依帕司他聯(lián)合硫辛酸治療老年糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床效果

黃祖斌，陳忠平

南平市第二醫(yī)院，福建建陽 354200

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy, DPN）是指在排除外界影響的情況之下，患有周圍神經(jīng)病變糖尿病患者的臨床表現(xiàn)及體征[1]。糖尿病是由胰島素分泌不足以及缺陷導(dǎo)致的以高血糖為特征的代謝系統(tǒng)疾病，其致病因子多樣，包括遺傳因素、微生物感染、免疫功能障礙、心理方面等，導(dǎo)致人體的胰島素分泌減少，從而引發(fā)糖、脂肪、蛋白質(zhì)以及水和電解質(zhì)代謝紊亂綜合征[2]。臨床上常采用依帕司他或者硫辛酸單獨(dú)對(duì)DPN 進(jìn)行治療，但治療效果不盡如人意[3]。依帕司他作為一種醛糖還原劑，其具有較強(qiáng)的還原性，能夠明顯降低糖尿病患者機(jī)體內(nèi)的羧甲基賴氨酸產(chǎn)物。硫辛酸作為維生素產(chǎn)物，臨床上常用于治療動(dòng)脈粥樣硬化以及糖尿病等疾病，其同樣具有較強(qiáng)的還原性，在人體中還原成為二氫硫辛酸，能夠抑制由自由基造成的相關(guān)病癥[4]。本研究選擇2021 年1—12 月南平市第二醫(yī)院接診的老年DPN患者99 例，展開依帕司他聯(lián)合硫辛酸治療老年糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床效果研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院接診的老年DPN 患者99 例，以不同治療方式分為研究組和對(duì)照1 組以及對(duì)照2 組，每組33 例。3 組研究對(duì)象的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)過醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同書。

表1 3 組患者一般資料對(duì)比

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》[5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，符合糖尿病周圍神經(jīng)病變標(biāo)準(zhǔn)者；②具有DPN 的臨床表現(xiàn)，包括身體感覺刺痛、麻木、燒灼樣疼痛或蟻著感、刀割樣疼痛等，跟腱反射、膝腱反射消失或減弱等癥狀者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期、哺乳期女性；②伴隨心、腦、肝、腎功能異常者；③其他疾病造成的外周神經(jīng)病變；④合并神經(jīng)系統(tǒng)、精神疾病或合并嚴(yán)重臟器損傷者。

1.3 方法

對(duì)照1 組患者采用硫辛酸注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20203033，規(guī)格：12 mL∶0.3 g）治療，靜脈滴注，1次/d，持續(xù)4 周。

對(duì)照2 組患者采用依帕司他片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20143229，規(guī)格：50 mg/片）進(jìn)行治療，溫水吞服，3 次/d，持續(xù)4 周。

研究組在對(duì)照1 組和對(duì)照2 組的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用硫辛酸和依帕司他進(jìn)行治療，持續(xù)治療4 周。

治療期間均進(jìn)行飲食控制，積極處理高血壓、高脂血等情況。

1.4 觀察指標(biāo)

①采用黃嘌呤氧化酶檢測(cè)方法檢測(cè)血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD），采用5,5'-二硫代雙（2-硝基苯甲酸）顯色方法測(cè)定谷胱甘肽（glutathione, GSH）過氧化氫物酶的含量，對(duì)3 組治療前后血清SOD、GSH 過氧化物酶水平進(jìn)行對(duì)比。②使用總癥狀評(píng)分系統(tǒng)對(duì)3 組患者治療前后癥狀改變進(jìn)行評(píng)價(jià)，該系統(tǒng)主要對(duì)燒灼感、疼痛等4 種癥狀發(fā)生頻率和強(qiáng)度進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，評(píng)分范圍0～10分；使用多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)對(duì)3 組患者治療前后神經(jīng)癥狀、神經(jīng)反射等3 個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)分范圍0～12 分。兩套系統(tǒng)均為評(píng)分越高癥狀越嚴(yán)重。③采用肌電圖（electromyography, EMG）法分別檢測(cè)3 組患者的神經(jīng)和肌肉興奮的傳導(dǎo)功能，記錄檢測(cè)結(jié)果并比較3 組的運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度。④采用肌電誘導(dǎo)電位法對(duì)3 組患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速率進(jìn)行測(cè)量，記錄結(jié)果并比較，從而分析判斷治療效果：患者癥狀徹底消失或有顯著改善，且運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度增加≥5 m/s 為顯效；患者癥狀有所好轉(zhuǎn)，運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度增加＜5 m/s 為有效；患者癥狀無改善甚至病情加重為無效。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，進(jìn)行F檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（n）和率表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)因子水平對(duì)比

