隔藥餅灸修復(fù)血管內(nèi)皮功能調(diào)節(jié)血脂治療高脂血癥的臨床機(jī)制研究

彭涵，李芊，劉紅華，鄒逸凡，李 丹，葛君蕓，常小榮，劉邁蘭

〔摘要〕 目的 探究隔藥餅灸修復(fù)血管內(nèi)皮功能調(diào)節(jié)血脂治療高脂血癥患者的臨床作用機(jī)制。方法 選取湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院及周邊社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)招募符合納入標(biāo)準(zhǔn)的60例高脂血癥（低密度脂蛋白膽固醇增高）患者隨機(jī)分為隔藥餅灸組與辛伐他汀組，每組30例。隔藥餅灸組給予隔藥餅灸法，采用兩組穴位（Ⅰ組：巨闕、天樞、豐??；Ⅱ組：心俞、肝俞、脾俞）交替施灸；辛伐他汀組給予口服辛伐他汀。兩組均治療12周，隨訪4周、12周。采集治療前后、隨訪期間兩組患者的臨床療效、臨床癥狀積分、臨床癥狀積分療效、血液流變學(xué)、同型半胱氨酸（homocysteine， Hcy）及胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1， IGF-1）各指標(biāo)進(jìn)行比較分析。結(jié)果 治療后兩組臨床療效比較，隔藥餅灸組有效率86.67%，辛伐他汀組有效率93.33%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。臨床癥狀積分比較，隔藥餅灸組治療前后差值明顯優(yōu)于辛伐他汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。臨床癥狀積分療效比較，隔藥餅灸組有效率76.67%，辛伐他汀組有效率40.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后兩組均能有效上調(diào)患者IGF-1水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但兩組間的IGF-1值變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療前后，兩組對血液流變學(xué)及Hcy指標(biāo)均有顯著調(diào)控作用（P<0.05）；隨訪4周，隔藥餅灸組對血液流變學(xué)、Hcy指標(biāo)改善均與辛伐他汀組差異顯著（P<0.05）；隨訪12周，兩組血液流變學(xué)、Hcy指標(biāo)變化與治療前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 隔藥餅灸可能通過調(diào)節(jié)IGF-1與Hcy的水平，調(diào)控血液流變學(xué)各指標(biāo)，緩解內(nèi)皮功能障礙，維持內(nèi)皮功能穩(wěn)定，從而調(diào)節(jié)血脂治療高脂血癥。且隔藥餅灸近期調(diào)控作用優(yōu)于辛伐他汀，具有療效穩(wěn)定的特點(diǎn)。

〔關(guān)鍵詞〕 隔藥餅灸；辛伐他??；高脂血癥；內(nèi)皮功能；胰島素樣生長因子1；同型半胱氨酸；血液流變學(xué)

〔中圖分類號〕R245? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕B? ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０23.08.021

Clinical mechanism of moxibustion on herbal cake in treating hyperlipidemia by repairing vascular endothelial function to

regulate blood lipid

PENG Han1， LI Qian1， LIU Honghua2， ZOU Yifan3， LI Dan4， GE Junyun1， CHANG Xiaorong1， LIU Mailan1*

1. College of? Acupuncture & Tuina and Rehabilitation， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 2. School of Nursing， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 3. Shenzhen Nanshan Medical Group Headquarters， Shenzhen， Guangdong 518000， China; 4. Changsha Hospital of Chinese Medicine，

Changsha， Hunan 410004， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Objective To investigate the mechanism of action of moxibustion on herbal cake （MHC） in repairing vascular endothelial function to regulate blood lipid in patients with hyperlipidemia. Methods Sixty patients with hyperlipidemia （increased low-density lipoprotein cholesterol） who met the inclusion criteria were recruited from the First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine and surrounding community health service centers. Then they were randomly divided into MHC group （n=30） and simvastatin group （n=30）. The patients in MHC group were treated with moxibustion on herbal cake alternately at two groups of acupoints： group I including Juque （RN14）， Tianshu （ST25）， and Fenglong （ST40） and group II including Xinshu （BL15）， Ganshu （BL18）， and Pishu （BL20）， while the patients in simvastatin group were given oral simvastatin. Both groups were treated for 12 weeks， and followed up for 4 and 12 weeks. The clinical efficacy， clinical symptom score， clinical symptom score efficacy， indexes of hemorheology， levels of homocysteine （Hcy）， and insulin-like growth factor 1 （IGF-1） before and after treatment as well as during the follow-ups were compared and analyzed between the two groups. Results After treatment， the clinical efficacy of the two groups was compared. The effective rate of MHC group was 86.67% and that of simvastatin group was 93.33%， and the difference was not statistically significant （P>0.05）. The difference value between clinical symptom scores before and after treatment in MHC group was significantly greater than that in simvastatin group， meanwhile， for the clinical symptom score efficacy， the effective rate was 76.67% in MHC group and 40.00% in simvastatin group， with the difference being statistically significant （P<0.05）. After treatment， both groups could effectively up-regulate the IGF-1 level of patients with a statistically significant difference （P<0.05）， but the difference in the changes of IGF-1 value between the two groups was not statistically significant （P>0.05）. After treatment， the hemorheological and Hcy indexes were significantly regulated in both groups （P<0.05）. After 4 weeks of follow-up， the hemorheological and Hcy indexes in MHC group were significantly improved compared with simvastatin group （P<0.05）. After 12 weeks of follow-up， the differences in the changes of hemorheological and Hcy indexes in both groups compared with those before treatment were not statistically significant （P>0.05）. Conclusion MHC may regulate the levels of IGF-1 and Hcy as well as the indexes of hemorheology， relieve endothelial dysfunction， and maintain the stability of endothelial function， so as to regulate blood lipid and treat hyperlipidemia. Furthermore， with stable curative effects， MHC is superior to simvastatin in recent regulatory effect.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 moxibustion on herbal cake; simvastatin; hyperlipidemia; endothelial function; insulin-like growth factor 1; homocysteine; hemorheology

