1 例支氣管擴(kuò)張并多重耐藥銅綠假單胞菌感染患者的治療分析

孫翌

銅綠假單胞菌(pseudo-monas aeruginosa,PA)是臨床常見(jiàn)的一種非發(fā)酵菌,它屬于革蘭陰性桿菌,以易定植、多耐藥、易變異等為主要特征,是醫(yī)院獲得性感染重要的條件致病菌［1］。銅綠假單胞菌極易引起下呼吸道感染,而且病死率極高,當(dāng)人體接受侵襲性操作或免疫力下降時(shí),常會(huì)導(dǎo)致感染幾率增加。近年來(lái)由于廣譜抗菌藥的廣泛使用,造成銅綠假單胞菌耐藥現(xiàn)象日趨嚴(yán)峻,多重耐藥菌株感染給臨床治療帶來(lái)困難,因而如何規(guī)范使用抗銅綠假單胞菌藥物至關(guān)重要?，F(xiàn)就臨床藥師參與1 例支氣管擴(kuò)張并多重耐藥銅綠假單胞菌肺部感染患者的治療方案與體會(huì)分析,報(bào)告如下。

1 病例資料

患者,女,63 歲。10 月16 日因“咳嗽、咳痰50 余年,胸悶3 d”入院?；颊?0 余年前因“感冒”后出現(xiàn)咳嗽、咳痰,咳白色粘痰,易咳出,50 年期間間斷發(fā)作咳嗽、咳痰,咳黃綠色痰,診斷為支氣管擴(kuò)張癥,多次反復(fù)住院治療。3 d 前患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)胸悶,咳嗽、咳痰,為黃色膿痰,自述平素服用中藥調(diào)理(具體不詳)。

既往“糖尿病”病史2年余,服用“鹽酸二甲雙胍片”治療,服藥不規(guī)律,規(guī)律監(jiān)測(cè)血糖,自述控制空腹血糖7 mmol/L 左右,否認(rèn)高血壓、冠心病等病史、家族遺傳史等。患者無(wú)吸煙飲酒史。

入院查體：體溫(T)：36.2℃,心率(P)：88 次/min,呼吸頻率(R)：19 次/min,血壓(BP)：158/71 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)：13.17×109/L；淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)：5.93×109/L；單核細(xì)胞計(jì)數(shù)：1.08×109/L；血沉：29 mm/h；谷草轉(zhuǎn)氨酶：12.80 U/L；唾液酸：76.10 mg/dl；糖化血紅蛋白：6.80%。C 反應(yīng)蛋白、降鈣素原(PCT)、腎功能等未見(jiàn)異常。入院診斷：支氣管擴(kuò)張并感染,糖尿病。

患者入院后給予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g,b.i.d.,靜脈滴注,經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療,二羥丙茶堿注射液平喘、鹽酸氨溴索注射液止咳祛痰等對(duì)癥治療。10 月22 日患者痰培養(yǎng)結(jié)果回示：碳青霉烯耐藥銅綠假單胞菌(CR-PA)。藥敏結(jié)果：哌拉西林/他唑巴坦：中介；慶大霉素：耐藥；頭孢吡肟：耐藥；阿米卡星:耐藥；美洛培南：敏感；哌拉西林：耐藥；環(huán)丙沙星：敏感；頭孢哌酮/舒巴坦：敏感；頭孢他啶：耐藥；氨曲南：耐藥；亞胺培南：耐藥；左氧氟沙星：敏感。結(jié)合患者藥敏結(jié)果,臨床藥師建議調(diào)整抗感染治療方案為哌拉西林鈉/他唑巴坦+左氧氟沙星。