治療后，3 組氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)因子水平均升高，且研究組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 3 組患者氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)因子水平對(duì)比(±s)

表2 3 組患者氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)因子水平對(duì)比(±s)

注：*表示與同組治療前對(duì)比，P＜0.05。

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2.2 3 組患者總癥狀評(píng)分系統(tǒng)和多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)水平對(duì)比

治療后，3 組總癥狀評(píng)分系統(tǒng)和多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)水平均降低，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 3 組患者總癥狀評(píng)分系統(tǒng)和多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)水平對(duì)比［(±s)，分］

表3 3 組患者總癥狀評(píng)分系統(tǒng)和多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)水平對(duì)比［(±s)，分］

注：*表示與同組治療前對(duì)比，P＜0.05。

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2.3 3 組患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度對(duì)比

治療后，3 組感覺及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度均升高，且研究組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4、表5。

表4 3 組患者運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度對(duì)比［(±s)，m/s］

表4 3 組患者運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度對(duì)比［(±s)，m/s］

注：*表示與同組治療前對(duì)比，P＜0.05。

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表5 3 組患者感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度對(duì)比［(±s)，m/s］

表5 3 組患者感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度對(duì)比［(±s)，m/s］

注：*表示與同組治療前對(duì)比，P＜0.05。

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2.4 3 組患者治療總有效率對(duì)比

研究組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表6。

表6 3 組患者治療總有效率對(duì)比

3 討論

糖尿病是一種慢性、全身性和代謝性的病癥，與遺傳、環(huán)境等因素密切相關(guān)，其特征是血液中的葡萄糖含量增高，由于體內(nèi)的胰島素分泌不夠，機(jī)體的糖、脂肪以及蛋白質(zhì)等物質(zhì)的代謝功能出現(xiàn)紊亂，會(huì)對(duì)機(jī)體的正常生理功能造成一定的損害。DPN 是糖尿病的慢性并發(fā)癥之一，會(huì)對(duì)患者生活質(zhì)量造成不良影響，嚴(yán)重者甚至可能會(huì)出現(xiàn)身體殘疾或者死亡[6]。DPN 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，相關(guān)研究顯示，其可能與氧化應(yīng)激、代謝紊亂以及高血糖毒性等因素相關(guān)，從而容易對(duì)神經(jīng)細(xì)胞以及神經(jīng)纖維造成損傷[7]。目前已知的是，氧化壓力對(duì)DPN 的致病機(jī)制具有一定的影響，使其氧化、調(diào)節(jié)代謝異常，從而可以緩解DPN 的發(fā)病率和病情的發(fā)展[8]。目前，在國(guó)內(nèi)外已有較多的研究，且是臨床上使用最廣泛的一種效果顯著的抗氧化劑，也就是所謂的“線粒體脫氫酶”，其主要作用是消除氧自由基、一氧化氮自由基等氧化應(yīng)激物質(zhì)，從而提高機(jī)體的氧化能力，而且這種效果對(duì)于那些血糖療效不是很好的患者也是有效的[9]。

