腸球菌萬(wàn)古霉素耐藥基因簇遺傳特性

陳春輝，徐曉剛

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腸球菌萬(wàn)古霉素耐藥基因簇遺傳特性

陳春輝，徐曉剛

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所，衛(wèi)生部抗生素臨床藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200040

萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌自20世紀(jì)80年代后期被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，已逐漸發(fā)展成為重要的醫(yī)院感染病原菌。此類耐藥腸球菌攜帶的萬(wàn)古霉素耐藥基因簇編碼產(chǎn)物可催化合成與萬(wàn)古霉素、替考拉寧等糖肽類抗生素親和力極低的細(xì)胞壁前體導(dǎo)致耐藥。目前已在腸球菌中發(fā)現(xiàn)的萬(wàn)古霉素耐藥基因簇根據(jù)基因序列及構(gòu)成不同分為9個(gè)型別；依據(jù)它們編碼的連接酶合成產(chǎn)物不同又可分為D-Ala:D-Lac連接酶基因簇(VanA、VanB、VanD及VanM型)和D-Ala:D-Ser連接酶基因簇(VanC、VanE、VanG、VanL和VanN型)。這些耐藥基因簇介導(dǎo)的耐藥水平及其傳播模式各有特點(diǎn)。文章綜述了腸球菌中萬(wàn)古霉素耐藥基因簇的類型、基因構(gòu)成及傳播特性。

腸球菌屬；萬(wàn)古霉素；耐藥；基因簇

腸球菌屬(spp)是人類腸道以及泌尿生殖道正常菌群，也可作為條件致病菌引起尿路、腹腔、傷口感染，以及血流感染和心內(nèi)膜炎等嚴(yán)重感染[1]。腸球菌屬細(xì)菌中引起感染最多見的是糞腸球菌()，其次為屎腸球菌()，其余尚可見少量鶉雞腸球菌()、鉛黃腸球菌()、黃色腸球菌()等[1]。萬(wàn)古霉素是一種高分子量的糖肽類抗菌藥物，目前臨床使用的同類藥物還有替考拉寧，它們通過與革蘭氏陽(yáng)性菌細(xì)胞壁肽聚糖前體結(jié)合，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成發(fā)揮抗菌作用，臨床上大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌對(duì)此類抗生素敏感[2]。萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌(Vancomycin-resistant enterococcus, VRE)自1988年在歐洲被首次報(bào)道以來(lái)，此類細(xì)菌的檢出呈增長(zhǎng)趨勢(shì)[3]。VRE的耐藥機(jī)制主要與萬(wàn)古霉素等糖肽類藥物作用靶位改變有關(guān)，萬(wàn)古霉素耐藥基因簇是介導(dǎo)此類靶位改變的遺傳物質(zhì)[4]。本文對(duì)腸球菌中萬(wàn)古霉素耐藥基因簇的類型、基因構(gòu)成及傳播特性進(jìn)行了綜述。

1 萬(wàn)古霉素耐藥基因簇種類

萬(wàn)古霉素等糖肽類抗菌藥物通過與革蘭氏陽(yáng)性菌細(xì)胞壁肽聚糖前體中的D-丙氨酸-D-丙氨酸(D-Ala-D-Ala)末端結(jié)合，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成而發(fā)揮抗菌作用。VRE攜帶的萬(wàn)古霉素耐藥基因簇(gene cluster)可編碼多種蛋白，合成新的細(xì)胞壁前體，并清除原有含D-Ala-D-Ala的細(xì)胞壁前體，致使糖肽類藥物與細(xì)胞壁前體的親和力下降，進(jìn)而產(chǎn)生耐藥性，是已知細(xì)菌耐藥機(jī)制中最復(fù)雜的機(jī)制。根據(jù)這些基因簇的基因序列以及基因結(jié)構(gòu)不同可分為9種類型，并根據(jù)它們攜帶的連接酶分別命名為VanA、VanB、VanC、VanD、VanE、VanG、VanL、VanM和VanN型萬(wàn)古霉素耐藥基因簇[4~7]。