高脂血癥（hyperlipidemia， HLP）是一種以血液中膽固醇含量過高為特征的代謝紊亂疾病[1]，與心血管疾?。╟ardiovascular disease， CVD）關(guān)系密切[2]，是腦卒中、冠心病、心肌梗死的重要危險(xiǎn)因素。因此，防治HLP能夠有效阻止CVD的進(jìn)一步發(fā)生發(fā)展，降低死亡率。世界衛(wèi)生組織2017年報(bào)告指出，每年約有1 770萬人死于心腦血管疾病，約占人群總死亡數(shù)的三分之一[3]?！吨袊扇搜惓７乐沃改希?016年修訂版）》[4]指出，我國成人血脂異?？傮w患病率已達(dá)40.0%，逐年增加且存在年輕化的傾向。HLP通過增加炎癥和氧化應(yīng)激誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙[5]，是內(nèi)皮功能紊亂的首要危險(xiǎn)因素[6]。胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1， IGF-1）通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase， eNOS）活性[7]，誘導(dǎo)一氧化氮（nitricoxide， NO）的產(chǎn)生，防止血管內(nèi)皮功能障礙；全血、血漿[8]、紅細(xì)胞聚集指數(shù)[9]等血液流變學(xué)指標(biāo)能通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮剪切應(yīng)力（en？鄄dothelial shear stress， ESS）的狀態(tài)，影響血管內(nèi)皮功能穩(wěn)態(tài)；同型半胱氨酸（homocysteine， Hcy）通過破壞內(nèi)皮eNOS偶聯(lián)狀態(tài)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙[10]。因此，血管內(nèi)皮功能障礙誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[11]，是CVD的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因子[12]。隔藥餅灸集穴位刺激、艾灸刺激及藥物吸收三者為一體，是能夠從整體上調(diào)節(jié)臟腑功能的一種外治方法[13]。課題組前期研究顯示：隔藥餅灸在臨床上能夠降低高膽固醇血癥患者低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C）水平，增加高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoproteincholesterol， HDL-C）水平[14]；隔藥餅灸可下調(diào)肝組織固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c含量，調(diào)節(jié)HLP模型兔的脂肪和膽固醇合成[15]。前期研究顯示，隔藥餅灸具有良好的降血脂功能，本研究擬對比隔藥餅灸與口服辛伐他汀治療HLP，分析治療前后臨床療效、臨床癥狀積分、臨床癥狀積分療效、IGF-1、Hcy及血液流變學(xué)各指標(biāo)變化，探究隔藥餅灸調(diào)節(jié)HLP血管內(nèi)皮功能障礙的臨床作用機(jī)制。

1 材料與方法

1.1? 試驗(yàn)對象

本研究樣本量選取2015年7月至2017年12月在湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院針灸推拿科、體檢科、醫(yī)院與學(xué)校周邊社區(qū)（砂子塘社區(qū)、冬瓜山社區(qū)、含浦社區(qū)）衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)招募的60例HLP患者，采用隨機(jī)對照研究設(shè)計(jì)，按照隨機(jī)數(shù)字表單雙數(shù)分為隔藥餅灸組和辛伐他汀組，每組30例。兩組患者性別、年齡、病程、血清總膽固醇（total cholesterol， TC）、三酰甘油（triacylglycerol， TG）、HDL-C和LDL-C比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表1，具有可比性。本研究已獲得湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批號：HN-LL-KEY-2014-005-01）。

1.2? 受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1? 診斷標(biāo)準(zhǔn)? 參考中國成人血脂異常防治指南（2007版）、血脂異常中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)和美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)（American Association of Clinical Endocrinologists， AACE）/美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（American College of Endocrinology， ACE）血脂異常管理與動(dòng)脈粥樣硬化疾病預(yù)防指南（2013版）制定本次高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。試者納入、排除、剔除與脫落標(biāo)準(zhǔn)參考課題組前protocol實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案[16]。