此次研究結(jié)果顯示，治療后3 組谷胱甘肽過氧化物酶、血清超氧化物歧化酶、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均上升，總癥狀評(píng)分系統(tǒng)、多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)均下降，且研究組上述指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；研究組治療總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。硫辛酸可以有效清除氧自由基及活性氧，改善氧化應(yīng)激損傷；同時(shí)，硫辛酸還具有與其他抗氧化劑發(fā)生反應(yīng)的能力，從而增強(qiáng)生物抗氧化劑的再生和循環(huán)，保持人體的抗氧化能力。另外，在糖尿病患者的神經(jīng)中，由于多種醇類通路的異?；罨?，導(dǎo)致代謝產(chǎn)物堆積，細(xì)胞氧化壓力損傷加重，滲透壓異常；同時(shí)，氧化應(yīng)激還可以活化多羥基的通道，從而導(dǎo)致一個(gè)惡性循環(huán)[10]。依帕司他是一種特殊的降解物，它可以通過多種醇通路的主要酶-醛糖還原酶（aldose reductase,AR）來阻斷多酚類化合物的通路，從而阻止其在神經(jīng)細(xì)胞中積累和降低肌肉醇含量。此次研究結(jié)果顯示，使用藥物治療后，3 組神經(jīng)傳導(dǎo)數(shù)據(jù)均有所增加，而且經(jīng)過依帕司他聯(lián)合硫辛酸治療后，患者正中神經(jīng)傳導(dǎo)速率水平與腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速率水平提升明顯，且高于單一用藥效果（P＜0.05），說明聯(lián)合用藥可改善DPN 患者的神經(jīng)功能損傷。目前臨床上還未能對(duì)糖尿病發(fā)病機(jī)制給出明確具體的結(jié)論，所以在采用依帕司他聯(lián)合硫辛酸治療DPN患者時(shí)，治療效果要優(yōu)于單一用藥的確切原因也未曾可知。但是依帕司他和硫辛酸因?yàn)樾再|(zhì)不同，且成分具有較大差異，使得這兩種藥物所針對(duì)的疾病癥狀以及致病因素具有差異，而將其聯(lián)合用于治療DPN 患者時(shí)效果明顯優(yōu)于使用單一藥物，故對(duì)這方面進(jìn)行進(jìn)一步研究具有重要意義[11]。DPN 的發(fā)病機(jī)制一般認(rèn)為與血管自身免疫、代謝、氧化應(yīng)激等異常相關(guān)，DPN 發(fā)展過程中的核心環(huán)節(jié)是氧化應(yīng)激，如使用硫辛酸可能在糖尿病人群中尤其在老年糖尿病人群中更合適。代謝紊亂被認(rèn)為是DPN 的另一重要發(fā)病機(jī)制，當(dāng)血糖上升時(shí)，糖醛糖的還原素被活化，從而使比正常水平更高的葡萄糖通過多羥基乙醇途徑轉(zhuǎn)變?yōu)樯嚼娲?；?huì)使人體產(chǎn)生大量的山梨醇和果糖，進(jìn)而造成神經(jīng)細(xì)胞脫髓鞘和壞死[12]。醛糖還原酶是多醇通路中的一個(gè)關(guān)鍵的限速酶，而依帕司他是日本和國(guó)內(nèi)唯一批準(zhǔn)的醛糖還原酶抑制劑，它能抑制醛-糖的活力，從而降低醇通路中的山梨醇和果糖的生成；能有效地提高糖尿病周圍神經(jīng)病的臨床表現(xiàn)，提高神經(jīng)傳遞速率。相關(guān)資料研究顯示，依帕司他在糖尿病周圍神經(jīng)疾病中有較高臨床效果及安全性，并表明依帕司他能明顯提高患者的臨床癥狀，提高患者的神經(jīng)傳遞速率。本研究結(jié)果表明硫辛酸和依帕司他聯(lián)合應(yīng)用于DPN 的療效優(yōu)于單純使用依帕司他組（P＜0.05），提示在抗氧化和醛糖還原酶兩種不同的靶向通路中，兩種不同的靶點(diǎn)均能顯著提高總癥狀評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分和神經(jīng)傳遞效率。

綜上所述，依帕司他與硫辛酸結(jié)合可提高老年DPN 的抗氧化應(yīng)激作用，提高其神經(jīng)傳遞速率，提高療效，值得臨床推廣。