根據(jù)基因簇編碼蛋白催化產(chǎn)生的細(xì)胞壁前體不同又可分為2類：一類是D-Ala:D-Lac連接酶(D-Ala: D-Lac ligase)基因簇，包括VanA、VanB、VanD和VanM，介導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞壁前體含D-丙氨酸-D-乳酸(D-Ala-D-Lac)末端，常介導(dǎo)宿主菌對(duì)萬(wàn)古霉素高度耐藥；另一類為D-Ala:D-Ser連接酶(D-Ala：D-Ser ligase)基因簇，包括VanC、VanE、VanG、VanL和VanN，介導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞壁前體含D-丙氨酸-D-絲氨酸(D-Ala-D-Ser)末端，攜帶此類基因簇的菌株表現(xiàn)為對(duì)萬(wàn)古霉素低水平耐藥，對(duì)替考拉寧敏感[4]。系統(tǒng)進(jìn)化分析結(jié)果顯示，這些基因簇的連接酶基因具有共同起源，但基因較為特殊，編碼蛋白具有D-Ala:D-Ser連接酶活性，但起源與VanA、VanB等D-Ala:D-Lac連接酶的基因相近[7,8]。

1.1 D-Ala:D-Lac連接酶基因簇

最早發(fā)現(xiàn)的D-Ala:D-Lac耐藥基因簇是VanA型耐藥基因簇，含7個(gè)基因，可編碼產(chǎn)生7種功能蛋白，包括VanS、VanR、VanA、VanH、VanX、VanY以及VanZ(圖1)。根據(jù)它們的作用可分為3類。(1)VanS和VanR構(gòu)成的兩元件調(diào)控系統(tǒng)(Two-component regulatory system)，VanS是一種膜蛋白，當(dāng)環(huán)境中有萬(wàn)古霉素存在時(shí)，VanS被激活產(chǎn)生組氨酸激酶活性，致使調(diào)控蛋白VanR磷酸化，進(jìn)而激活下游與耐藥相關(guān)基因表達(dá)。近期的蛋白質(zhì)組學(xué)研究也證實(shí)，VRE菌株在萬(wàn)古霉素作用下，可出現(xiàn)VanA、VanX等耐藥相關(guān)蛋白表達(dá)上調(diào)[9]。(2)VanH、VanA、VanX構(gòu)成的耐藥相關(guān)蛋白，其中VanH是細(xì)菌合成D-乳酸(D-Lac)所需的丙酮酸脫氫酶；VanA蛋白是D-Ala:D-Lac連接酶，是介導(dǎo)細(xì)菌耐藥的關(guān)鍵蛋白，也是基因簇分型的主要依據(jù)，該蛋白可催化二肽D-Ala-D-Lac的生成，替代正常肽聚糖五肽前體中的D-Ala-D-Ala，生成與萬(wàn)古霉素親和力極低的新UDP-NAM五肽前體；VanX是D,D二肽酶(D,D- dipeptidase)，可降解細(xì)菌合成的D-Ala-D-Ala。(3)輔助蛋白VanY為D,D羧肽酶(D,D-carboxypeptidase)，可破壞細(xì)菌已經(jīng)生成的正常肽聚糖五肽前體末端的D-Ala-D-Ala殘基，導(dǎo)致萬(wàn)古霉素?zé)o法與靶位結(jié)合產(chǎn)生耐藥；VanZ蛋白可引起細(xì)菌對(duì)替考拉寧產(chǎn)生低水平耐藥，其機(jī)制尚未明確[4,10]。

VanB、VanD和VanM型耐藥基因簇的結(jié)構(gòu)和功能與VanA型相似，均含兩元件調(diào)控系統(tǒng)、丙酮酸脫氫酶、D-Ala：D-Lac連接酶、D,D二肽酶及D,D羧肽酶等蛋白的編碼基因，并具有較高的序列一致性；但VanB型沒有，但有一尚未明確功能的基因，VanD型和VanM型耐藥基因簇中則與均不存在(圖1)。此外，VanB、VanD和VanM型基因簇與VanA型基因簇的兩元件調(diào)控系統(tǒng)間的序列不完全相同，介導(dǎo)下游基因表達(dá)的功能也存在差異，VanA型的VanS蛋白的組氨酸激酶活性可被萬(wàn)古霉素及替考拉寧激活，而VanB型的VanS蛋白僅能被萬(wàn)古霉素激活，故VanA型VRE對(duì)萬(wàn)古霉素及替考拉寧均耐藥，VanB型通常僅對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥。VanD型基因簇的兩元件調(diào)控系統(tǒng)常因突變導(dǎo)致下游耐藥相關(guān)基因持續(xù)表達(dá)，致使VanD型VRE可對(duì)萬(wàn)古霉素和替考拉寧均耐藥，但部分VanD型VRE菌株對(duì)替考拉寧敏感，其機(jī)制不明；VanM型VRE在萬(wàn)古霉素和替考拉寧誘導(dǎo)下可產(chǎn)生含D-Ala-D-Lac的細(xì)胞壁前體，但部分菌株對(duì)萬(wàn)古霉素的耐藥呈異質(zhì)性，還有部分菌株對(duì)替考拉寧敏感，其機(jī)制有待進(jìn)一步研究[4,6,11,12]。

