e1a3 型BCR-ABL伴IKZF1基因突變的成人急性淋巴細(xì)胞白血病一例

岑美芝，高陸，邵梅，任明強(qiáng)

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，貴州 遵義 563000

Ph染色體在成人急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者中陽(yáng)性率占25%~30%，是9號(hào)與22號(hào)染色體異位而產(chǎn)生的異常染色體，其產(chǎn)物為BCR-ABL1融合基因。常見(jiàn)的BCR-ABL1 融合基因類(lèi)型為p190 (典型的e1a2)、p210(e13a2 或e14a2)、p230 (e19a2)，而e1a3 為BCR-ABL1融合基因中的罕見(jiàn)變異，鮮有報(bào)道[1]。IKZF1是淋巴系統(tǒng)發(fā)育必需的轉(zhuǎn)錄因子，具有調(diào)控淋巴細(xì)胞分化的作用[2]。本文報(bào)道伴e1a3型BCR-ABL1融合基因且合并IKZF1 基因突變的成人急性淋巴細(xì)胞白血病1 例，并復(fù)習(xí)其相關(guān)文獻(xiàn)。

1 病例簡(jiǎn)介

患者女性，59歲，于2021年11月5日因“雙下肢乏力1周”入院。1 周前，無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢乏力，于活動(dòng)后明顯加重，無(wú)頭昏、頭痛，無(wú)胸悶、氣促等不適，今為求診治就診我院急診，查血常規(guī)示：白細(xì)胞總數(shù)10.63×109/L，原幼細(xì)胞0.45，血紅蛋白82 g/L，血小板5×109/L，以“血小板減少”收入我科?；疾∫詠?lái)，精神、飲食尚可，大小便如常，體質(zhì)量無(wú)明顯增減。查體：體溫(T)36.4℃，心率(P) 78次/min，呼吸(R) 20次/min，血壓(BP)121/71 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚，貧血貌，瞼結(jié)膜稍蒼白，四肢可見(jiàn)大片淤斑。輔查：骨髓象，原幼稚淋巴細(xì)胞比例占95.0%；免疫分型示在CD45/SSC點(diǎn)圖上，可見(jiàn)異常細(xì)胞群P2，占有核細(xì)胞74.19%，主要表達(dá)CD10、HLA-DR、CD34、CD19，部分表達(dá)CD13、CD33、cCD79a，弱表達(dá)CD20，不表達(dá)CD2、CD16、CD7、CD56、CD4、CD41a、CD11b、CD117、CD36、CD64、CD14、CD15、CD11c、CD123、cCD3。在CD45/SSC點(diǎn)圖上可見(jiàn)中性粒細(xì)胞群Gra，占有核細(xì)胞8.87%，比例明顯減低，CD13/CD16 表達(dá)異常。ALL 相關(guān)融合基因檢查：BCR-ABL1基因(罕見(jiàn)型)陽(yáng)性(e1a3)(圖1、圖2)；ALL相關(guān)46種基因突變分析：IKZF1基因外顯子2~7檢測(cè)到雜合缺失，為突變異構(gòu)體(圖3)。

圖1 RT-PCR法檢測(cè)BCR-ABL1融合基因電泳結(jié)果Figure 1 RT-PCR results of BCR-ABL1 fusion gene electrophoresis

圖2 成人急性淋巴細(xì)胞白血病患者BCR-ABL1融合基因擴(kuò)增產(chǎn)物測(cè)序結(jié)果Figure 2 Sequencing results of amplified BCR-ABL1 fusion gene in adult acute lymphoblastic leukemia

圖3 MLPA法檢測(cè)IKZF1基因外顯子1~8結(jié)果Figure 3 Results of exon 1-8 of IKZF1 gene by MLPA

結(jié)合病史及上述檢查結(jié)果，明確診斷為成人急性淋巴細(xì)胞白血病(e1a3 型BCR-ABL 伴IKZF1 基因突變)。治療上予DVP 化療方案聯(lián)合甲硫酸伊馬替尼膠囊靶向治療，一般情況好轉(zhuǎn)出院。4 個(gè)月后返院復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞4.42×109/L，紅細(xì)胞總數(shù)3.76×1012/L，血紅蛋白113.0 g/L，血小板總數(shù)223×109/L。骨髓象：本次骨髓象三系增生可，分類(lèi)未見(jiàn)幼稚淋巴細(xì)胞。BCR-ABL1 融合基因檢測(cè)為陰性。擬行鞏固維持治療，但患者因經(jīng)濟(jì)原因拒絕繼續(xù)治療。發(fā)病至今9 個(gè)月，患者目前生存狀態(tài)良好。

