾病進(jìn)展或最后隨訪時(shí)間減去化療開始時(shí)間。

1.10 不良反應(yīng)根據(jù)《通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版》[12]觀察化療兩個(gè)周期內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較試驗(yàn)組緩解率為67.50%,高于對照組的42.5%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。試驗(yàn)組和對照組的疾病控制率分別為95.00%、85.00%,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組患者治療前后免疫功能比較治療前,兩組T淋巴細(xì)胞水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,對照組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+顯著降低(P<0.05),試驗(yàn)組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+較治療前比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較,試驗(yàn)組均高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前后免疫功能比較

2.3 兩組患者治療前后血清MIC-1和MMP-9水平比較治療前,兩組血清MIC-1和MMP-9水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組均低于治療前,且試驗(yàn)組血清MIC-1、MMP-9水平均顯著低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者治療前后血清MIC-1和MMP-9水平比較

2.4 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評分比較治療前,試驗(yàn)組KPS評分為(73.30±4.81)分,與對照組的(72.30±4.55)分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組KPS評分均高于本組治療前,且試驗(yàn)組KPS評分為(76.10±3.11)分,顯著高于對照組的(73.90±2.52)分,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表5。

表5 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評分比較 分)

2.5 兩組患者PFS比較兩組患者隨訪6～24個(gè)月,中位隨訪時(shí)間13個(gè)月,失訪2例,成功隨訪率為97.5%,共死亡10例,進(jìn)展21例。Kaplan-Meier法和Log Rank法結(jié)果顯示,試驗(yàn)組PFS優(yōu)于對照組(χ2=6.085,P=0.011),生存曲線見圖1。

圖1 兩組患者PFS生存曲線

2.6 兩組患者不良反應(yīng)情況比較兩組非小細(xì)胞肺癌患者的不良反應(yīng)集中在胃腸道、神經(jīng)毒性、骨髓抑制、心血管系統(tǒng)方面,其他系統(tǒng)未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。兩組各個(gè)方面的不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表6。

3 討論

中藥參與非小細(xì)胞肺癌提高療效的報(bào)道多見,提示中西醫(yī)結(jié)合可能成為非小細(xì)胞肺癌有效的治療方法[13-14]。但既往文獻(xiàn)多忽視辨證論治,在沒有辨證的基礎(chǔ)上即給予治療。中藥治療強(qiáng)調(diào)整體觀念,僅使用中藥抗腫瘤效果不佳,且起效慢,而中藥聯(lián)合化療藥物在抗腫瘤方面往往具有增效減毒的效果[15-16]。

晚期肺脾氣虛型非小細(xì)胞肺癌患者表現(xiàn)為氣短而喘、聲低懶言、腹脹便溏、乏力少氣、久咳不止或痰清而多、面浮肢腫、舌質(zhì)淡、脈細(xì)弱、苔白滑,以食少腹脹便溏、氣虛見癥、咳喘氣短為辨證要點(diǎn)。參芪解毒湯中君藥為黃芪、太子參、丹參、沙參。黃芪的主要成分包括黃芪多糖、黃酮類似物、氨基酸類、黃芪皂苷類等物質(zhì),黃芪多糖具有抵抗病毒、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、抗應(yīng)激等作用[17],與湯中麥冬同用可緩解NSCLC患者化療過程中肺部不適及不良反應(yīng)[18]。太子參用于病后虛弱、脾虛體倦。丹參疏通經(jīng)絡(luò)、活血祛瘀緩解胸痹心痛。沙參清肺熱、平喘化痰,用于肺熱后咳喘、痰不易出、陰虛久咳。君藥扶正祛邪、散結(jié)止痛、益氣升陽。參芪解毒湯中當(dāng)歸具有改善血液循環(huán),抗血栓形成,解除平滑肌痙攣等作用[16]。白花蛇舌草具有抗炎、抗腫瘤生成、抗菌作用。三七具有鎮(zhèn)靜安眠、清熱解毒的作用。赤芍用于溫毒發(fā)斑、吐血衄血。百合養(yǎng)陰潤肺。諸藥合用,可化解瘀毒、益氣養(yǎng)陰。紫杉醇可抑制微管蛋白功能,抑制細(xì)胞分裂和增殖,順鉑作為廣譜抗腫瘤藥物,可干擾DNA復(fù)制、RNA及蛋白質(zhì)合成,兩者聯(lián)合具有療效好、疾病控制率高等優(yōu)點(diǎn),是常用的一線化療藥物[19]。