1.2.2? 納入標(biāo)準(zhǔn)? （1）年齡在45～65歲。（2）空腹 LDL-C 值和危險(xiǎn)因素符合以下之一：①0～1個(gè)危險(xiǎn)因素，LDL-C≥4.92 mmol/L；②2或2個(gè)以上危險(xiǎn)因素，LDL-C≥4.14 mmol/L；③冠心病及冠心病等危癥，LDL-C≥2.59 mmol/L。（3）空腹三酰甘油≤4.5 mmol/L。（4）自愿參加本項(xiàng)研究，并簽署知情同意書。

1.2.3? 排除標(biāo)準(zhǔn)? 如果被診斷患有以下一種或多種情況，受試者將被排除：（1）冠心?。╟oronary heart disease， CHD）或冠心病的等危癥未服用他汀類藥物治療，LDL-C≤99 mg/dL；（2）曾有過Ⅱ級以上心力衰竭——按紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association， NYHA）分級標(biāo)準(zhǔn)[17]，或最近一次彩超提示左室射血分?jǐn)?shù)<30%；（3）入組前3個(gè)月內(nèi)心律失常不能受藥物控制；（4）心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)或卒中；（5）計(jì)劃心臟手術(shù)或血管重建術(shù)；（6）1型糖尿病；（7）初診2型糖尿病[入組前 6 個(gè)月內(nèi)或新的篩查空腹血糖7.0 mmol/L（126 mg/dL）或糖化血紅蛋白（glycated haemoglobin， HbA1c）≥6.5%]，或控制不佳的2型糖尿病患者（HbA1c>8.5%）；（8）持續(xù)收縮壓>160 mmHg或舒張壓>100 mmHg；（9）受試者促甲狀腺激素水平低于或高于正常上限1.5倍，估計(jì)腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate， eGFR）<30 mL/（min·1.73 m2），天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶>2倍正常值上限，肌酸激酶>3倍正常值上限（所有在初篩或在脂質(zhì)穩(wěn)定期結(jié)束時(shí)由中心實(shí)驗(yàn)室完成）；（10）已知的主要活動(dòng)性感染，或主要血液、腎、代謝、胃腸或內(nèi)分泌功能障礙；（11）入組前3個(gè)月有深靜脈血栓或肺栓塞；（12）受試者如在最近3個(gè)月有服用以下藥物超過2周用于治療LCL-C篩選試驗(yàn)：全身環(huán)孢素、全身性類固醇、異維A酸，一些抗凝治療也同樣被排除在外。此外，妊娠或哺乳期女性，絕經(jīng)前女性必須愿意在治療期間和在治療結(jié)束后的15周內(nèi)至少使用1種非常有效的避孕方法。

1.2.4? 剔除與脫落標(biāo)準(zhǔn)? （1）凡不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤入的病例應(yīng)予剔除；（2）未按規(guī)定治療或資料不全等影響療效評價(jià)和安全性評價(jià)者應(yīng)予剔除；（3）受試者依從性差，療程中自行退出者；（4）合并使用本方案禁止使用的治療方法或自行中途更換治療方法者；（5）發(fā)生嚴(yán)重不良事件或并發(fā)癥，不宜繼續(xù)接受治療而被中止試驗(yàn)者。

1.3? 干預(yù)措施

兩組受試者均予治療性生活方式改變（therapeutic life-style change， TLC），包括：減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入；選擇能夠降低LDL-C的食物；增加有規(guī)律的體力活動(dòng)；采取針對其他心血管疾病危險(xiǎn)因素的措施，如降低血壓等。

1.3.1? 隔藥餅灸組? 中藥飲片丹參、山楂、郁金、大黃、澤瀉（中國蘇州醫(yī)療用品有限公司提供，蘇FDA2001-0020號）1∶1∶1∶1∶1等量碎成粉末，用醋調(diào)勻，做成直徑約1.5 cm、厚度約3 mm的藥餅。再將直徑1 cm艾炷（中國蘇州醫(yī)療用品有限公司提供，蘇FDA2001-0020號）放置于藥餅上方，藥物與艾灸作為共同干預(yù)手段。干預(yù)時(shí)選取兩組穴位處方：巨闕、天樞（雙側(cè)）與豐?。p側(cè)）一組；脾俞（雙側(cè)）、心俞（雙側(cè)）與肝俞（雙側(cè)）一組。每組穴位交替施灸，穴位定位參照《中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)·經(jīng)穴部位》[18]。穴位選取后，先將藥餅放置于穴位上，后將艾炷放在藥餅上并點(diǎn)燃艾炷，等一壯艾炷完全燃盡后更換一個(gè)新艾炷，每個(gè)穴位灸3壯，每次約30 min。6周為1個(gè)療程，共2個(gè)療程，第1療程每周5次，第2療程每周3次。