2 討論

ALL 是造血干細(xì)胞的一種惡性克隆性腫瘤性疾病，來(lái)源于不同惡性克隆的各亞型存在顯著不同的生物學(xué)特征及預(yù)后因素，療效差別很大。

本病例中BCR-ABL1融合基因?yàn)閑1a3易位，即22號(hào)染色體上BCR的外顯子1與9號(hào)染色體上ABL1的外顯子3之間發(fā)生易位，導(dǎo)致編碼Src同源(SH)3結(jié)構(gòu)域的一部分的ABL1的外顯子2(a2)區(qū)域在e1a3BCR-ABL1轉(zhuǎn)錄本中缺失[3]。該易位不影響編碼ABL激酶的APT結(jié)合位點(diǎn)，理論上TKI靶向治療有效[4]，因此，本病例患者采用了TKI類(lèi)藥物靶向+化療方案治療。經(jīng)一個(gè)周期誘導(dǎo)治療后，復(fù)查提示患者得到了完全細(xì)胞學(xué)、分子生物學(xué)緩解，表明該患者對(duì)TKI類(lèi)藥物敏感。同樣，Burmeister等[4]篩查發(fā)現(xiàn)5例伴e1a3突變的ALL患者，2例未接受TKI 類(lèi)藥物治療，在化療后疾病未得到緩解而死亡；其余3例在接受TKI類(lèi)藥物靶向治療后，得到了完全細(xì)胞學(xué)緩解，其中2 例還接受了異基因造血干細(xì)胞移植，得到了良好的生存。另外，我國(guó)目前報(bào)道了4例e1a3 型Ph+ALL 患者[5-7]，其中1 例未接受化療+TKI類(lèi)藥物靶向治療，在化療后1個(gè)月死亡，另外3例在接受化療+TKI類(lèi)藥物靶向治療后均得到了緩解，但不幸的是其中一例在5 個(gè)月后復(fù)發(fā)，出現(xiàn)T315I突變，再誘導(dǎo)未緩解，于發(fā)病6 個(gè)月后因感染死亡。這些報(bào)道提示化療聯(lián)合TKI類(lèi)藥物治療是該類(lèi)患者較好的選擇。

IKZF1基因突變?yōu)镻h+ALL較常見(jiàn)的突變基因之一，約占80%[8]。IKZF1 基因定位于7p12.2 染色體上，編碼Ikaros蛋白。目前經(jīng)證實(shí)的Ikaros蛋白有13種不同的剪接異構(gòu)體，在功能缺失亞型中，以IK6最為常見(jiàn)，其次為2 號(hào)位點(diǎn)外顯子到7號(hào)位點(diǎn)外顯子缺失所致的IK10[9]。IKZF1 基因突變相關(guān)研究主要圍繞IK6 亞型展開(kāi)，大部分提示預(yù)后不佳[9-11]，而針對(duì)IK10亞型的研究相對(duì)缺如。另有研究表明，具有IKZF1基因突變的ALL早期治療反應(yīng)良好者預(yù)后良好，早期治療反應(yīng)不佳者預(yù)后較沒(méi)有IKZF1基因突變的病例預(yù)后差不多[12]。此外，Martinelli等[9]研究發(fā)現(xiàn)在Ph+ALL中，IKZF1缺失與無(wú)病生存期短和累積復(fù)發(fā)率高有關(guān)，但兩組之間的OS沒(méi)有差異，與預(yù)后之間沒(méi)有相關(guān)性。本病例患者合并IK10亞型，在臨床癥狀出現(xiàn)1周后就診，并得到積極治療，療效可觀，考慮為早期治療反應(yīng)良好者。

綜上所述，e1a3易位的Ph+ALL對(duì)TKI藥物敏感，化療聯(lián)合TKI 藥物靶向治療為可取方案；IKZF1 基因突變所致IK10亞型對(duì)Ph+ALL的影響有待探究，但早期治療反應(yīng)良好是預(yù)后良好的反饋。