結直腸癌發(fā)病機理和治療的研究進展

黃 婧

（來賓市人民醫(yī)院，廣西 來賓 546100）

我國飲食文化的豐富和社會的高速發(fā)展，使得飲食的正確和規(guī)律成為一件奢侈的事。伴隨而來的是消化系統(tǒng)疾病的多發(fā)，其中消化道腫瘤的危害最為嚴重。結直腸癌是常見的消化道腫瘤[1]，主要是指發(fā)生于結腸或直腸的腸壁細胞癌變。此病可造成便秘、便血和腸梗阻等不適癥狀，晚期轉移至腹腔、肝肺等部位會嚴重威脅患者的生命健康，其最常見的部位是直腸和乙狀結腸。相關的流行病學調查[2]表明，我國的結腸癌和直腸癌的發(fā)病率均較高，而且呈逐年上升的趨勢，其中以城市人口發(fā)病率的增加最為明顯。結直腸癌在早期往往癥狀比較輕[3]，通常僅有輕度的陣發(fā)性腹瀉或大便變細等癥狀，部分患者晚期才出現(xiàn)癥狀，因此其難以在早期及時發(fā)現(xiàn)?；颊咄窃诔霈F(xiàn)嚴重的血便、腹瀉等癥狀后才去就診，此時行腹部CT 增強檢查或腸鏡檢查可發(fā)現(xiàn)病情已發(fā)展至晚期，癌細胞已擴散轉移至骨盆、肝肺甚至腦等，患者會承受著癌痛、腸梗阻等帶來的極度不適，治療效果極差，多數(shù)患者都是在痛苦中結束生命。當前對結直腸癌發(fā)病機制和藥物治療靶點的研究眾多，且每年都有新進展。本次綜述主要是簡要梳理近年來結直腸癌相關的研究文獻，簡單概括結直腸癌發(fā)病機理和治療藥物新進展兩方面的內(nèi)容，理順目前結直腸癌的相關研究體系情況，為相關研究提供思路。

1 結直腸癌發(fā)病機理研究的概述

在結直腸癌的發(fā)病原因上，目前公認的原因有飲食習慣不良、基因遺傳、腸道炎癥等，這都是有明確循證醫(yī)學證據(jù)的病因[4]。在其發(fā)病機理上，雖然當前的研究比較深入，但仍然沒有完全闡明，而研究的主要結果可簡要總結如下：

1.1 基因表觀遺傳上存在一定的不穩(wěn)定性

相關的基礎研究[5-6]發(fā)現(xiàn)，結直腸癌誘發(fā)和進展的主要特點是基因表達和表觀遺傳上的不穩(wěn)定特性，基因表達的不穩(wěn)定性主要體現(xiàn)在染色體容易部分缺失和斷裂以至于呈不穩(wěn)定性，其次是微衛(wèi)星團翻譯表達的不穩(wěn)定性。表觀遺傳上的不穩(wěn)定性主要表現(xiàn)在DNA甲基化和去甲基化的不穩(wěn)定。據(jù)統(tǒng)計[7-8]，有約85%的結直腸癌患者檢測出染色質不穩(wěn)定，染色質的結構發(fā)生異常的斷裂或錯誤相接，可促進癌基因的表達，從而促進結直腸癌的發(fā)生。而另外的約15% 為微衛(wèi)星的不穩(wěn)定性，通過標記核苷酸片段如BAT-25/26、NR-21/24、MONO-27 的微衛(wèi)星作為示蹤的標記物可發(fā)現(xiàn)其不穩(wěn)定性能夠促進結直腸癌的形成。容易發(fā)生DNA 甲基化和去甲基化的基因包括RUNX3、SOCS1和IGF2 等，其發(fā)生DNA 甲基化和去甲基化的原因主要在于CpG 島的甲基化，這是結直腸癌形成的重要因素。

1.2 腫瘤血管的形成

國內(nèi)的相關基礎研究[9-10]發(fā)現(xiàn)，腫瘤血管的形成是結直腸癌最終形成的關鍵因素，其中促血小板生長因子和血小板生長因子是介導腫瘤新生血管形成的重要細胞因子，可引導血管的生成和蔓延，是輔助腫瘤細胞生長、浸潤侵襲和轉移的關鍵輔助因子。而且血小板生長因子等細胞因子和腫瘤細胞表面相關受體的表達水平與腫瘤細胞的侵襲和浸潤能力呈明顯的正相關[11]，因子越多，腫瘤內(nèi)的血流量就越多、血管通透性就越強，腫瘤病灶就更易于生長和轉移。