1.3.2? 辛伐他汀組? 辛伐他?。ㄤ弥輺|樂制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20083227，規(guī)格：10 mg×14片）由醫(yī)生按照藥物說明書（10 mg/d）交給受試者口服，每日1次，每周7 d，4周為1個(gè)療程，共3個(gè)療程。

1.4? 臨床結(jié)果評估

評估入組前和治療12周后兩組患者臨床療效、臨床癥狀積分、臨床癥狀積分療效。

1.4.1? 臨床療效? 參照中華人民共和國衛(wèi)生部頒布《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[19]的療效判定標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)TC、TG、HDL-C含量變化分臨床控制、顯效、有效與無效4個(gè)等級判定。臨床控制：治療后血脂指標(biāo)恢復(fù)正常。顯效：TC下降>20%；TG下降>40%；HDL-C上升>0.26 mmol·L-1（10 mg·dL-1）。有效：TC下降10%～20%；TG下降20%～40%；HDL-C升高0.104～0.26 mmol·L-1（4～10 mg·dL-1）。無效：治療后血脂指標(biāo)未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)者。有效率=（臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4.2? 臨床癥狀積分? 包括頭痛、頭暈、倦怠、嗜睡、失眠、健忘，每個(gè)癥狀賦以0、2、4、6分，0分為無癥狀，6分為癥狀最重。

1.4.3? 臨床癥狀積分療效? 評定標(biāo)準(zhǔn)采用尼莫地平法，計(jì)算公式為：（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。治療后癥狀積分下降≥75%為顯效；癥狀積分下降≥50%且<75%為有效；癥狀積分下降<50%為無效。有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5? 樣本采集與指標(biāo)檢測

（1）樣本采集時(shí)間：每組受試者分別于入組前、治療12周后、隨訪4周后、隨訪12周后采集受試者靜脈血。受試者每次抽血前禁食禁水8 h以上，于晨間空腹抽取外周靜脈血。（2）血脂采集與測定：兩組均抽取患者靜脈血5 mL，3 000 r/min半徑8.5 cm離心15 min，取上清液。使用全自動(dòng)生化儀（型號Rayto-Chem-ray120，深圳雷杜生命科學(xué)股份有限公司）測血清中 TC、TG、LDL-C和HDL-C的含量。（3）血清IGF-1采集與測定：抽取兩組患者靜脈血5 mL，3 000 r/min半徑8.5 cm離心3 min，留取血清。采用平衡飽和競爭免疫分析方法測定血清IGF-1水平，測定按試劑盒（天津九鼎醫(yī)學(xué)生物工程公司）說明書進(jìn)行。（4）血液流變學(xué)各指標(biāo)采集與檢測：兩組使用肝素抗凝管采靜脈血5 mL，混合均勻，使用SA－9000型全自動(dòng)血液流變儀（賽科希德公司）檢測患者全血黏度（包括低、中、高切變率）、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)。（5）血清Hcy采集與檢測：抽取兩組患者5 mL靜脈血，注入EDTA抗凝管，3 000 r/min半徑8.5 cm離心10 min，然后吸取上清液，應(yīng)用購買自江蘇酶免實(shí)業(yè)有限公司試劑盒（批號：220198H）檢測血清Hcy指標(biāo)濃度并記錄數(shù)據(jù)。

1.6? 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以“例（%）”表示，采用檢驗(yàn)。計(jì)量資料以“ｘ±s”表示：當(dāng)資料滿足正態(tài)分布和方差齊性時(shí)，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，兩組自身前后比較采用配對t檢驗(yàn)；當(dāng)資料不滿足正態(tài)分布和方差齊性時(shí)，采用非參數(shù)檢驗(yàn)如Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1? 兩組患者臨床療效的比較

隔藥餅灸組與辛伐他汀組臨床有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。詳見表2。

2.2? 兩組患者治療前后臨床癥狀積分的比較

治療后，兩組患者的臨床癥狀積分均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；隔藥餅灸組患者的臨床癥狀積分治療前后差值高于辛伐他汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。詳見表3。

隔藥餅灸組有效率為76.67%，辛伐他汀組有效率為40.00%，兩組間有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。詳見表4。

2.3? 兩組患者治療前后IGF-1的比較

治療前，兩組患者的IGF-1值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。治療后，兩組患者的IGF-1值均較治療前增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；隔藥餅灸組對患者的IGF-1上調(diào)的變化率高于辛伐他汀組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。詳見表5。

2.4? 兩組患者血液流變學(xué)各指標(biāo)的變化比較

隨訪時(shí)，隔藥餅灸組因1例失聯(lián)脫落，而辛伐他汀組因2例失聯(lián)、1例在外地?zé)o法趕到復(fù)查脫落，最后隔藥餅灸組29例，辛伐他汀組27例，共計(jì)56例。