臨床醫(yī)師經(jīng)與患者溝通后,患者自述此前使用左氧氟沙星后,胃部不適癥狀難以耐受,拒絕使用左氧氟沙星注射液,征得患者同意后,調(diào)整治療方案為：注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦聯(lián)合硫酸依替米星。10 月25 日患者胸悶、憋氣癥狀較前明顯加重,咳嗽、咳痰,咳大量黃膿痰,二氧化碳分壓77 mm Hg,調(diào)整治療方案為比阿培南0.3 g,q.8 h.,靜脈滴注。10 月27 日患者自述憋喘沒(méi)有緩解,嚴(yán)重影響夜間睡眠。再次痰培養(yǎng)結(jié)果報(bào)黏液型銅綠假單胞菌。藥敏結(jié)果：氨曲南：中介；左氧氟沙星：敏感；頭孢他啶：中介；美羅培南：敏感；亞胺培南：耐藥；阿米卡星：敏感；頭孢吡肟：敏感；環(huán)丙沙星：敏感；慶大霉素：敏感；哌拉西林：中介；哌拉西林/他唑巴坦：敏感；頭孢哌酮/舒巴坦：敏感。臨床藥師分析：痰培養(yǎng)提示該致病菌為黏液型銅綠假單胞菌,考慮隨著患者病情發(fā)展,該致病菌已產(chǎn)生生物被膜,該結(jié)構(gòu)可能會(huì)增加抗菌治療難度,需加用可以抑制生物被膜形成的藥物,結(jié)合患者病情、用藥史及藥敏結(jié)果,藥師建議采用聯(lián)合治療方案：以美羅培南為基礎(chǔ),聯(lián)合阿米卡星和阿奇霉素。10 月30 日患者憋喘、咳嗽咳痰癥狀明顯改善,二氧化碳分壓基本降至正常,治療方案調(diào)整5 d 后好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

2.1 多重耐藥銅綠假單胞菌感染患者的抗感染治療方案的選擇 銅綠假單胞菌存在多種耐藥機(jī)制:包括產(chǎn)生滅活酶、膜通透性下降、作用靶位改變、形成細(xì)菌生物被膜等。正因?yàn)殂~綠假單胞菌有多種耐藥機(jī)制,故對(duì)多重耐藥銅綠假單胞菌感染的患者常需要聯(lián)合治療,選用幾種有效的具有協(xié)同作用抗菌藥物與其聯(lián)用?？咕幬镏惺菍?duì)銅綠假單胞菌抗菌活性最強(qiáng)的抗菌藥物之一屬碳青霉烯類(lèi),因此此類(lèi)藥物是治療銅綠假單胞菌重癥感染的首選。《多重耐藥革蘭陰性桿菌感染診治專(zhuān)家共識(shí)解讀》建議對(duì)多重耐藥銅綠假單胞菌感染患者常采用以對(duì)其敏感的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療,但患者近期已使用過(guò)的抗菌藥物盡量避免再次使用［2］。β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)或氟喹諾酮類(lèi)可提高對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性。β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物抗菌譜最廣、抗菌活性最強(qiáng),哌拉西林、美羅培南等是其代表藥物,該患者之前應(yīng)用過(guò)哌拉西林鈉他唑巴坦,效果欠佳,因此根據(jù)藥敏結(jié)果選用美羅培南。楊德青等［3］報(bào)道,美羅培南聯(lián)用環(huán)丙沙星,協(xié)同作用達(dá)到75%以上；美羅培南聯(lián)用阿米卡星,協(xié)同作用達(dá)到80%以上；與依替米星聯(lián)用,協(xié)同作用約37%,相加作用約58%［4］,根據(jù)以上結(jié)果,美羅培南聯(lián)用氨基糖苷類(lèi)藥物優(yōu)于聯(lián)用環(huán)丙沙星,因此為了提高患者的治療效果及預(yù)后,藥師建議治療方案為美羅培南+阿米卡星。

另外,銅綠假單胞菌耐藥機(jī)制還包括形成生物被膜,生物被膜的主要成分為藻酸鹽,生物被膜形成后抗菌藥物不易滲透和殺滅細(xì)菌,細(xì)菌借助生物被膜可以抵御殺菌物質(zhì),避免被吞噬［5］,從而導(dǎo)致感染反復(fù)發(fā)作,給臨床治療增加了難度。許多研究［6,7］表明,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物本身沒(méi)有抗銅綠假單胞菌作用,但與抗銅綠假單胞菌藥物聯(lián)用可以抑制生物被膜的形成,二者具有協(xié)同作用,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物能夠允許抗銅綠假單胞菌的抗菌藥物進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi),清除受到生物被膜保護(hù)的致病病原菌。研究認(rèn)為低濃度的14,15 元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物可抑制細(xì)菌生物被膜形成,而16 元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)則沒(méi)有此作用,其中阿奇霉素對(duì)銅綠假單胞菌生物被膜的作用最強(qiáng)［8］。美羅培南對(duì)銅綠假單胞菌有強(qiáng)大的殺菌作用,可以破壞銅綠假單胞菌新生生物被膜。阿米卡星對(duì)細(xì)菌生物被膜狀態(tài)的銅綠假單胞菌殺滅作用不強(qiáng),但對(duì)游離狀態(tài)的銅綠假單胞菌較敏感,因此二者聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同作用。鑒于患者前期使用多種抗感染藥物治療效果欠佳,因此結(jié)合藥敏結(jié)果、文獻(xiàn)資料建議醫(yī)師換用美羅培南、阿奇霉素和阿米卡星三聯(lián)方案治療。