1.3 DNA 的轉錄與細胞黏附能力

國內(nèi)學者[12]研究發(fā)現(xiàn)，在DNA 轉錄后形成很強的細胞黏附能力是結直腸癌形成和擴散的關鍵因素，其中DNA 轉錄后合成的多效生長因子、肝細胞生長因子等匯聚在細胞質內(nèi)的細胞核周圍，這兩種因子除了均能正反饋促進腫瘤細胞的DNA 轉錄外，隨著其表達水平的增高，還能明顯增強腫瘤細胞的黏附能力，促進腫瘤細胞的增殖和生存能力的提高，使其可進入血液中，擴散到全身；另外這兩種因子間還存在一定的協(xié)同作用[13]，對改變細胞內(nèi)和細胞間的生物學效應具有非常重要的作用。

1.4 人表皮生長因子受體2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）和細胞增殖核抗原的高表達

很多相關研究[14-15]發(fā)現(xiàn)，HER2 作為一個關鍵的原癌基因，除了對結直腸癌的發(fā)生起重要作用外，也在其他惡性腫瘤的誘發(fā)及進展中有著關鍵的調控作用。細胞增殖核抗原是一種典型的增殖抗原，主要作用是促進惡性腫瘤細胞的生長增殖和轉移能力的增強。研究發(fā)現(xiàn)，晚期結直腸癌細胞中的HER2 和細胞增殖核抗原表達極高，這極大地促進了結直腸癌細胞的生長增殖和轉移侵襲能力的增強，具體表現(xiàn)在促進上皮細胞的鈣黏蛋白合成，并且極大增加Ⅳ型膠原酶的活性等，這也是癌細胞向其他部位或器官轉移的關鍵因素。

2 結直腸癌的抗腫瘤藥物應用情況

2.1 常用的化療藥物

氟尿嘧啶是最早用于腫瘤治療的藥物之一，也是最早發(fā)現(xiàn)并且被證實在結直腸癌治療上真實有效的藥物。隨著藥物研究的進步和發(fā)展，越來越多的藥物如奧沙利鉑、伊立替康等逐漸在臨床上得到了廣泛的應用，這極大地促進了結直腸癌化療的進步[16]。隨著藥物臨床研究的快速進步，抗腫瘤藥物的應用方案也呈現(xiàn)出多元化的探索成果[17]，聯(lián)合用藥成為增強化療療效的重要手段，可以在不增加副作用的前提下增強療效。術后輔助化療方案有CAPEOX（又稱Xelox）和mFOLFOX6, 基于IDEA 研究結果，優(yōu)先推薦CAPEOX。除臨床試驗外，不推薦在輔助化療中使用如下藥物：伊立替康、替吉奧、曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）、所有的靶向藥物、所有的免疫檢查點抑制劑。晚期結直腸癌可依據(jù)患者具體情況使用氟尿嘧啶類藥物進行單藥化療或者聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康進行化療，甚或進行三藥聯(lián)合化療。在三藥聯(lián)用方案方面，國內(nèi)相關研究發(fā)現(xiàn)卡培他濱+ 奧沙利鉑的方案與卡培他濱、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶的聯(lián)合方案相比，在治療效果和副作用上均相似，說明三藥聯(lián)合也可不增加副作用。隨著結直腸癌相關臨床醫(yī)學研究的深入，改良后的化療方案不斷涌現(xiàn)[18]，我國有專家回顧性分析了一線治療失敗晚期結直腸癌患者的相關情況[19-20]，進行匯總分析后發(fā)現(xiàn)，改良后的FOLFOXIRI 方案（5-氟尿嘧啶或卡培他濱+ 亞葉酸鈣+ 伊立替康或奧沙利鉑）能延長此類患者的總生存期，相較其他方案而言是獲益最好的方案，因此可將此方案作為晚期結直腸癌患者的二線治療方案。