治療后與治療前相比，隔藥餅灸組和辛伐他汀組對血液流變學(xué)各切變率的全血黏度、血漿黏度以及紅細(xì)胞聚集指數(shù)均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。隨訪4周后，隔藥餅灸組血液流變學(xué)各切變率全血黏度、血漿黏度以及紅細(xì)胞聚集指數(shù)與治療前比較均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；辛伐他汀組與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；隔藥餅灸組血液流變學(xué)各切變率各指標(biāo)低于辛伐他汀組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。隨訪12周后，兩組血液流變學(xué)各切變率各指標(biāo)與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組間比較各指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。詳見表6。

2.5? Hcy水平的變化比較

治療后與治療前相比，隔藥餅灸組和辛伐他汀組Hcy水平均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。隨訪4周與治療前相比，隔藥餅灸組Hcy水平下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；辛伐他汀組Hcy變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組間比較指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。隨訪12周與治療前相比，兩組患者Hcy水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。詳見表7。

3 討論

中醫(yī)古籍中并無“高脂血癥”這一病名記載，根據(jù)HLP的臨床表現(xiàn)，本病屬于中醫(yī)學(xué)“眩暈”“痰濁”“瘀血”等范疇。課題組前期研究經(jīng)驗(yàn)，選擇心之俞穴（心俞）、心之募穴（巨闕），俞募相配共同起到調(diào)節(jié)心功能、推動(dòng)血液運(yùn)行、使脈道通利、活血化瘀之功。高脂血癥多伴有痰瘀互結(jié)之證，而其與肝、脾兩臟密切相關(guān)，故選取肝俞、脾俞，以疏肝理氣、健脾化痰，調(diào)節(jié)血脂平衡。天樞為大腸之募穴，和胃化濕，促進(jìn)腸道內(nèi)水谷精微的吸收與排泄。豐隆為化痰之要穴，配合天樞、脾俞共同除濕。以上穴位共同作用，起到調(diào)節(jié)血脂的作用。從臨床療效來看，兩組有效率相當(dāng)，表明隔藥餅灸法對HLP患者療效可與口服辛伐他汀相比擬。與治療前比，兩組患者治療后的臨床癥狀積分均較治療前降低，說明兩種治療方法均能改善患者的臨床癥狀，且組間比較臨床癥狀積分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從臨床癥狀積分療效來看，隔藥餅灸組的總有效率高于西藥組，可見隔藥餅灸改善HLP患者癥狀療效優(yōu)于辛伐他汀，表明隔藥餅灸在緩解HLP患者病情、臨床癥狀表現(xiàn)上有優(yōu)勢。

研究表明，HLP產(chǎn)生大量的氧自由基抑制NO合成，降低NO活性，降低血管內(nèi)皮依賴性舒張功能，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙[20-21]。血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)IGF-1受體，IGF-1通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮eNOS活性誘導(dǎo)NO產(chǎn)生[22]；并通過增加Na+/K+-ATP酶活性降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，使IGF-1發(fā)揮NO依賴性血管舒張作用，發(fā)揮維持內(nèi)皮功能作用[23-24]。IGF-1信號的喪失會(huì)改變巨噬細(xì)胞的活化狀態(tài)為促炎狀態(tài)，并通過減少脂質(zhì)外流導(dǎo)致巨噬細(xì)胞中的脂質(zhì)積聚[25]。血清總IGF-1或游離IGF-1水平降低，會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性疾病[26]。HLP患者體內(nèi)IGF-1含量減少，可能會(huì)通過介導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙誘發(fā)加重心血管疾病的進(jìn)程。本研究發(fā)現(xiàn)兩組在治療后，其IGF-1值比治療前均有明顯上升；兩組間比較，隔藥餅灸組對IGF-1上調(diào)的變化率優(yōu)于辛伐他汀組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明兩種治療方法均能上調(diào)HLP患者的IGF-1值，且隔藥餅灸法可與口服辛伐他汀相比擬。故推測隔藥餅灸可能通過上調(diào)IGF-1的含量，維持內(nèi)皮功能，減輕HLP癥狀。

血液流變學(xué)的異?？蓪?dǎo)致血管收縮、刺激增生及促凝等多種異常生理功能功能障礙[27]。WBV是血液流變學(xué)的主要指標(biāo)之一，是由血液分子之間的內(nèi)摩擦而產(chǎn)生的血液流動(dòng)阻力[28]。WBV是ESS的關(guān)鍵決定因素，對維持內(nèi)皮的正常功能至關(guān)重要，其水平的升高可促進(jìn)ESS、內(nèi)皮炎癥和血管重塑[29-30]。紅細(xì)胞聚集指數(shù)的增加通過影響流動(dòng)紅細(xì)胞的分布和其局部壁ESS來調(diào)節(jié)血管功能，并促進(jìn)淤滯阻礙微循環(huán)[31]。血液黏度隨著剪切速率的不同而變化，在高切變率中，紅細(xì)胞的變形能力增強(qiáng)，血液黏度降低；在低切變率中，紅細(xì)胞聚集增加，血液黏度增加[32]。本研究中全血黏度與血漿黏度在高低不同切變率下的變化與其一致。

