達(dá)格列凈聯(lián)合依那普利治療2 型糖尿病腎病的療效探析

葉晶珠

2 型糖尿病是由于缺乏胰島素作用、胰島素分泌或兩者兼有而導(dǎo)致的異質(zhì)性疾病, 預(yù)計(jì)到2030 年全球糖尿病患者約為4.39 億人。長(zhǎng)期糖尿病會(huì)導(dǎo)致微血管并發(fā)癥, 特別是糖尿病腎病, 其是2 型糖尿病最常見(jiàn)的并發(fā)癥, 也是全球終末期腎病的主要病因［1,2］。糖尿病腎病患者在病情早期階段表現(xiàn)出活動(dòng)或者運(yùn)動(dòng)后排泄尿蛋白率顯著提升, 病情中期階段排泄尿蛋白率依然上升, 病情后期會(huì)釋放出大量尿蛋白并直接導(dǎo)致患者血壓升高［3］, 對(duì)神經(jīng)、心肌組織產(chǎn)生侵襲后誘發(fā)病變,有極高的致殘致死風(fēng)險(xiǎn)［4］, 因此對(duì)收治的糖尿病腎病患者應(yīng)該高度重視并及時(shí)展開(kāi)對(duì)癥治療。高血糖和高血壓是糖尿病腎病發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素。一般而言,從診斷為2 型糖尿病后需每年進(jìn)行1 次微量白蛋白尿篩查。標(biāo)準(zhǔn)治療方法是控制血糖和血壓, 靶點(diǎn)為糖化血紅蛋白< 7% 和收縮壓/舒張壓<130/80 mm Hg, 蛋白尿的消退仍然是一個(gè)重要的治療目標(biāo)［5］。達(dá)格列凈為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)藥物, 是臨床相對(duì)新型的降糖藥物, 依那普利為抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶藥物, 應(yīng)用后能夠降低腎小球毛細(xì)血管所承受的負(fù)擔(dān),糾正其高濾狀態(tài), 進(jìn)而延緩腎功能的衰竭速度［6,7］。本院選擇2020 年2 月～2022 年8 月在本院接受診療的2 型糖尿病腎病患者100 例作為研究對(duì)象, 對(duì)其中50 例患者應(yīng)用達(dá)格列凈聯(lián)合依那普利治療, 分析達(dá)格列凈聯(lián)合依那普利治療2 型糖尿病腎病的療效, 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2020 年2 月～2022 年8 月在本院接受診療的2 型糖尿病腎病患者100 例為研究對(duì)象,以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組及觀察組, 各50 例。對(duì)照組中男31 例, 女19 例；年齡29～72 歲, 平均年齡(42.52±9.86)歲；病程1～5 年, 平均病程(3.05±0.87)年。觀察組中男29 例, 女21 例；年齡31～70 歲, 平均年齡(41.85±9.49)歲；病程1～5 年, 平均病程(3.02±0.91)年。兩組患者的一般資料比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究滿足醫(yī)院倫理委員會(huì)關(guān)于可展開(kāi)的要求標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①與2 型糖尿病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容相符合；②滿足糖尿病腎病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③病程時(shí)間>1 年；④檢測(cè)后提示HbA1c 水平在7.0%～10.5%間；⑤經(jīng)檢測(cè)提示尿微量白蛋白肌酐比值(ACR)水平在30～300 mg/g 間；⑥在進(jìn)入本研究前并未接受針對(duì)糖尿病腎病的系統(tǒng)治療；⑦具備理解、執(zhí)行本研究?jī)?nèi)容的能力, 自愿簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他糖尿病慢性并發(fā)癥；②存在重要臟器功能嚴(yán)重受損或者器質(zhì)性病變；③合并諸如風(fēng)濕免疫性疾病、慢性腎小球腎炎、高血壓腎病等繼發(fā)性腎??；④存在妊娠期糖尿病；⑤合并嚴(yán)重心腦血管疾?。虎迣?duì)本研究擬用治療方案涉及藥物有過(guò)敏反應(yīng)；⑦依從性低或者中途退出研究。