本研究發(fā)現(xiàn),試驗(yàn)組緩解率顯著增高,且具有較高的疾病控制率,提示參芪解毒湯輔助化療的近期療效顯著,高于單純化療的對照組患者。治療后,試驗(yàn)組KPS評分、PFS優(yōu)于對照組,提示參芪解毒湯輔助化療可改善PFS和生活質(zhì)量。本研究還證實(shí),參芪解毒湯輔助化療可減輕化療所致免疫功能損傷,化療后免疫功能與化療前差異不大,且顯著高于單純化療患者,提示加用參芪解毒湯可改善患者免疫功能,提高患者耐受力。有研究發(fā)現(xiàn),加用參芪解毒湯不僅提高治療效果,還可提高免疫功能,改善生活質(zhì)量[20-21]。

MMPs是腫瘤侵入和轉(zhuǎn)移開始的關(guān)鍵酶,其在調(diào)節(jié)生長因子、趨化因子、細(xì)胞因子以及病理和炎癥中的具有重要作用[22]。MMPs以非活性形式分泌,主要由纖溶酶原激活系統(tǒng)或其他基質(zhì)金屬蛋白酶激活。MMP-9由正常的肺泡巨噬細(xì)胞、多形核白細(xì)胞、破骨細(xì)胞、角蛋白細(xì)胞(宮頸)產(chǎn)生。MMP-2和MMP-9在膀胱癌、乳腺癌和膠質(zhì)瘤的進(jìn)展過程中被致癌蛋白激活[23]。有報(bào)道發(fā)現(xiàn),MMP-2和 MMP-9 在非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)情況與生存率相關(guān)[24],且MMP-9在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)是患者獨(dú)立的預(yù)后因素,可能是非小細(xì)胞肺癌的潛在診斷靶點(diǎn),甚至是治療靶點(diǎn)[25]。MIC-1是TGF-β家族成員之一,同樣在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用。本研究選擇血清MIC-1和MMP-9作為非小細(xì)胞肺癌的腫瘤標(biāo)志物,結(jié)果顯示,治療后兩組均低于治療前,且試驗(yàn)組血清MIC-1、MMP-9水平均顯著低于對照組,從分子生化水平上說明聯(lián)用參芪解毒湯可以更好地延緩非小細(xì)胞肺癌的進(jìn)展,與KPS評分、PFS的結(jié)果一致。

中醫(yī)認(rèn)為,肺癌屬于“肺積”“肺癰”“息賁”“勞咳”等范疇,患者正氣不足、肺脾虧虛、痰濕內(nèi)生、絡(luò)脈受阻、氣機(jī)不暢、痰瘀蘊(yùn)阻為疾,故晚期非小細(xì)胞肺癌以肺脾氣虛證最為常見[26-29]。研究證實(shí),正氣虧虛是肺癌形成重要病機(jī),故其治療應(yīng)以扶助正氣、固本培元、益氣健脾為主[30-35]?；熆上┒?但無法根除,且化療可導(dǎo)致邪毒漸消、正氣不足、癌毒蟄伏體內(nèi),影響治療效果,而參芪解毒湯是肺脾氣虛證經(jīng)典方劑。

綜上,參芪解毒湯治療肺脾氣虛型晚期非小細(xì)胞肺癌療效顯著,可顯著提高患者免疫功能,降低MIC-1、MMP-9水平,提高患者生活質(zhì)量。