臨床研究表明，HLP受試者的全血黏度和血漿黏度水平高于正常受試者，而HDL-C和LDL-C水平會(huì)影響血漿黏度，進(jìn)而影響全血黏度[33]。HLP患者的全血和血漿黏度，紅細(xì)胞指數(shù)等血流變學(xué)指標(biāo)高于正常血脂患者，可能會(huì)影響ESS、促進(jìn)內(nèi)皮炎癥和血管重塑，引發(fā)微血管循環(huán)的惡化，并加劇內(nèi)皮細(xì)胞的破壞，引發(fā)內(nèi)皮功能的障礙，造成動(dòng)脈壁損害，從而加劇心血管疾病的危險(xiǎn)指數(shù)[34]。本研究觀察得出，與治療前相比，兩種療法均能明顯改善血液流變學(xué)情況；在隨訪4周時(shí)，隔藥餅灸對血液流變學(xué)仍有明顯調(diào)控作用，但辛伐他汀組血液流變學(xué)各指標(biāo)已與治療前水平無明顯差異，可見其近期療效不明顯；在隨訪12周時(shí)，兩種療法對血液流變學(xué)的影響均較治療前無明顯差異。因而，隔藥餅灸對血液流變學(xué)的調(diào)控作用可與辛伐他汀相比擬，且比辛伐他汀對血液流變學(xué)的近期調(diào)控作用更佳、更穩(wěn)定，但兩者均對血液流變學(xué)的長期調(diào)節(jié)作用不明顯。故推測隔藥餅灸通過調(diào)控血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)，從而維持血管內(nèi)皮功能穩(wěn)定，減輕HLP對動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的致病影響。

高同型半胱氨酸血癥和HLP是與心血管疾病相關(guān)的兩個(gè)主要危險(xiǎn)因素[35]。研究表明，Hcy能夠增加內(nèi)皮細(xì)胞中3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的基因和蛋白表達(dá)，導(dǎo)致脂質(zhì)代謝異常[36]；還可以通過抑制載脂蛋白-Ⅰ蛋白合成和增強(qiáng)HDL-C清除，來減少循環(huán)HDL-C[37-38]；通過增強(qiáng)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白的表達(dá)，從而增加TC和TG的細(xì)胞內(nèi)積累[39]。Hcy通過誘導(dǎo)凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1低甲基化而損傷內(nèi)皮細(xì)胞[40]，Hcy破壞eNOS偶聯(lián)狀態(tài)，抑制NO的合成與生物活性，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能受損[10]，故HLP狀態(tài)下Hcy水平的升高，將會(huì)通過破壞eNOS偶聯(lián)狀態(tài)，抑制NO的合成與生物活性，加重血管內(nèi)皮功能障礙。當(dāng)血清Hcy水平超過10 μmol/L時(shí)，心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[41]。而本研究中，兩組受試者治療前后Hcy水平由12 μmol/L左右回落至10 μmol/L左右，說明隔藥餅灸法能明顯降低Hcy水平，且其作用與辛伐他汀相當(dāng)；在隨訪4周時(shí)，隔藥餅灸對Hcy仍有明顯調(diào)控作用，但辛伐他汀組已與治療前水平無明顯差異，可見其近期療效不明顯；在隨訪12周時(shí)，兩組Hcy水平與治療前無明顯差異?？梢?，隔藥餅灸能明顯降低Hcy水平，且比辛伐他汀更具有近期調(diào)控作用，療效更穩(wěn)定，但兩者的長期調(diào)節(jié)作用不明顯。因此，推測隔藥餅灸近期調(diào)控作用是通過下調(diào)Hcy水平，調(diào)控eNOS偶聯(lián)狀態(tài)以及NO生物活性，減輕內(nèi)皮功能障礙，緩解HLP過程。 綜上所述，隔藥餅灸治療高脂血癥具有良好療效，但本研究因樣本量偏小，后續(xù)研究應(yīng)擴(kuò)大樣本含量，減少統(tǒng)計(jì)學(xué)偏差；研究結(jié)果初步表明，隔藥餅灸可能通過調(diào)節(jié)IGF-1與Hcy的水平，調(diào)控血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)，調(diào)控ESS，減輕內(nèi)皮功能障礙，調(diào)節(jié)血脂緩解高脂血癥。

參考文獻(xiàn)

[1] ZHENG J， LIU B L， LUN Q X， et al. Longxuetongluo capsule improves erythrocyte function against lipid peroxidation and abnormal hemorheological parameters in high fat diet-induced ApoE-/- mice[J]. Oxidative Medicine and Cellular Longevity， 2016， 2016： 2603219.

[2] GRUNDY S M， STONE N J， BAILEY A L， et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol： Executive summary： A report of the American college of cardiology/american heart association Task Forceon Clinical practice guidelines[J]. Journal of the American College of Cardiology， 2019， 73（24）： 3168-3209.

