沙庫巴曲纈沙坦治療射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭的臨床療效及預(yù)后的影響

楊小剛，趙月琛，王文彬，劉秀玲

（南京市高淳人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 南京 211300）

射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（heartfailurewithpreservedej ectionfraction, HFpEF）是心功能衰竭的一種特殊類型，該疾病癥狀較難控制，目前臨床針對該病尚無有效治療方法。纈沙坦是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，主要拮抗血管緊張素受體，起到擴(kuò)張血管、降低血壓作用，治療HFpEF 雖能夠起到一定的緩解作用，但患者預(yù)后仍不理想，再住院率較高。沙庫巴曲纈沙坦是由纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲結(jié)合而成的一種復(fù)合物，可抑制腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng)激活，并可抑制腦啡肽酶活性，增加利鈉肽、緩激肽等血管活性肽水平，繼而改善HFpEF 患者癥狀[1]。既往臨床研究已證實(shí)，沙庫巴曲纈沙坦用于治療射血分?jǐn)?shù)降低型心衰的臨床效果顯著[2]，并得到了諸多心衰治療指南的推薦，但目前尚缺乏關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦用于HFpEF 臨床預(yù)后的研究證據(jù)，故設(shè)立本研究，旨在探討沙庫巴曲纈沙坦治療HFpEF 的預(yù)后療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料以隨機(jī)數(shù)字表法將2022 年3 月至6 月南京市高淳人民醫(yī)院收治100 例HFpEF 患者分為兩組，各50 例。對照組患者美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級[3]：Ⅱ級29 例，Ⅲ級16 例，Ⅳ級5 例；男性29 例，女性21 例；年齡49~73 歲，平均（65.25±4.17）歲。觀察組患者NYHA 心功能分級：Ⅱ級27 例，Ⅲ級17 例，Ⅳ級6 例；男性26 例，女性24 例；年齡47~72 歲，平均（64.31±4.07）歲。兩組患者NYHA 心功能分級、性別、年齡等資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[4]中HFpEF 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF） ≥ 50%，利鈉肽水平升高，左心室肥厚和（或）左心房擴(kuò)大者；心臟舒張功能異常者；NYHA 心功能分級Ⅱ~Ⅳ級者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在肝、腎功能嚴(yán)重障礙者；伴有肥厚梗阻性心肌病、縮窄性心包炎等疾病者；存在相關(guān)藥物禁忌證者；合并難治性高血壓者；近3 個(gè)月發(fā)生過急性心肌梗死者等。研究經(jīng)南京市高淳人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者對本研究治療方法、相關(guān)禁忌及不良反應(yīng)等均知曉并簽署知情同意書。

1.2 治療方法兩組患者均予以規(guī)律作息、適當(dāng)運(yùn)動、限制鹽攝入、戒煙等干預(yù)，并予以利尿劑、β 受體阻滯劑、擴(kuò)血管及醛固酮受體拮抗劑等常規(guī)對癥治療。同時(shí)予以對照組患者纈沙坦膠囊[天大藥業(yè)（珠海）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030777，規(guī)格：80 mg/粒]治療，首次劑量80 mg/次，1 次/d，可視病情適當(dāng)增加劑量，但單日劑量不超過160 mg。觀察組患者則口服沙庫巴曲纈沙坦鈉片[Novartis Pharma Schweiz AG，注冊證號HJ20170362，規(guī)格：以沙庫巴曲纈沙坦計(jì)50 mg（沙庫巴曲24 mg/纈沙坦26 mg）]治療，首次劑量25~50 mg/次，2 次/d，觀察病情可適當(dāng)增加劑量，但單次最大劑量不得超過200 mg。均治療6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效。顯效：治療6 個(gè)月后患者心衰癥狀明顯改善，且NYHA 心功能分級升高≥ 2 級；有效：治療6 個(gè)月后，患者心衰癥狀有效改善，NYHA 心功能分級升高1 級；無效：治療6 個(gè)月后，患者心衰癥狀未見改善，NYHA 心功能分級未提高[4]?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)） / 總例數(shù)×100%。②血壓水平。于治療前及治療3、6 個(gè)月后用電子血壓計(jì)（江蘇魚躍醫(yī)療設(shè)備股份有限公司，蘇械注準(zhǔn)20172202009，型號：YE900）測量患者收縮壓、舒張壓水平。③實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。分別于治療前及治療6 個(gè)月后兩組患者空腹?fàn)顟B(tài)下采血（5 mL），離心（3 500 r/min，10 min），取血清，采用電化學(xué)發(fā)光法測量血清氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）；采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法測定血清超敏-C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）；采用離子選擇電極法測定血肌酐（Scr）及血鉀水平。④不良反應(yīng)發(fā)生情況。治療期間統(tǒng)計(jì)兩組心律失常、急性心肌梗死、心源性休克、心衰再入院等不良事件發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)] 表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料均經(jīng)K-S 法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布且方差齊，以(±s)表示，兩組間比較行t檢驗(yàn)，多時(shí)間點(diǎn)計(jì)量資料比較采用重復(fù)測量方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較對照組與觀察組患者臨床總有效率比較（84.00% vs 98.00%），觀察組更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者血壓水平比較相較于治療前，兩組患者治療3、6 個(gè)月后血壓均降低，且觀察組降低幅度更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血壓水平比較(mmHg，±s )

