局灶性癲癇患者發(fā)作期心率差值危險因素分析

王鳳蕓 石國鋒 程衛(wèi)國 徐敏

無錫市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 江蘇省無錫市 214000

癲癇患者由于大腦神經(jīng)元異常癇樣放電導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，可引起自主神經(jīng)系統(tǒng)不同程度功能損害，其中心血管系統(tǒng)的異常表現(xiàn)發(fā)生頻繁，如心動過速、心率變異性降低、惡性心律失常甚至癲癇猝死［1］。癲癇發(fā)作期心動過速發(fā)生率在80%～100%。有研究發(fā)現(xiàn)局灶性癲癇患者中，部分繼發(fā)全面性發(fā)作患者心動過速尤顯［2-3］。癲癇猝死（sudden unexpected death in epilepsy,SUDEP）是發(fā)作相關性的猝死，研究發(fā)現(xiàn)癲癇患者的SUDEP發(fā)生率是正常人群的20倍，且大多數(shù)患者的死亡是在發(fā)作期，常與心率變化有關［4］。視頻腦電-心電監(jiān)測癲癇發(fā)作越來越普及，而心電監(jiān)測癲癇發(fā)作也逐步引起關注。使用心電監(jiān)測癲癇發(fā)作具有安裝容易、價格經(jīng)濟及更低的處理分析成本等優(yōu)點。本研究將系統(tǒng)分析局灶性癲癇患者基礎心率及發(fā)作期最大心率，尋找心率差值的危險因素，從而為心腦聯(lián)系的研究提供一定依據(jù)。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析無錫市人民醫(yī)院癲癇診療中心行長程視頻腦電圖監(jiān)測的54例局灶性癲癇患者，2010年國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）委員會關于癲癇發(fā)作和癲癇修訂后的術(shù)語和概念［5］定義局灶性癲癇發(fā)作是起源并局限于一側(cè)大腦半球的網(wǎng)絡內(nèi)，這個網(wǎng)絡可以呈局灶或更廣泛分布。局灶性癲癇發(fā)作可起源于皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)。對于每種發(fā)作類型而言，每次癲癇發(fā)作的起始是固定的，可優(yōu)先擴布到對側(cè)半球的傳播模式。然而，一些患者可以有不止一套網(wǎng)絡和一種發(fā)作類型，但是每種發(fā)作類型都有一個固定的發(fā)作起始點。排除標準：原發(fā)全面性發(fā)作患者、癲癇持續(xù)狀態(tài)的患者、有心血管病史的患者。

二、方法

腦電圖分析 采用加拿大Nicolet視頻腦電監(jiān)測系統(tǒng)及紅外線攝像頭連續(xù)不間斷記錄患者視頻腦電資料。頭皮電極采用國際10-20標準并顳區(qū)加密法。每一位入選患者腦電圖均加有蝶骨電極及心電、肌電電極。癲癇發(fā)作由發(fā)作時的腦電圖確定，常規(guī)行睜閉眼、閃光刺激、過度換氣等誘發(fā)試驗，監(jiān)測時以監(jiān)測到患者至少1次以上臨床發(fā)作為主，記錄局灶性癲癇患者基礎心率，發(fā)作期最大心率。

影像學檢查 所有病例均經(jīng)頭顱MRI檢查及PET檢查。

病理報告 部分患者術(shù)后行病理診斷。

癲癇分類及覺醒程度的確定 本研究結(jié)合國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）1989及2010年的癲癇及癲癇發(fā)作分類，將入選病例根據(jù)發(fā)作癥狀學、頭皮腦電、影像資料及病理資料，按發(fā)作部位分為額葉癲癇、顳葉癲癇、頂葉癲癇、枕葉癲癇，據(jù)發(fā)作形式分為簡單部分性發(fā)作（simple partial seizure, SPS）、復雜部分性發(fā)作（complex partial seizure, CPS）、部分繼發(fā)全面性發(fā)作（complex partial seizures followed by generalized seizures,CPS-G）。根據(jù)視頻中患者的狀態(tài)及發(fā)作前典型腦電活動來確定患者處于清醒期或者睡眠期。

心率差值的確定 以放電開始前5分鐘的心率作為基礎心率，并將發(fā)作期最大心率記錄下來。心率差值是指局灶性癲癇發(fā)作期最大心率與安靜狀態(tài)下基礎心率的差值，主要受副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)活動的調(diào)節(jié)。