[3] THOMAS H， DIAMOND J， VIECO A， et al. Global atlas of cardiovascular disease 2000-2016： The path to prevention and control[J]. Global Heart， 2018， 13（3）： 143-163.

[4] 諸駿仁， 高潤霖， 趙水平， 等. 中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）[J]. 中國循環(huán)雜志， 2016， 31（10）： 937-953.

[5] AUNG H H， LAME M W， GOHIL K， et al. Induction of ATF3 gene network by triglyceride-rich lipoprotein lipolysis products increases vascular apoptosis and inflammation[J]. Arteriosclerosis， Thrombosis， and Vascular Biology， 2013， 33（9）： 2088-2096.

[6] PENGNET S， PROMMAOUAN S， SUMARITHUM P， et al. Naringin reverses high-cholesterol diet-induced vascular dysfunction and oxidative stress in rats via regulating LOX-1 and NADPH oxidase subunit expression[J]. BioMed Research International， 2019， 2019： 3708497.

[7] ISENOVI■ E， MUNIYAPPA R， MILIVOJEVI■ N， et al. Role of PI3-kinase in isoproterenol and IGF-1 induced ecNOS activity[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications， 2001， 285（4）： 954-958.

[8] TACO-VASQUEZ E D， BARRERA F， SERRANO-DUENAS M， et al. Association between blood viscosity and cardiovascular risk factors in patients with arterial hypertension in a high altitude setting[J]. Cureus， 2019， 11（1）： e3925.

[9] YALCIN O， UYUKLU M， ARMSTRONG J K， et al. Graded alterations of RBC aggregation influence in vivo blood flow resistance[J]. American Journal of Physiology Heart and Circulatory Physiology， 2004， 287（6）： H2644-H2650.

[10] WANG G， HE L Y， LIU J B， et al. Coronary flow velocity reserve is improved by PPAR-α agonist fenofibrate in patients with hypertriglyceridemia[J]. Cardiovascular Therapeutics， 2013， 31（3）： 161-167.

[11] HIGASHI Y， NOMA K， YOSHIZUMI M， et al. Endothelial function and oxidative stress in cardiovascular diseases[J]. Circulation Journal， 2009， 73（3）： 411-418.

[12] KAJIKAWA M， MARUHASHI T， HIDA E， et al. Combination of flow-mediated vasodilation and nitroglycerine-induced vasodilation is more effective for prediction of cardiovascular events[J]. Hypertension， 2016， 67（5）： 1045-1052.

[13] 夏鵬輝， 楊玉佩， 何詩雯. 隔附子餅灸聯(lián)合穴位敷貼治療心腎陽虛型冠心病的臨床觀察[J]. 中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2018， 24（13）： 93-96.

[14] 李? 芊， 彭? 涵， 劉紅華， 等. 隔藥餅灸治療高膽固醇血癥： 隨機(jī)臨床試驗(yàn)[J]. 世界針灸雜志， 2022， 32（4）： 310-316.

[15] 歐陽里知. 基于Wnt-SREBP/HMGR通路研究隔藥餅灸對高脂血癥兔血脂的調(diào)節(jié)機(jī)制[D]. 長沙： 湖南中醫(yī)藥大學(xué)， 2021.

[16] LIU M L， ZHANG Q， JIANG S， et al. Warm-needling acupuncture and medicinal cake-separated moxibustion for hyperlipidemia： Study protocol for a randomized controlled trial[J]. Trials， 2017， 18（1）： 310.

[17] 劉曉靈， 高世定. 不同NYHA分級慢性心力衰竭患者心肌纖維化指標(biāo)水平與心電圖變化的臨床意義[J]. 武警醫(yī)學(xué)， 2018， 29（11）： 1028-1031， 1035.

[18] 國家技術(shù)監(jiān)管局. 經(jīng)穴部位： GB12346-1990[S]. 北京： 中國標(biāo)準(zhǔn)出版社， 1991.

[19] 鄭筱萸. 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則： 試行[J]. 北京： 中國醫(yī)藥科技出版社， 2002： 157-168.

[20] HERMIDA N， BALLIGAND J L. Low-density lipoprotein-cholesterol-induced endothelial dysfunction and oxidative stress： The role of statins[J]. Antioxidants & Redox Signaling， 2014， 20（8）： 1216-1237.

[21] 吳以嶺， 袁國強(qiáng)， 游佳華， 等. 通心絡(luò)超微粉對高脂飲食兔主動(dòng)脈內(nèi)皮保護(hù)機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 中國病理生理雜志， 2007， 23（4）： 629-633.

[22] BACH L A. Endothelial cells and the IGF system[J]. Journal of Molecular Endocrinology， 2015， 54（1）： R1-R13.