圖1 D-Ala:D-Lac連接酶基因簇結(jié)構(gòu)示意圖

VanA、VanB、VanD及VanM型基因簇分別根據(jù)GenBank登錄號(hào)為M97297(屎腸球菌BM4147)、EFU35369(糞腸球菌V583)、AF130997(屎腸球菌BM4339)及FJ349556(屎腸球菌Efm-HS0661)的序列及注釋繪制。方框內(nèi)的丙酮酸脫氫酶(VanH、VanHB、VanHD及VanHM)，D-Ala: D-Lac連接酶(VanA、VanB、VanD及VanM)，D, D二肽酶(VanX、VanXB、VanXD及VanXM)的基因編碼腸球菌萬(wàn)古霉素耐藥的關(guān)鍵蛋白。

1.2 D-Ala:D-Ser連接酶基因簇

最早發(fā)現(xiàn)的D-Ala:D-Ser連接酶基因簇是VanC型基因簇，由5個(gè)基因構(gòu)成(圖2)，分別編碼3種耐藥相關(guān)蛋白(VanC、VanXYc、VanT)和兩元件調(diào)控系統(tǒng)(VanSc、VanRc)，其中VanC為D-Ala:D-Ser連接酶，VanXYc為二肽酶兼具VanX和VanY兩種功能，VanT具有消旋酶活性，可催化D-Ser的合成，3種蛋白共同作用合成D-Ala-D-Ser，替代正常肽聚糖前體中的D-Ala-D-Ala[4,13]。VanC型兩元件調(diào)控系統(tǒng)的VanSc僅可被萬(wàn)古霉素激活，故VanC型VRE對(duì)萬(wàn)古霉素天然低水平耐藥，對(duì)替考拉寧敏感。VanC型耐藥基因簇根據(jù)序列不同可分為3個(gè)亞型：VanC-1、VanC-2及VanC-3，分別發(fā)現(xiàn)于鶉雞腸球菌、鉛黃腸球菌和黃色腸球菌中，其中VanC-2以及VanC-3具有很高的序列一致性，不易區(qū)分[4]。

VanE及VanN型耐藥基因簇的結(jié)構(gòu)與VanC型基本相同，均含有5種基因(圖2)，分別編碼耐藥相關(guān)的D-Ala:D-Ser連接酶、二肽酶、消旋酶以及兩元件調(diào)控系統(tǒng)[4,7,14]。VanL型基因簇的結(jié)構(gòu)與VanC型相似，但其含有vanTm和vanTr兩個(gè)消旋酶基因，編碼蛋白分別與VanTc的氨基末端及羧基末端同源，且具有相似的功能[4,5]。VanG型基因簇不但所含的連接酶基因在進(jìn)化上與眾不同，而且其基因結(jié)構(gòu)也相對(duì)特殊，由8個(gè)基因構(gòu)成(圖2)，兩元件調(diào)控系統(tǒng)位于基因簇的前段，在其上游有一功能未明的vanU基因，推測(cè)vanU、vanS及vanR共同構(gòu)成三元件調(diào)控系統(tǒng)，它們的下游依次為vanY、vanW、、vanXY及vanT，表達(dá)與耐藥相關(guān)的二肽酶、連接酶及消旋酶，vanW與VanB型基因簇的vanW編碼氨基酸序列一致率達(dá)49%，但功能亦未明確[4,8]。攜帶VanE、VanG、VanL及VanN型基因簇的VRE耐藥表型與VanC型相似，均表現(xiàn)為對(duì)萬(wàn)古霉素低水平耐藥，對(duì)替考拉寧敏感[4,5,7]。

