麻醉與老年患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙及阿爾茨海默癥相關(guān)性的研究進(jìn)展

張琴 鄭渤 段志強(qiáng) 溫海茹

截止到2014年我國60歲以上的老年人占全部人口比重的15.5%[1],由此引起的老年人所占手術(shù)比例也相應(yīng)增加。術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction,POCD)是指老年患者手術(shù)、麻醉后一種可逆的認(rèn)知能力、社交能力及精神活動(dòng)相應(yīng)改變的癥狀,其中包括定向力、語言、記憶力及計(jì)算能力的障礙等。阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease,AD)是一種慢性不可逆的進(jìn)行性認(rèn)知功能、語言功能及記憶力下降的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種退行性疾病。目前許多研究發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)期POCD是引起AD 的因素之一。

1 術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生的可能機(jī)制

1.1 基因與POCD 隨著分子生物科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,目前許多疾病的研究已經(jīng)從基因角度進(jìn)行研究。許多研究已經(jīng)證實(shí)中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)人類的學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能方面起調(diào)節(jié)作用,因此中樞膽堿能系統(tǒng)退化可引起其對(duì)抗中樞傷害性反應(yīng)的能力下降,徐歡[2]通過對(duì)小鼠的研究發(fā)現(xiàn),中樞膽堿能系統(tǒng)退化是造成老年動(dòng)物術(shù)后認(rèn)知功能損傷的重要原因。杜肖南[3]研究發(fā)現(xiàn)SNPs基因是老年人發(fā)生POCD的遺傳易感因素,其中ITPR1基因的rs9311419、rs1822223、rs4685835和CDH23基因的rs7919846對(duì)POCD可產(chǎn)生明顯影響。同時(shí)蔡英敏等[4]發(fā)現(xiàn)年齡與攜帶ApoEε4、BACE1基因SNP患者發(fā)生全麻后認(rèn)知功能障礙有密切關(guān)系,老年人是易患人群。Lahiri等[5]研究發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E(Apolipoprotein E)是一種具有轉(zhuǎn)運(yùn)載脂分泌的糖蛋白,由299個(gè)氨基酸組成,參與膽固醇的運(yùn)輸、神經(jīng)元修復(fù)、樹突生長及抗炎活動(dòng),人類的ApoE含有3個(gè)等位基因(2/3/4)其中ApoEε4的遺傳性增加了術(shù)后POCD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)性。余愿等[6]通過研究海馬區(qū)REV-ERBα激活可改善大鼠POCD,其機(jī)制可能與上調(diào)海馬PSD95表達(dá),減輕神經(jīng)元損傷有關(guān)。因此老年人發(fā)生POCD的原因之一可能與家族遺傳基因存在一定的相關(guān)性。

1.2 炎癥與POCD 許多研究已經(jīng)表明炎癥的發(fā)生與老年患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)的發(fā)生密切相關(guān)。Wang等[7]通過研究異位的受體蛋白3(NLRP3)-caspase-1通過啟動(dòng)激活I(lǐng)L-1和IL-18激活炎性使得老年大鼠的認(rèn)知功能發(fā)生障礙。王瑞偉[8]通過對(duì)參與POCD發(fā)生的炎性因子和炎性細(xì)胞兩個(gè)方面介紹可能觸發(fā)POCD的炎性因子包括:TNF-α主要使中樞抑制性氨基酸谷氨酰胺增加從而提高對(duì)神經(jīng)的毒性損傷。針對(duì)可能與POCD發(fā)生相關(guān)的炎性細(xì)胞包括:缺氧等所致星形膠質(zhì)細(xì)胞再生釋放炎性因子,小膠質(zhì)細(xì)胞的活化引發(fā)神經(jīng)毒性物質(zhì)的釋放造成神經(jīng)元細(xì)胞的損傷,從而導(dǎo)致POCD的發(fā)生及發(fā)展。楊澤勇等[9]發(fā)現(xiàn)IL-1β、IL-6及TNF-α等炎性因子的表達(dá)促使POCD發(fā)生率增加。Henneberger等[10]發(fā)現(xiàn),IL-1β主要通過MAPK和ROS等途徑使得海馬突觸傳遞的長期增效作用(LTP)形成受損,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的釋放使LTP在不同的神經(jīng)元中發(fā)生聯(lián)系。研究人員通過對(duì)大鼠、小鼠及術(shù)后發(fā)生認(rèn)知功能障礙的老年人血液及腦脊液等中發(fā)現(xiàn)各類炎性因子的增加及釋放炎性因子的炎性細(xì)胞增加可能是老年人發(fā)生POCD的原因之一。