三、統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)的管理和統(tǒng)計使用SPSS 19.0完成，符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，計數(shù)資料采用頻數(shù)表示。觀察不同部位、不同發(fā)作類型的心率變化是否有差異，采用單因素方差分析；觀察性別、年齡、側(cè)別、睡眠與清醒、癲癇病程、發(fā)作頻率、抗癲癇藥物使用數(shù)量、病因?qū)π穆首兓挠绊懖捎脙瑟毩颖総檢驗。年齡、癲癇病程兩個臨床變量與心率差值是否密切相關均采用Spearman相關分析。因變量與自變量有統(tǒng)計學差異的進一步采用多元線性回歸分析和簡單線性回歸分析進行統(tǒng)計學處理。以P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、基本資料

54例局灶性癲癇患者183次臨床發(fā)作，其中男27例，女27例；年齡1～53歲，平均年齡25.9歲，病程1個月～30年，平均病程9.3年。男性發(fā)作81次，女102次；睡眠期發(fā)作84次，清醒期發(fā)作99次；額葉癲癇5例發(fā)作16次，顳葉癲癇20例發(fā)作61次，頂葉癲癇3例發(fā)作4次，枕葉癲癇2例發(fā)作9次，多灶癲癇11例發(fā)作40次，部位不明確13例發(fā)作52次；左側(cè)半球起源78次，右側(cè)半球起源37次，側(cè)別不明確68次；簡單部分性發(fā)作25次，復雜部分性發(fā)作44次，部分性繼發(fā)全面性發(fā)作114次。影像學及病理檢查：腫瘤4例，結(jié)節(jié)性硬化3例，軟化灶9例，海馬硬化8例，腦炎4例，血管畸形3例，局灶性腦皮質(zhì)發(fā)育不良（focal cortical dysplasia, FCD）1 例，宮內(nèi)窘迫1例，蛛網(wǎng)膜囊腫1例，病因不明18例。176 次臨床發(fā)作伴有心動過速，較患者基礎心率平均增加55.4 次/min，7次臨床發(fā)作無心動過速。

二、不同性別、年齡、意識狀態(tài)、部位、側(cè)別、發(fā)作類型以及癲癇病程、發(fā)作頻率、抗癲癇藥物數(shù)量、病因?qū)A心率及心率差值的影響

成人（≥18歲）較未成年人（＜18歲）心率差值大（P＜0.001）；睡眠期發(fā)作較清醒期發(fā)作心率差值大（P＜0.05）；不同發(fā)作類型，心率差值具有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），CPS-G較CPS、SPS心率差值明顯增大（P＜0.001），SPS與CPS之間，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；癲癇病程≥5年的心率差值高于癲癇病程＜5年心率差值（P＜0.05）；性別、側(cè)別、部位、發(fā)作頻率、抗癲癇藥物使用的數(shù)量、病因?qū)Πd癇患者發(fā)作期心率差值的影響無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 局灶性癲癇患者不同參數(shù)心率差值的比較（次/min,±s）

注：SPS為簡單部分性發(fā)作；CPS為復雜部分性發(fā)作；CPS-G為部分繼發(fā)全面性發(fā)作，AEDs為抗癲癇藥物

參數(shù) 發(fā)作次數(shù) 基礎心率 發(fā)作期最大心率 心率差值 P值性別 0.137男81 76.8±16.4 136.0±32.5 59.3±36.3女102 82.8±20.9 134.4±30.3 51.6±33.0年齡0.000＜18 歲 67 93.1±19.5 133.7±28.5 40.6±27.7≥18歲 116 72.7±14.5 136.0±32.7 63.3±35.6意識狀態(tài)0.030睡眠 84 79.9±20.8 140.9±31.7 61.0±33.1清醒 99 80.4±17.8 130.3±30.0 49.9±35.2部位0.068額葉 16 77.5±27.2 155.0±35.2 77.5±43.9顳葉 61 80.2±20.0 134.6±33.1 54.4±38.4頂葉 4 78.8±14.4 150.0±24.5 71.3±37.5枕葉 9 72.8±16.4 153.3±31.6 80.6±22.4側(cè)別0.093右側(cè) 37 89.0±22.1 141.0±27.1 51.5±34.6左側(cè) 78 75.3±15.8 139.5±34.8 64.2±38.9發(fā)作類型0.000 SPS 25 95.7±15.7 121.5±17.1 25.8±16.2 CPS 44 75.3±11.5 110.3±20.9 35.0±22.8 CPS-G 114 78.6±20.6 147.7±30.0 69.1±33.6病程0.032＜5 年 66 81.5±20.9 129.7±26.2 48.2±28.7≥5年 117 79.4±18.2 138.2±33.4 58.8±37.1發(fā)作頻率0.216≥4次/月 75 83.4±23.2 138.6±29.2 55.1±35.2＜4 次 /月 77 78.4±17.1 140.5±30.3 62.1±33.4 AEDs 0.753＜2 種 61 77.5±18.2 132.5±33.0 55.0±34.6≥2種 114 82.1±20.0 138.8±29.6 56.7±35.0病因0.330病因不明 52 82.1±18.3 133.2±36.7 51.0±35.8結(jié)構(gòu)性/代謝性 131 79.4±19.5 135.9±28.8 56.6±34.2