表2 兩組患者血壓水平比較(mmHg，±s )

注：與治療前比，*P＜0.05；與治療3 個(gè)月后比，#P＜0.05。1 mmHg=0.133 kPa。

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2.3 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較相較于治療前，兩組治療6 個(gè)月后血清NT-proBNP、hs-CRP 水平均顯著降低，且觀察組降低幅度更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。而兩組患者Scr 及血鉀水平組內(nèi)和組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。NT-proBNP：氨基末端腦鈉肽前體；hs-CRP：超敏-C 反應(yīng)蛋白；Scr：血肌酐。

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2.4 兩組患者不良事件發(fā)生情況比較對照組與觀察組患者不良事件總發(fā)生率比較（16.00% vs 4.00%），觀察組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者不良事件發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

HFpEF 屬于心衰的一種特殊類型，HFpEF 患者伴有典型的心衰癥狀及體征，且LVEF ≥ 50%，利鈉肽升高，同時(shí)還伴有左室肥厚和（或）左心房擴(kuò)大及心臟舒張功能異常。盡管目前臨床在心血管疾病診療方法上不斷進(jìn)步，但其發(fā)病率仍居高不下，且不同于射血分?jǐn)?shù)降低型心衰，目前臨床對于HFpEF 尚無確切的治療方案。以往研究通過比較分析不同藥物用于HFpEF 治療對其癥狀、心功能改善的作用及安全性評價(jià)，初步認(rèn)為，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑等雖然能夠一定程度上改善HFpEF 患者心功能，但對于改善LVEF 效果不明顯，且再入院率較高[5]。沙庫巴曲纈沙坦是一種新型抗心衰藥物，相關(guān)研究表明，其用于治療射血分?jǐn)?shù)降低的心衰具有顯著療效，并且可替代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等藥物[6]，但其在HFpEF 患者中的應(yīng)用研究仍較少，需有力的循證證據(jù)支持。

高血壓是HFpEF 的主要危險(xiǎn)因素，HFpEF 患者一般由于高血壓和交感神經(jīng)過度激活等導(dǎo)致血壓維持較高狀態(tài)，長期高血壓能夠使心臟的射血阻力增大、心臟負(fù)荷加重，病情持續(xù)發(fā)展就可能造成高血壓心臟病，導(dǎo)致HFpEF 發(fā)生。纈沙坦作為血管緊張素受體抑制劑，降壓強(qiáng)度中等，適用于輕中度原發(fā)性高血壓，還有保護(hù)心血管的作用，但對于HFpEF 患者的降壓效果欠佳。沙庫巴曲纈沙坦能夠?qū)δX啡肽酶產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而提升腦啡肽酶所降解的肽類水平，以達(dá)利尿排鈉及擴(kuò)血管作用，從而保護(hù)心血管，減輕心臟負(fù)荷；此外，沙庫巴曲纈沙坦對于血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，可進(jìn)一步改善水鈉平衡，繼而發(fā)揮穩(wěn)定血壓的作用[7]。本研究結(jié)果顯示，與對照組比，觀察組臨床總有效率更高，治療3、6 個(gè)月后觀察組血壓下降幅度更大，說明沙庫巴曲纈沙坦用于HFpEF 治療療效顯著，并可有效降低血壓水平。