1.3 麻醉與POCD 老年人術(shù)后發(fā)生認(rèn)知功能障礙與麻醉相關(guān)的誘發(fā)因素包括麻醉藥物及麻醉方式2個(gè)方面。首先從麻醉的方式而言全身麻醉與區(qū)域阻滯、神經(jīng)阻滯及浸潤麻醉比較而言發(fā)生POCD 的可能性明顯增加。全身麻醉所用藥物包括靜脈麻醉藥物及吸入麻醉藥物?？赡茉黾覲OCD 發(fā)生率的麻醉藥物包括:術(shù)前用藥東莨菪,誘導(dǎo)用藥丙泊酚、依托咪酯、苯二氮藥物,吸入藥及阿片類藥物等。

Song等[11]通過對(duì)小鼠的研究發(fā)現(xiàn),長期吸入異氟醚的小鼠與對(duì)比組相比,老年小鼠發(fā)生記憶缺失及晝夜節(jié)律紊亂的更嚴(yán)重、更持久。Satomoto 等[12]發(fā)現(xiàn)長期給小鼠吸入七氟烷可以減少膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎性因子從而可以減少POCD和譫妄的發(fā)生及發(fā)展。Zuo等[13]通過對(duì)小鼠體內(nèi)腺苷1和腺苷1受體的變化從而監(jiān)測(cè)POCD的發(fā)生是否與異氟醚的吸入相關(guān),從而最終證明了長期吸入異氟醚會(huì)導(dǎo)致腺苷1受體的表達(dá)增加。De等[14]通過對(duì)60例老年患者研究發(fā)現(xiàn)芬太尼可以促進(jìn)IL-1、IL-6及IL-10的釋放,增加POCD的發(fā)生率,而瑞芬太尼替代芬太尼的使用并不會(huì)減少POCD的發(fā)生率。因此提醒麻醉工作者在為老年患者麻醉時(shí)盡量避免或減少可能誘發(fā)POCD麻醉藥物,也可應(yīng)用相應(yīng)的拮抗藥物(氟馬西尼拮抗苯二氮類鎮(zhèn)靜藥,從而降低POCD發(fā)生率),從而減低老年人術(shù)后認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)性。