三、顳葉單病灶癲癇和非顳葉單病灶癲癇發(fā)作類型與心率差值的關系

顳葉單病灶癲癇SPS和CPS之間心率差值無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），顳葉單病灶癲癇和非顳葉單病灶癲癇CPS與CPS-G之間、SPS與CPS-G之間心率差值比較，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2、表3。

表2 顳葉單病灶癲癇不同發(fā)作類型心率差值比較（次/min,±s）

表2 顳葉單病灶癲癇不同發(fā)作類型心率差值比較（次/min,±s）

注；與SPS比較，aP＜0.05；與CPS比較，bP＜0.05

發(fā)作類型 發(fā)作次數(shù) 心率差值SPS 6 11.7±18.3 CPS 22 34.6±27.0 CPS-G 33 75.4±34.1ab

表3 非顳葉單病灶癲癇不同發(fā)作類型心率差值比較（次/min,±s）

表3 非顳葉單病灶癲癇不同發(fā)作類型心率差值比較（次/min,±s）

注：與CPS比較，aP＜0.05

發(fā)作類型 發(fā)作次數(shù) 心率差值CPS 6 55.0±12.2 CPS-G 23 83.5±38.6a

四、局灶性癲癇結(jié)構(gòu)性/代謝性病因亞組心率差值比較

局灶性癲癇不同病因心率差值變化由大到小排列順序為：腦血管畸形＞軟化灶＞腫瘤＞海馬硬化＞腦炎＞FCD＞宮內(nèi)窘迫＞結(jié)節(jié)性硬化，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），見表4。

表4 局灶性癲癇結(jié)構(gòu)性/代謝性病因亞組心率差值的比較（次/min,±s）

表4 局灶性癲癇結(jié)構(gòu)性/代謝性病因亞組心率差值的比較（次/min,±s）

病因 發(fā)作次數(shù) 基線心率 發(fā)作期最大心率 心率差值腫瘤 12 76.3±16.1 140.0±26.6 63.8±29.8結(jié)節(jié)性硬化 20 100.1±18.2 129.2±20.0 29.1±22.3軟化灶 25 75.4±23.1 148.4±35.1 73.0±41.7海馬硬化 26 76.0±21.8 139.6±31.4 63.6±35.3腦炎 24 69.8±8.9 127.7±26.1 58.0±28.6腦血管畸形 6 77.3±10.7 163.3±18.6 86.0±13.3 FCD 7 78.6±9.4 127.1±22.9 48.6±20.6宮內(nèi)窘迫 9 86.7±5.0 120.0±20.0 33.3±5.0

五、局灶性癲癇發(fā)作期心率差值的危險因素分析

局灶性癲癇發(fā)作期心率差值與年齡呈正相關（r=0.312，P＜0.001），通過線性回歸分析得出年齡和發(fā)作類型是局灶性癲癇發(fā)作期心率差值的獨立危險因素，見表5。

表5 心率差值和不同參數(shù)的多重線性回歸分析

討 論

本研究通過對54例局灶性癲癇患者183次臨床發(fā)作VEEG/ECG監(jiān)測結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，176次臨床發(fā)作伴有心動過速，較患者基礎心率平均增加55.4次/min，7次臨床發(fā)作無心率變化，未記錄到發(fā)作時心動過速，其中心動過速占比96.2%。這與先前報道的癲癇發(fā)作時心動過速發(fā)生率在80%～100%相符。腦部癲癇樣放電可引起心臟自主神經(jīng)功能紊亂，出現(xiàn)心動過速、心動過緩甚至心臟停搏，嚴重時可引發(fā)致死性心律失常和心肌缺血改變。其確切機制可能是心臟自主神經(jīng)的皮層調(diào)節(jié)中樞為島葉，它與邊緣系統(tǒng)和皮層下結(jié)構(gòu)有廣泛的神經(jīng)聯(lián)絡，腦部頻繁的癲癇樣放電使調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)自主神經(jīng)的皮層和皮層下結(jié)構(gòu)受到影響。心臟自主神經(jīng)尤其是交感神經(jīng)處于過度興奮狀態(tài)，這種情況可直接導致心率增加和心律失常。此外，心臟自主神經(jīng)反復過度的興奮可導致心臟結(jié)構(gòu)性損害。