1.3 方法 所有患者均接受生活作息、飲食習(xí)慣、鍛煉等方面的調(diào)整干預(yù), 進(jìn)行降尿蛋白及降脂對(duì)癥基本治療。對(duì)照組：應(yīng)用依那普利(赤峰維康生化制藥有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字H20090023, 規(guī)格：5 mg∶12.5 mg×12 片)治療, 1 次/d, 1 片/次。觀察組：在依那普利治療基礎(chǔ)上聯(lián)合達(dá)格列凈(AstraZeneca Pharmaceuticals LP, 注冊(cè)證號(hào)H20170119, 規(guī)格：10 mg×14 片)治療, 1 次/d, 1 片/次。兩組患者接受為期3 個(gè)月的治療。

1.4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 臨床療效 療程后泡沫尿消失, 檢測(cè)提示腎功能指標(biāo)、尿蛋白指標(biāo)恢復(fù)正常范圍, 24 h 尿總蛋白、24 h 尿微量白蛋白、ACR 指標(biāo)無(wú)異常, 為顯效；療程后患者相關(guān)臨床癥狀有所改善, 腎功能指標(biāo)恢復(fù)正常,24 h 尿總蛋白、24 h 尿微量白蛋白、ACR 指標(biāo)下降且幅度>50%, 為有效；療程后患者相關(guān)臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)以及腎功能指標(biāo)均無(wú)變化, 為無(wú)效。總有效率=顯效率+有效率。

1.4.2 治療前后的血壓、血糖、血脂指標(biāo) 在治療前、治療后對(duì)兩組血壓、FBG、HbA1c、TG、TC 進(jìn)行檢測(cè)。在患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下收集靜脈血, 收集量為6 ml, FBG 應(yīng)用葡萄糖氧化酶法檢測(cè), HbA1c 用高效液相色譜法檢測(cè), TG、TC 檢測(cè)方法為全自動(dòng)生化分析儀。

1.4.3 治療前后的Cys-C、Hcy 在治療前、治療后對(duì)兩組Cys-C、Hcy 進(jìn)行檢測(cè)。在患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下收集靜脈血, 收集量為6 ml, Cys-C 以及Hcy 檢測(cè)方法為全自動(dòng)生化分析儀。

1.4.4 不良反應(yīng) 記錄兩組患者用藥治療期間發(fā)生的頭暈、嗜睡、腹瀉等不良反應(yīng)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的總有效率高于對(duì)照組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較［n(%)］

2.2 兩組患者治療前后的血壓、血糖、血脂指標(biāo)比較 治療前, 兩組患者的收縮壓、舒張壓、FBG、HbA1c、TC、TG 比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后, 兩組患者的收縮壓、舒張壓、FBG、HbA1c、TC、TG 均低于本組治療前, 且觀察組患者的收縮壓、舒張壓、FBG、HbA1c、TC、TG 均低于對(duì)照組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后的血壓、血糖、血脂指標(biāo)比較( ±s)

表2 兩組患者治療前后的血壓、血糖、血脂指標(biāo)比較( ±s)

注：與本組治療前比較, aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較, bP<0.05

組別 例數(shù) 收縮壓(mm Hg) 舒張壓(mm Hg) FBG(mmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 50 135.52±10.12 128.93±9.59a 97.82±4.58 82.73±7.04a 12.11±3.07 8.32±3.06a觀察組 50 137.52±10.25 120.75±8.95ab 98.05±4.61 75.37±6.37ab 11.97±3.05 6.44±1.75ab t 0.982 4.409 0.250 5.482 0.229 3.771 P 0.329 0.000 0.803 0.000 0.820 0.000組別 例數(shù) HbA1c(%) TC(mmol/L) TG(mmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 50 13.05±2.54 7.91±1.98a 7.32±0.97 4.66±0.87a 4.13±1.63 1.82±1.59a觀察組 50 12.68±2.59 6.60±1.58ab 7.29±0.99 4.29±0.84ab 4.09±1.58 1.22±1.16ab t 0.721 3.657 0.153 2.163 0.125 2.156 P 0.472 0.000 0.879 0.033 0.901 0.034