1.4 手術(shù)與POCD 筆者認(rèn)為目前POCD的發(fā)生應(yīng)該置于一種麻醉和手術(shù)及患者三方面的大背景下進(jìn)行探討和研究。隨著人口老齡化的出現(xiàn),老年人手術(shù)的比例也在逐年增加,Miyashita[15]認(rèn)為還應(yīng)該從老年患者接受的手術(shù)類型與POCD 的發(fā)生進(jìn)行探討。首先從患者接受的手術(shù)類型而言,Kumpaitiene 等[16]通過對(duì)59名接受心臟搭橋手術(shù)的老年患者發(fā)現(xiàn),老年患者接受心臟手術(shù),術(shù)中行體外循環(huán)的患者發(fā)生POCD的可能性約為33%～83%。通過術(shù)中監(jiān)測(cè)腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能從而發(fā)現(xiàn)37%的患者由于發(fā)生了腦動(dòng)脈血管自身調(diào)節(jié)障礙。Punjasawadwong等[17]通過對(duì)2 929手術(shù)患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)過腦電雙頻譜監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)接受心臟手術(shù)和神經(jīng)外科手術(shù)的非60歲和60歲的患者在年老后發(fā)生POCD和AD的可能性增加。Zhang等[18]通過對(duì)小鼠的研究發(fā)現(xiàn):經(jīng)過手術(shù)的小鼠海馬中的低脂多糖減少,從而增加了POCD的發(fā)生率。 Glumac等[19]研究發(fā)現(xiàn)125名接受心臟手術(shù)的患者其通過是否接受心臟搭橋手術(shù)的患者皮質(zhì)激素沒有明顯的改變,與心臟手術(shù)的手術(shù)方式無關(guān)。Browndyke等[20]通過對(duì)做心臟手術(shù)的患者和非心臟手術(shù)患者進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)老年患者在術(shù)后6周內(nèi)MRI和認(rèn)知功能測(cè)試發(fā)現(xiàn)前者較后者的腦血管損傷更為明顯。為此,針對(duì)POCD的發(fā)生,麻醉醫(yī)生應(yīng)該與外科醫(yī)生相互溝通,針對(duì)老年患者手術(shù)時(shí)盡量用最快的時(shí)間將手術(shù)做到更好,減少手術(shù)和麻醉的時(shí)間,同時(shí)控制好患者的圍術(shù)期的血壓、心率及血氧飽和度,從而減少炎性因子的釋放,減少腦血管缺血缺氧時(shí)間,從而降低POCD的發(fā)生率。

1.5 POCD發(fā)生新發(fā)現(xiàn) 近年來許多研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生的分子通路十分復(fù)雜,其通路與阿爾茲海默癥、抑郁癥、癡呆等通路相關(guān)。基因、神經(jīng)炎性、缺血缺氧、氧化應(yīng)激、自噬障礙、突觸功能受限、神經(jīng)缺乏營養(yǎng)相關(guān)與POCD的發(fā)生有關(guān),其中秦曉宇等[21]通過研究發(fā)現(xiàn)了一種細(xì)胞死亡的方式是鐵依賴性即鐵死亡(ferroptosis),鐵死亡在術(shù)后認(rèn)知功能障礙的致病機(jī)制中備受關(guān)注,其與神經(jīng)炎性,線粒體能量代謝,自噬致病機(jī)制相關(guān)。

2 AD發(fā)生的可能機(jī)制

AD的發(fā)生不僅給老年人帶去痛苦,從記憶的退化到最后自理能力的喪失,讓老年的生活失去了質(zhì)量和尊嚴(yán),同時(shí)給家人帶去了許多痛苦和難題。Sang等[22]通過對(duì)AD患者的大腦額顳葉及頂葉皮質(zhì)中的葡萄糖代謝的減退與AD的發(fā)生密切相關(guān),并且通過對(duì)AD患者血液中硫胺素二磷酸(TDP)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其與認(rèn)知能力相關(guān)。Geerts等[23]認(rèn)為以前的大量的臨床實(shí)驗(yàn)表明,在一定范圍內(nèi)淀粉樣β蛋白Aβ40及Aβ42低分子可能阻礙谷氨酸和煙堿在神經(jīng)中的傳遞,但是關(guān)于淀粉樣相關(guān)蛋白的改變是否與認(rèn)為的測(cè)量結(jié)果相關(guān),需要我們進(jìn)一步證實(shí)。Basurtoislas等[24]發(fā)現(xiàn)腦缺血會(huì)造成蛋白激酶和磷酸酶發(fā)生改變,從而使神經(jīng)元纖維發(fā)生病理改變,其中溶酶體酶-端肽酶(AEP)與腦的酸中毒和AD有關(guān)。目前AD尚未有成熟有效的治療方法,Di等[25]通過對(duì)小鼠的高同型半胱氨酸血癥(HHCY)是AD 的一個(gè)獨(dú)立可改變因素,HHCY通過降低其啟動(dòng)子的甲基化程序,誘導(dǎo)5-脂肪氧合酶基因的條件,從而增加了mRNA 的轉(zhuǎn)錄和翻譯,因此5-脂肪氧合酶是HHCY和AD直接的一種生物學(xué)聯(lián)系,我們可以將其作為一種治療目標(biāo),從而降低AD 的發(fā)生率。有專家學(xué)者的共識(shí)表明,目前發(fā)生AD的主要機(jī)制主要包括:腦內(nèi)淀粉樣β蛋白大量沉積造成神經(jīng)元的纖維化;由于腦缺血缺氧引起的蛋白激酶和磷酸酶的改變引起溶酶體酶的增加導(dǎo)致腦的酸中毒引起AD;由于老年人腦皮質(zhì)對(duì)糖代謝的減退引起AD;同型半胱氨酸增高引起的AD。因此麻醉醫(yī)生和外科醫(yī)生針對(duì)手術(shù)的老年人應(yīng)該在圍術(shù)期避免腦缺血缺氧的發(fā)生,避免每一個(gè)可能引起AD發(fā)生的因素,從而降低AD的發(fā)生率。