2.2 靶向治療的聯(lián)合應用情況

靶向治療是近年來腫瘤治療的新興方向，主要是針對腫瘤生長和遷移過程中的某一關鍵步驟，應用藥物進行阻止，以達到阻止腫瘤細胞生長和遷移的作用。研究發(fā)現(xiàn)，在進行化療的同時應用靶向治療能增強腫瘤細胞對抗腫瘤藥物的敏感性，可以明顯提高化療的效果，尤其是晚期結直腸癌患者的獲益更大，故普遍認為其應用前景是十分廣闊的。目前在結直腸癌治療的研究上比較熱門的靶向藥物主要有以下幾種：（1）針對表皮生長因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）的靶向藥物。目前在臨床上以EGFR 受體為靶點的治療藥物主要是西妥昔單抗[21]，一項回顧性分析了155 例KRAS/RAS 野生型轉移性結直腸癌的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，在原有化學治療的基礎上加用西妥昔單抗后的疾病控制率高達92.2%，其中位的無進展生存期和中位的生存期分別能達到約8.9 月、28.7 月，提示應用西妥昔單抗聯(lián)合普通化學治療有益于增加KRAS/RAS 野生型轉移性結直腸癌患者的生存時間。（2）針對血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）/ 血 管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR）的靶向藥物。目前臨床應用療效確切且廣泛的、以VEGF/VEGFR 為靶點的靶向藥物主要是貝伐珠單抗。相關研究在將72 例晚期結直腸癌患者納入隨機隊列進行分析后發(fā)現(xiàn)，在化療中加用貝伐珠單抗進行靶向治療的病例其生存率較高。有研究指出，貝伐珠單抗是當前臨床上最熱門的靶向藥物之一。（3）針對Kras 基因的靶向藥物。國內(nèi)的研究學者通過收集晚期結直腸癌患者進行前瞻性隨機對照試驗[22-23]，探究了單獨實施FOLFOXIRI 化療和在實施FOLFOXIRI 化療的基礎上加用針對Kras 基因的靶向藥物治療晚期結直腸癌的效果。結果發(fā)現(xiàn)加用針對Kras 基因靶向藥物的患者在病情控制率和3 年無進展生存率上，比單獨應用FOLFOXIRI 化療的患者更好，而且副作用并沒有明顯的增加，因此認為聯(lián)合針對Kras 基因的靶向治療可增強晚期結直腸癌的化療效果。（4）MET 抑制劑、BRAF 抑制劑。臨床上將MET 抑制劑分為兩大類：小分子激酶抑制劑和單克隆抗體抑制劑。小分子激酶抑制劑包括卡博替尼、克唑替尼和賽沃替尼等。BRAF V600E 抑制劑有維莫非尼等。此外還有抗HER2 的靶向藥物，盡管我國尚缺少HER2 擴增結直腸癌相關抗HER2 靶向治療數(shù)據(jù)，但借鑒2022 版NCCN 指南，推薦將曲妥珠單抗+ 帕妥珠單抗或曲妥珠單抗+ 拉帕替尼用于HER2 擴增晚期結直腸癌的三線治療。

2.3 免疫治療的應用

免疫治療藥物有帕博利珠單抗、納武利尤單抗和恩沃利單抗。基于國內(nèi)外已有的臨床研究數(shù)據(jù)及2022 版NCCN 指 南，推 薦 對 于MSI-H/dMMR 晚 期二線及以上的結直腸癌患者可使用免疫檢查點抑制劑（PD-1、PD-L1）進行治療。帕博利珠單抗、納武利尤單抗和恩沃利單抗已獲批用于不可切除或轉移性MSI-H/dMMR 成人晚期實體瘤患者的治療，包括既往經(jīng)過標準治療失敗的晚期結直腸癌患者。根據(jù)KEYNOET-177 研究結果，帕博利珠單抗在2021 年6月獲批用于KRAS、NRAS 和BRAF 基因均為野生型、不可切除轉移性高微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）或錯配修復基因缺陷型（dMMR）結直腸癌患者的一線治療。

2.4 中醫(yī)方劑在化療中的應用

中醫(yī)認為，結直腸癌屬于“腸覃”“腸癖”的范疇，由脾失健運、濕熱下迫、熱傷腸絡、毒邪成癰所致，需應用辨證施治的方式進行治療[24]。很多臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)中藥方劑治療此病的短期療效較差，所以不少醫(yī)師通過聯(lián)合西醫(yī)化療和中藥方劑進行治療取得了較好的臨床治療效果。目前對結直腸癌進行治療的方劑有很多[25-27]，如以益氣補血和健脾補腎為主的精芪升白湯、以健脾養(yǎng)心和補益氣血為主的消瘤湯加減和芍藥湯加減等。臨床對照試驗發(fā)現(xiàn)，應用這些中醫(yī)方劑聯(lián)合FOLFOX6 化療方案對晚期結直腸癌患者進行治療后，可以在不增加副作用的同時，更好地降低腫瘤相關炎癥指標的水平，提高生活質量及病情控制率，而且對近期療效的提升更為明顯，具備很好的臨床應用價值。但是中醫(yī)方劑的用藥需要有一定的個體性[28]，因此難以開展大規(guī)模的臨床研究及標準化的分析，這是由中醫(yī)本身的特點決定的。而缺乏明確的循證醫(yī)學證據(jù)也是當前中醫(yī)難以讓更多人相信的原因之一。

3 總結

在結直腸癌的藥物治療上，主要有化療藥物、靶向藥物、免疫抑制劑和中藥方劑，還有很多新型的藥物在研發(fā)和試驗中。隨著研究的進展，結直腸癌的藥物治療將會更加豐富。目前認為，結直腸癌的發(fā)生發(fā)展與多種因素密切相關。在進行藥物治療時，單一的藥物難以控制多種因素的影響，因此聯(lián)合治療是結直腸癌藥物治療的基本治療思路。目前化療聯(lián)合方案中常用的是氟尿嘧啶類聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康和改良FOLFOXIRI 方案。筆者認為，隨著研究的進展，還會有更多有效的治療方案出現(xiàn)。例如將普通化學藥物、生物制劑、靶向藥物和中藥方劑等相互聯(lián)合，一定能探索出療效更好的治療方案，為結直腸癌患者帶來更多的福音。