2.2 抗菌藥物劑量調(diào)整 該患者的致病菌為多重耐藥菌且患者病情嚴(yán)重,因此抗感染藥物應(yīng)盡可能大劑量給予。美羅培南屬于時(shí)間依賴(lài)性抗生素,臨床治療效果取決于血清藥物濃度高于最低抑菌濃度(MIC)的時(shí)間(T＞MIC%)。因此這類(lèi)藥物需要將每天分3～4 次給藥,另外還可通過(guò)延長(zhǎng)輸注時(shí)間來(lái)提高抗感染療效,如美羅培南可持續(xù)緩慢輸注2～3 h?；颊呱Y(jié)果回示：肌酐值為48 μmol/L,根據(jù)Cockcroft-gault 公式計(jì)算出該患者的人表皮生長(zhǎng)因子受體(e-GFR)為126.79 ml/min,臨床藥師建議給予美羅培南1 g,q.8 h.,延長(zhǎng)輸注時(shí)間至3 h。

根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)(PK)/藥效學(xué)(PD)理論,氨基糖苷類(lèi)藥物為濃度依賴(lài)性藥物,且耳、腎毒性反應(yīng)并不依賴(lài)于血藥濃度,因此該類(lèi)藥物每日單次給藥?？紤]到該患者同時(shí)服用多種藥物,建議給藥劑量為0.4 g,q.d.,為減少不良反應(yīng)的發(fā)生,此類(lèi)藥物建議療程不超過(guò)1 周,同時(shí)注意監(jiān)測(cè)腎臟功能和血藥濃度。

關(guān)于阿奇霉素抑制銅綠假單胞菌生物被膜的劑量及療程的臨床研究國(guó)內(nèi)外鮮有報(bào)道,有研究證實(shí)阿奇霉素在低于MIC 時(shí)就能夠起到抑制細(xì)菌生物被膜形成的作用。Tang 等［9］報(bào)道,應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)最好要干預(yù)4 周,可明顯降低半年復(fù)發(fā)率,愈后還要繼續(xù)干預(yù)4 周。與患者及患者家屬溝通后,患者拒絕長(zhǎng)療程服用此類(lèi)藥物,同意短期加用阿奇霉素。臨床藥師建議給藥劑量為0.5 g,q.d.,為避免藥物不良反應(yīng)的增加,建議使用到1 周時(shí)停用,此時(shí)生物被膜估計(jì)已被破壞。

2.3 療效和不良反應(yīng)監(jiān)護(hù) 調(diào)整患者治療方案3 d 后,患者憋喘癥狀明顯減輕,痰量明顯減少,證明該方案治療有效,復(fù)查血常規(guī)結(jié)果明顯好轉(zhuǎn),密切監(jiān)測(cè)患者用藥期間的肝腎功能,未出現(xiàn)明顯的副作用［10-12］。

3 小結(jié)

本例患者為一名支氣管擴(kuò)張并多重耐藥銅綠假單胞菌感染的患者,對(duì)多重耐藥銅綠假單胞菌感染,采用聯(lián)合用藥并根據(jù)PK/PD 理論增加時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物給藥次數(shù),延長(zhǎng)滴注時(shí)間可以取得更好療效。在患者的治療過(guò)程中,臨床藥師全程跟蹤,根據(jù)患者的病情變化給臨床醫(yī)師提出合理化建議,對(duì)用藥的安全性進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)護(hù),保證了患者在治療期間藥物治療的有效性及安全性。