圖2 D-Ala:D-Ser連接酶基因簇結(jié)構(gòu)示意圖

VanC、VanE、VanG、VanL及VanN型基因簇分別根據(jù)GenBank登錄號(hào)為AF162694(鶉雞腸球菌BM4174)、FJ872411(糞腸球菌N00-0410)、AF253562(糞腸球菌WCH9)、EU250284(糞腸球菌N06-0364)及JF802084(屎腸球菌UCN71)的序列及注釋繪制。其中VanC、VanE及VanN型基因簇的基因結(jié)構(gòu)相同，VanL型略有差異，含VanTmL和VanTrL兩個(gè)消旋酶基因，但編碼蛋白功能與VanC、VanE及VanN型的消旋酶相似；VanG型與其他各型差異較大，推測(cè)由多種萬(wàn)古霉素耐藥基因簇重組形成[4]。

2 萬(wàn)古霉素耐藥基因簇的傳播模式

VRE自發(fā)現(xiàn)以來(lái)已在全球廣泛傳播，不同來(lái)源的VRE菌株常呈現(xiàn)不同的耐藥表型。研究顯示，耐藥表型的差異主要因萬(wàn)古霉素耐藥基因簇的不同所致；同一菌種可攜帶不同的萬(wàn)古霉素耐藥基因簇；相同的耐藥基因簇也可在不同菌株及菌種中出現(xiàn)，表明萬(wàn)古霉素耐藥基因簇可在不同菌株及菌種間傳播[4]。

2.1 D-Ala:D-Lac連接酶基因簇的傳播

VanA型基因簇在萬(wàn)古霉素耐藥的糞腸球菌、屎腸球菌中多見，在鶉雞腸球菌、鉛黃腸球菌及鳥腸球菌()中亦有報(bào)道[4]。最初發(fā)現(xiàn)該基因簇位于非接合Tn1546轉(zhuǎn)座子[15]。臨床分離的VanA型VRE中耐藥基因簇主要位于一些可接合轉(zhuǎn)移質(zhì)粒攜帶的Tn1546轉(zhuǎn)座子樣遺傳元件(genetic element)，這些攜帶耐藥基因簇的遺傳元件偶而也存在于宿主菌染色體[4,16,17]。因此，VanA型耐藥基因簇的傳播既可通過轉(zhuǎn)座形式獲得Tn1546轉(zhuǎn)座子樣遺傳元件，或通過質(zhì)粒接合轉(zhuǎn)移來(lái)實(shí)現(xiàn)。萬(wàn)古霉素耐藥金黃色葡萄球菌的產(chǎn)生就是細(xì)菌獲得了VanA型基因簇的質(zhì)粒所致[4]。

VanB型耐藥基因簇多見于對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的糞腸球菌及屎腸球菌。通常位于宿主菌染色體攜帶的一些遺傳元件，它們可在染色體間接合轉(zhuǎn)移；臨床分離的VanB型VRE菌株中，耐藥基因簇也可由質(zhì)粒攜帶。分子流行病學(xué)研究顯示，VanB型耐藥基因簇的傳播主要由可接合轉(zhuǎn)移的Tn916樣轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)，但由Tn1549和Tn5382介導(dǎo)的耐藥基因簇傳播在歐美地區(qū)也十分常見[4,18,19]。

VanD型耐藥基因簇見于少數(shù)萬(wàn)古霉素耐藥的糞腸球菌及屎腸球菌。研究顯示，該基因簇位于宿主菌染色體，無(wú)法通過結(jié)合轉(zhuǎn)移，亦無(wú)質(zhì)粒攜帶及傳播的證據(jù)，故VanD型基因簇的傳播主要通過VanD型VRE菌株的克隆傳播來(lái)實(shí)現(xiàn)[4,12]。VanM型基因簇目前僅在屎腸球菌中檢出，序列分析結(jié)果顯示，該基因簇位于一含轉(zhuǎn)座酶的IS1216樣遺傳元件，可通過接合轉(zhuǎn)移。臨床分離VanM型VRE中，雖然ST78型居多，但有多種不同的MLST型別，亦提示此基因簇不但能通過克隆傳播，還能在不同菌株間傳播，具體傳播機(jī)制尚待進(jìn)一步明確[6]。

2.2 D-Ala:D-Ser連接酶基因簇的傳播

VanC型耐藥基因簇主要見于萬(wàn)古霉素天然耐藥的鶉雞腸球菌及鉛黃腸球菌，存在于這些耐藥菌的染色體，通常以克隆播散形式傳播[4]，近年在糞腸球菌的染色體及質(zhì)粒中也檢測(cè)出VanC型耐藥基因簇[20]，提示該基因簇也可通過相關(guān)的遺傳元件或質(zhì)粒傳播。雖然VanE型耐藥基因簇的基因結(jié)構(gòu)與VanC型基本相同，但VanE型基因簇僅在對(duì)萬(wàn)古霉素低水平耐藥的糞腸球菌中檢出，早期研究結(jié)果顯示該基因簇不能通過接合轉(zhuǎn)移，但近年研究發(fā)現(xiàn)，有些VanE型耐藥基因簇由一可接合或整合的遺傳元件Tn6202攜帶，其傳播模式也存在多樣性[4, 21]。