[23] ISENOVIC E R， MENG Y， JAMALI N， et al. Ang II attenuates IGF-1-stimulated Na+， K+-ATPase activity via PI3K/Akt pathway in vascular smooth muscle cells[J]. International Journal of Molecular Medicine， 2004， 13（6）： 915-922.

[24] PERTICONE F， SCIACQUA A， PERTICONE M， et al. Low-plasma insulin-like growth factor-I levels are associated with impaired endothelium-dependent vasodilatation in a cohort of untreated， hypertensive Caucasian subjects[J]. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism， 2008， 93（7）： 2806-2810.

[25] HIGASHI Y， SUKHANOV S， SHAI S Y， et al. Insulin-like growth factor-1 receptor deficiency in macrophages accelerates atherosclerosis and induces an unstable plaque phenotype in apolipoprotein E-deficient mice[J]. Circulation， 2016， 133（23）： 2263-2278.

[26] HIGASHI Y， QUEVEDO H C， TIWARI S， et al. Interaction between insulin-like growth factor-1 and atherosclerosis and vascular aging[J]. Frontiers of Hormone Research， 2014， 43： 107-124.

[27] BIN JARDAN Y A， ABDUSSALAM A， EL-KADI A O S， et al. Dronedarone： The effect of diet-induced obesity on its metabolism and experimental hyperlipidemia on its metabolism and tissue distribution in the rat[J]. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology， 2020， 98（3）： 177-181.

[28] K DOLU A， KORKMAZ A， KUNDI， et al. Whole blood viscosity predicts nondipping circadian pattern in essential hypertension[J]. Biomarkers in Medicine， 2020， 14（14）： 1307-1316.

[29] SLOOP G， HOLSWORTH R E， WEIDMAN J J， et al. The role of chronic hyperviscosity in vascular disease[J]. Therapeutic Advances in Cardiovascular Disease， 2015， 9（1）： 19-25.

[30] OZCAN CETIN E H， CETIN M S， CANPOLAT U， et al. The forgotten variable of shear stress in mitral annular calcification： Whole blood viscosity[J]. Medical Principles and Practice： International Journal of the Kuwait University， Health Science Centre， 2015， 24（5）： 444-450.

[31] NADER E， SKINNER S， ROMANA M， et al. Blood rheology： Key parameters， impact on blood flow， role in sickle cell disease and effects of exercise[J]. Frontiers in Physiology， 2019， 10： 1329.

[32] OZCAN CETIN E H， CETIN M S， CAL K， et al. The association of estimated whole blood viscosity with hemodynamic parameters and prognosis in patients with heart failure[J]. Biomarkers in Medicine， 2019， 13（2）： 69-82.

[33] IRACE C， CARALLO C， SCAVELLI F， et al. Influence of blood lipids on plasma and blood viscosity[J]. Clinical Hemorheology and Microcirculation， 2014， 57（3）： 267-274.

[34] ROSENSON R S， SHOTT S， TANGNEY C C. Hypertriglyceridemia is associated with an elevated blood viscosity Rosenson： Triglycerides and blood viscosity[J]. Atherosclerosis， 2002， 161（2）： 433-439.

[35] MALINOWSKA J， NOWAK P， OLAS B. Hyperhomocysteinemia and the disturbance of haemostasis： Facts and mythes[J]. Polski Merkuriusz Lekarski， 2009， 27（161）： 413-418.

[36] LI H， LEWIS A， BRODSKY S， et al. Homocysteine induces 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase in vascular endothelial cells： A mechanism for development of atherosclerosis？[J]. Circulation， 2002， 105（9）： 1037-1043.

[37] LIAO D， TAN H M， HUI R T， et al. Hyperhomocysteinemia decreases circulating high-density lipoprotein by inhibiting apolipoprotein A-I Protein synthesis and enhancing HDL cholesterol clearance[J]. Circulation Research， 2006， 99（6）： 598-606.

[38] DEVLIN A M， LENTZ S R. ApoA-I： A missing link between homocysteine and lipid metabolism？[J]. Circulation Research， 2006， 98（4）： 431-433.

[39] WERSTUCK G H， LENTZ S R， DAYAL S， et al. Homocysteine-induced endoplasmic reticulum stress causes dysregulation of the cholesterol and triglyceride biosynthetic pathways[J]. The Journal of Clinical Investigation， 2001， 107（10）： 1263-1273.

[40] MA S C， HAO Y J， JIAO Y， et al. Homocysteine-induced oxidative stress through TLR4/NF-κB/DNMT1-mediated LOX-1 DNA methylation in endothelial cells[J]. Molecular Medicine Reports， 2017， 16（6）： 9181-9188.

[41] JIANG S Q， CHEN Q R， VENNERS S A， et al. Effect of simvastatin on plasma homocysteine levels and its modification by MTHFR C677T polymorphism in Chinese patients with primary hyperlipidemia[J]. Cardiovascular Therapeutics， 2013， 31（4）： e27-e33.

（本文編輯? 匡靜之）