女性平均基礎心率高于男性平均基礎心率，這是因為基礎心率的性別差異與激素水平相關，這也可以解釋同等的發(fā)作期最大心率情況下，女性的心率差值小于男性（見表1），因而女性心血管事件的發(fā)生率較男性患者低［6］。年齡≥18的癲癇患者較年齡＜18的癲癇患者心率差值更大，可見成人比未成年人更易發(fā)生心率增加，未成年人有一個更好的心肺功能保留，因而能更快的從心肺功能受損中恢復過來，這也解釋了成人SUDEP的發(fā)生率比兒童SUDEP的發(fā)生率高10倍［7-9］。本研究睡眠期發(fā)作次數(shù)少于清醒期發(fā)作次數(shù)，這是由于長時間的清醒與人類大腦皮層電路的興奮性穩(wěn)定增加密切相關，在睡眠期得到重新平衡。睡眠期較清醒期基礎心率值慢，睡眠期發(fā)作較清醒期發(fā)作心率差值大，在正常睡眠中，副交感神經(jīng)相對處于興奮狀態(tài)，心率較在清醒狀態(tài)時慢，癲癇一旦發(fā)作，自主神經(jīng)由副交感神經(jīng)興奮狀態(tài)迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榻桓猩窠?jīng)興奮狀態(tài)，這時自主神經(jīng)紊亂程度較在清醒狀態(tài)時嚴重，癲癇發(fā)作時心率的波動幅度就明顯增加，而且在睡眠中發(fā)作的癲癇其ECG異常率也明顯增高，有時出現(xiàn)嚴重的心律失常［10］。CPS-G較CPS、SPS心率差值明顯增大（P＜0.001），而SPS與CPS之間心率差值無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），這是因為發(fā)作起始區(qū)周圍皮層網(wǎng)絡的不穩(wěn)定和激活，包括邊緣葉系統(tǒng)如島葉、杏仁核、下丘腦等，將持續(xù)增加部分性癲癇泛化，癇樣放電易累及自主神經(jīng)向下的傳出通路，尤其是增加交感神經(jīng)張力，引起心率明顯增加，嚴重時引起快速性心律失常，甚至SUDEP，故部分性繼發(fā)全面性發(fā)作是SUDEP的一個高危因素。一項顱內(nèi)腦電研究證實，兩側(cè)半球起始放電發(fā)作早期伴有明顯的心動過速，部分性發(fā)作繼發(fā)的全面性發(fā)作增加了心動過速的幅度和速度［11］。癲癇病程長較癲癇病程短的基礎心率值慢，心率差值增大，因為癲癇病程持續(xù)時間長，發(fā)作期交感神經(jīng)興奮閾值降低，心率差值增大，故癲癇病程持續(xù)時間長也可能是SUDEP的一個危險因素。發(fā)作頻率多（≥4次/月）較發(fā)作頻率少（＜4次/月）基礎心率值大，心率差值減小，與Ryu等［12］的研究結(jié)果GTCS發(fā)作頻率是SUDEP的一個重要的危險因素不一致，這是由于最終的研究結(jié)果還受到發(fā)作類型等其他危險因素的影響所致?？拱d癇藥物數(shù)量多較抗癲癇藥物數(shù)量少或者不用藥者基礎心率大，心率差值更大，抗癲癇藥物通過心律失?；蛘唛LQT間期綜合征的方式損害心臟功能，可能導致SUDEP。從病因角度來看，結(jié)構(gòu)性/代謝性癲癇比病因不明癲癇基礎心率值慢，心率差值更大，故結(jié)構(gòu)性/代謝性癲癇SUDEP發(fā)生風險更高。結(jié)構(gòu)性/代謝性癲癇病因不同，發(fā)作期心率差值也就不同。結(jié)構(gòu)性/代謝性癲癇亞組進一步分析癲癇發(fā)作期心率差值由大到小排列為腦血管畸形＞軟化灶＞腫瘤＞海馬硬化＞腦炎＞FCD＞宮內(nèi)窘迫＞結(jié)節(jié)性硬化。通過Spearman相關分析得出，年齡與局灶性癲癇發(fā)作期心率差值呈正相關，通過線性回歸分析得出，年齡、發(fā)作類型均是局灶性癲癇發(fā)作期心率差值的獨立危險因素。

綜上所述，年齡、睡眠期、部分繼發(fā)全面性發(fā)作、癲癇病程持續(xù)時間長對局灶性癲癇患者發(fā)作期心率差值有影響，其中，年齡、部分繼發(fā)全面性發(fā)作是局灶性癲癇發(fā)作期心率差值顯著的獨立危險因素。因而，發(fā)病早期及早控制癲癇發(fā)作，進一步避免部分性發(fā)作泛化為全面性發(fā)作可能對心腦聯(lián)系的研究提供一定依據(jù)。