VanG和VanL型耐藥基因簇主要見于對(duì)萬(wàn)古霉素低水平耐藥的糞腸球菌，由染色體攜帶[4,5,8]。其中VanG型基因簇可通過接合，在不同染色體間轉(zhuǎn)移，序列分析顯示此類轉(zhuǎn)移由一大小約240 kb遺傳元件介導(dǎo)[4,22]；VanG樣基因簇還在其他種屬細(xì)菌中檢出[23,24]，它們與腸球菌中VanG型基因簇間的相關(guān)性尚不明確。VanL型基因簇由一種含插入序列的遺傳元件攜帶，但尚未證實(shí)其能通過接合轉(zhuǎn)移；VanL型基因簇及糞腸球菌基因組的G+C含量分別為32%和38%，此差異提示VanL型基因簇可能源自G+C含量更高的物種[5]。VanN型耐藥基因簇目前僅在2株屎腸球菌中檢出，也是首個(gè)在屎腸球菌中檢出的D-Ala:D-Lac連接酶基因簇，可通過接合實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)移至屎腸球菌(BM4107)，但不能轉(zhuǎn)移至糞腸球菌(JH2-2)，其具體傳播模式還有待進(jìn)一步研究[7]。

3 結(jié) 語(yǔ)

萬(wàn)古霉素耐藥基因簇是腸球菌對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的遺傳基礎(chǔ)。隨著萬(wàn)古霉素等糖肽類抗生素的廣泛應(yīng)用，在其形成的抗生素選擇壓力作用下，具有萬(wàn)古霉素耐藥基因簇的菌株具有生存優(yōu)勢(shì)。腸球菌的耐藥基因簇既可天然攜帶，亦可從外界獲取，并且可通過特定傳播模式，在不同菌株、甚至菌種間傳播。近年出現(xiàn)的萬(wàn)古霉素高水平耐藥金黃色葡萄球菌主要為VanA型基因簇傳播所致[25]，但金黃色葡萄球菌萬(wàn)古霉素耐藥機(jī)制不僅限于此，諸如sRNA(SprX)介導(dǎo)的SpoVG蛋白表達(dá)調(diào)控機(jī)制也參與其中[26]，腸球菌耐藥基因簇的表達(dá)是否存在類似機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

總之，通過對(duì)耐藥基因簇分類、表達(dá)調(diào)控機(jī)制、介導(dǎo)耐藥特性及傳播模式的分析，有助于了解腸球菌萬(wàn)古霉素耐藥性的形成及傳播機(jī)制，為此類耐藥菌感染的防治積累理論依據(jù)。

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(責(zé)任編委: 劉鋼)

Genetic characteristics of vancomycin resistance gene cluster inspp

Chunhui Chen, Xiaogang Xu

Vancomycin resistant enterococci has become an important nosocomial pathogen since it is discovered in late 1980s. The products, encoded by vancomycin resistant gene cluster in enterococci, catalyze the synthesis of peptidoglycan precursors with low affinity with glycopeptide antibiotics including vancomycin and teicoplanin and lead to resistance. These vancomycin resistant gene clusters are classified into nine types according to their gene sequences and organization, or D-Ala:D-Lac (VanA, VanB, VanD and VanM) and D-Ala:D-Ser (VanC, VanE, VanG, VanL and VanN) ligase gene clusters based on the differences of their encoded ligases. Moreover, these gene clusters are characterized by their different resistance levels and infection models. In this review, we summarize the classification, gene organization and infection model of vancomycin resistant gene cluster inspp.

spp; vancomycin; resistance; gene cluster

2014-11-29;

2014-12-15

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào)：81171613)資助

陳春輝，博士研究生，研究方向：病原菌耐藥機(jī)制。E-mail:12111220002@fudan.edu.cn

徐曉剛，博士，副主任醫(yī)師，研究方向：病原菌耐藥機(jī)制。E-mail:xuxiaogang@fudan.edu.cn

10.16288/j.yczz.14-420

2015-2-9 17:08:19

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20150209.1708.002.html