3 POCD和AD的相關(guān)性

針對(duì)老年人術(shù)后POCD和AD而言,我們不能片面的將兩者區(qū)分對(duì)待,尤其是進(jìn)入老齡化社會(huì),人們對(duì)生活的品質(zhì)及質(zhì)量要求越來越高,接受手術(shù)的老年患者占手術(shù)量的30%～40%[23]。究竟POCD和AD的發(fā)生有哪些聯(lián)系就是本段落要探討的。首先從基因方面而言POCD和AD之間的主要聯(lián)系:載脂蛋白E(apolipoprotein E)基因是手術(shù)及麻醉后通過調(diào)整腦內(nèi)酯類的代謝從而增加POCD的發(fā)生率,而腦內(nèi)酯類代謝的退化同時(shí)也是AD的發(fā)生因素之一;Zhang等[26]通過對(duì)小鼠進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn),麻醉及手術(shù)可以通過海馬神經(jīng)元凋亡從而加速了術(shù)后POCD及AD的發(fā)生。Kapila等[27]通過對(duì)65～80歲接受手術(shù)及麻醉的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),麻醉和手術(shù)增加了AD和POCD的發(fā)生率,主要是乙酰膽堿和NMDA的分泌增加,谷氨酰胺的生成增加,從而導(dǎo)致了POCD的發(fā)生,增加了日后AD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。胡中華等[28]對(duì)POCD可能是AD的前期狀態(tài)不予贊同,認(rèn)為手術(shù)麻醉與AD的發(fā)生沒有相關(guān)性。

4 目前可以降低POCD和AD發(fā)生率的藥物及方法

麻醉與手術(shù)可能增加POCD及AD 的發(fā)生率,因此許多學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)了能夠降低POCD 和AD發(fā)生率的藥物及方法。Wang等[29]通過對(duì)鹽酸右美托咪定(DEX)研究發(fā)現(xiàn),建立了POCD的大鼠模型,并行剖腹手術(shù),測(cè)試BDNF及p-pmak等促生長因子等的產(chǎn)生證明了DEX存在抗炎同時(shí)抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用,對(duì)預(yù)防POCD有益。王國毅等[30]通過研究不同劑量的右美托咪定在老年患者對(duì)胃腸道手術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的研究發(fā)現(xiàn),與0.2 μg·kg-1·h-1劑量的右美托咪定比較,0.4 μg·kg-1·h-1右美托咪定在老年患者術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)、MMSE評(píng)分、并發(fā)癥以及丙泊酚和舒芬太尼用量并無差異,但該濃度可延長低蘇醒和拔管時(shí)間。趙麗風(fēng)等[31]通過比較超聲引導(dǎo)下股神經(jīng)阻滯復(fù)合全身麻醉對(duì)下肢膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者術(shù)后POCD發(fā)生率的影響發(fā)現(xiàn),經(jīng)過對(duì)78例需要行膝關(guān)節(jié)之后的患者分別采用超聲引導(dǎo)下股神經(jīng)阻滯復(fù)合全身麻醉與單純采用全身麻醉手術(shù)的患者比較,觀察組無論是從麻醉藥物用量和麻醉起效時(shí)間及術(shù)后情況分析,復(fù)合麻醉的患者明顯較對(duì)照組蘇醒時(shí)間和起效時(shí)間都縮短,且觀察組患者24 h VAS評(píng)分低于對(duì)照組,術(shù)后MMSE評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05),對(duì)于下肢膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者,采用超聲引導(dǎo)下神經(jīng)阻滯復(fù)合全身麻醉的療效顯著,可明顯改善患者的麻醉情況,同時(shí)對(duì)改善術(shù)后認(rèn)知功能障礙以及緩解疼痛感均有較好的效果。