NT-proBNP 同腦鈉肽（BNP）臨床價(jià)值相似，均是心臟受壓力負(fù)荷后釋放的產(chǎn)物，其能夠一定程度上反映心肌損傷程度及心肌功能，且有研究指出，NT-proBNP 水平升高與心血管疾病發(fā)生及病死率呈正相關(guān)，即NT-proBNP 水平越高患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)越高，同時(shí)死亡率也越高[8]。本研究結(jié)果顯示，治療6 個(gè)月后觀察組患者血清NT-proBNP 顯著低于對照組，進(jìn)一步提示沙庫巴曲纈沙坦用于改善HFpEF患者心功能的作用顯著。分析原因，初步認(rèn)為，纈沙坦通過擴(kuò)張血管，增加血管的通透性，改善血流動力學(xué)，從而減輕心臟負(fù)荷，改善心功能；而沙庫巴曲纈沙坦可阻斷血管緊張素Ⅱ作用，調(diào)節(jié)醛固酮分泌，抑制血管收縮，進(jìn)而提高心輸出量，相較于纈沙坦治療，能夠進(jìn)一步改善心功能，繼而達(dá)到抗心衰作用[9]。

炎癥反應(yīng)是心衰發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一，在心衰過程中，組織灌注不足不僅會引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，還會釋放多種炎癥因子，促炎因子的高水平表達(dá)參與心肌重構(gòu)，從而加速心衰進(jìn)程。hs-CRP 作為一種最為廣泛的炎癥指標(biāo)，其已被證實(shí)為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[10]。通過對比兩組患者炎癥因子發(fā)現(xiàn)，治療6 個(gè)月后觀察組血清hs-CRP 下降幅度更大，進(jìn)一步說明沙庫巴曲纈沙坦能夠更好地抑制HFpEF 患者機(jī)體炎癥反應(yīng)。這可能是因?yàn)?，沙庫巴曲纈沙坦能夠增加環(huán)磷酰鳥苷合成，有效抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，還可促進(jìn)一氧化氮合成酶的生成，繼而減少炎癥因子及纖維化大分子的合成，相較于纈沙坦，對于HFpEF 患者炎癥反應(yīng)的控制效果更明顯[11]。

本研究還觀察了Scr 及血鉀水平變化，結(jié)果顯示，治療前及治療6 個(gè)月后兩組患者Scr 及血鉀水平組內(nèi)與組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明沙庫巴曲纈沙坦用于HFpEF 治療未對患者腎功能造成損傷，未引起高鉀血癥。分析原因可能為，首先，沙庫巴曲纈沙坦和纈沙坦未引起腎損傷，腎臟維持水和電解質(zhì)平衡功能正常；其次，雖然纈沙坦和沙庫巴曲纈沙坦可抑制腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng)，從而可能引起血鉀升高，但由于患者同時(shí)使用利尿劑，且患者治療前后腎臟維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的功能并未受損，因此，兩組患者治療前后血鉀水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另外，本研究中，觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于對照組，說明沙庫巴曲纈沙坦用于HFpEF 治療還可降低心血管不良事件的發(fā)生，安全性更高。分析原因可能是，纈沙坦可能會導(dǎo)致心血管系統(tǒng)出現(xiàn)異常，還可能會伴隨消化系統(tǒng)出現(xiàn)不良反應(yīng)，安全性欠佳；而沙庫巴曲纈沙坦中沙庫巴曲可抑制腦啡肽酶，改善利鈉肽，同時(shí)發(fā)揮利尿、擴(kuò)血管及排鈉作用，從而抑制心肌重塑，降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，沙庫巴曲纈沙坦用于HFpEF 治療療效顯著，可有效降低血壓及NT-proBNP 水平，改善心功能，并減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，未引起腎功能損傷及高鉀血癥，同時(shí)還具有較高的安全性。但由于本研究選取病例數(shù)較少，且隨訪時(shí)間較短，所以還需進(jìn)一步選取更大樣本量展開驗(yàn)證。