Zhang等[32]采用尼莫地平對(duì)老年大鼠腦保護(hù)進(jìn)行預(yù)處理,對(duì)96只18個(gè)月的雄性大鼠分組研究,其中尼莫地平組預(yù)處理組海馬神經(jīng)元細(xì)胞凋亡明顯減少,Ca,及caspase-3的表達(dá)率降低,最終得出結(jié)論尼莫地平預(yù)處理可以通過減少對(duì)老年大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響減低了POCD的發(fā)生率。Feinkohl等[33]對(duì)脂質(zhì)不平衡與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能障礙存在一定的關(guān)聯(lián),他們對(duì)61～71歲的2 725名患者中的血脂異常和降脂治療進(jìn)行分析,盡管高膽固醇血癥本身與POCD的風(fēng)險(xiǎn)無關(guān),但他汀類使用者發(fā)生POCD的風(fēng)險(xiǎn)性降低。Wei等[34]主要通過基因方面對(duì)POCD和AD 的發(fā)生進(jìn)行研究比較長編碼的RNA(IncRNAA),信使RNA(mRNA)和小核糖核酸RNA(microRNA)等表達(dá)譜,發(fā)現(xiàn)IncRNA和microrna與POCD的發(fā)生機(jī)制和進(jìn)展相關(guān),通過ceRNA將提高IncRNA及ceRNA進(jìn)行調(diào)節(jié)表達(dá),從而減低POCD的發(fā)生率。孫樹棟等[35]通過應(yīng)用丙泊酚全身麻醉下對(duì)老年重度燒傷行切痂術(shù)后患者進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)S100β蛋白和血清NSE表達(dá)水平增高越明顯,提示術(shù)后認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重,圍術(shù)期使用烏司他丁干預(yù)后S100β蛋白和血清NSE表達(dá)水平降低從而對(duì)預(yù)防POCD有重要的臨床意義。另外還有學(xué)者通過對(duì)麻醉方式及麻醉用藥方面采用對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制較輕的方式及藥物進(jìn)行調(diào)節(jié),如采用椎管內(nèi)麻醉,神經(jīng)阻滯等避免使用全身麻醉藥物;同時(shí)全身麻醉采用吸入或者短時(shí)效的瑞芬太尼、丙泊酚、阿曲庫銨等進(jìn)行維持降低苯二氮類及其他中樞神經(jīng)作用較強(qiáng)的藥物使用率從而降低POCD的發(fā)生率。

雖然人口老齡化的出現(xiàn)使得老年患者接受手術(shù)治療的比率增加,同時(shí)POCD和AD 的發(fā)生機(jī)制尚未明確,但是目前隨著醫(yī)療技術(shù)及科學(xué)的發(fā)展,針對(duì)如何降低POCD及AD 的發(fā)生率已經(jīng)從基因角度,炎性角度、細(xì)胞凋亡角度、手術(shù)方式、麻醉方式、麻醉藥物等多個(gè)方面進(jìn)行研究探討,并取得了相應(yīng)的效果。針對(duì)AD和POCD 給患者及家人帶去的困擾和痛苦還需要社會(huì)、家庭、醫(yī)院及患者多方面的配合及協(xié)助共同將其危害和發(fā)生率降到最低。通過對(duì)麻醉和手術(shù)POCD和AD 之間關(guān)系的探討,能夠指導(dǎo)我們更好的對(duì)POCD和AD進(jìn)行臨床及科學(xué)的研究。