2.3 兩組患者治療前后的Cys-C、Hcy 比較 治療前, 兩組患者的Cys-C、Hcy 比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后, 兩組患者的Cys-C、Hcy 均低于本組治療前, 且觀察組患者的Cys-C、Hcy 均低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后的Cys-C、Hcy 比較( ±s)

表3 兩組患者治療前后的Cys-C、Hcy 比較( ±s)

注：與本組治療前比較, aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較, bP<0.05

組別 例數(shù) Cys-C(μmol/L) Hcy(mg/L)治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 50 1.72±0.83 1.33±0.79a 34.86±17.94 26.25±11.73a觀察組 50 1.73±0.79 0.95±0.50ab 35.03±17.37 12.83±6.82ab t 0.062 2.874 0.048 6.994 P 0.951 0.005 0.962 0.000

2.4 兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率比較［n(%)］

3 討論

糖尿病是引發(fā)慢性腎臟病的高危獨(dú)立因素, 近年來(lái)糖尿病發(fā)病率呈現(xiàn)逐年明顯增加的趨勢(shì), 而這也導(dǎo)致慢性腎臟病患者數(shù)量相應(yīng)提高［8］。糖尿病患者中有接近90%的比例為2 型糖尿病, 血糖長(zhǎng)期得不到控制使得腎臟出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)異常, 這也是糖尿病患者容易發(fā)生腎間質(zhì)、腎臟血管、腎小球受損情況的主要原因［9-11］, 因腎臟代謝障礙而進(jìn)展為糖尿病腎病。糖尿病腎病患者在早期運(yùn)動(dòng)之后排泄尿蛋白率會(huì)顯著提升,到了后期大量尿蛋白被釋放并直接導(dǎo)致血壓出現(xiàn)明顯波動(dòng), 是心肌病變、神經(jīng)病變的高危因素［12］。

對(duì)收治的糖尿病腎病患者在制定治療方案時(shí), 除了要積極控制血糖指標(biāo)從而降低其他糖尿病并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn), 同時(shí)關(guān)于腎臟保護(hù)措施也應(yīng)該重視并展開(kāi), 避免慢性腎臟病病情進(jìn)一步惡化［13］。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑應(yīng)用后有利于控制機(jī)體尿蛋白排泄, 防止由于蛋白質(zhì)重吸收而誘發(fā)的腎小管超負(fù)荷狀態(tài), 從而刺激機(jī)體炎癥反應(yīng)進(jìn)展, 這也是目前對(duì)收治的糖尿病腎病患者遵循的治療原則［14］。

依那普利為抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶藥物, 可降低腎小球毛細(xì)血管所承受的壓力并糾正高濾過(guò)狀態(tài), 一定程度上延緩腎功能的衰竭發(fā)展速度［15-17］。依那普利被服用后會(huì)在肝臟內(nèi)水解并產(chǎn)生依那普利拉, 能夠抑制血管緊張素Ⅰ使其轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ的效率明顯降低, 減少機(jī)體醛固酮的分泌量, 提升腎素活性, 通過(guò)讓腎小球小動(dòng)脈擴(kuò)張以達(dá)到降低內(nèi)部壓力的效果, 調(diào)整腎小球高濾過(guò)狀態(tài)并降低尿蛋白量, 最終改善腎功能。在李鈺艷等［18］學(xué)者發(fā)表文獻(xiàn)中, 對(duì)收治的糖尿病腎病伴高血壓患者展開(kāi)治療, 其中應(yīng)用依那普利治療的患者在治療后收縮壓、舒張壓、超敏C 反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α、24 h 尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮等指標(biāo)相對(duì)于治療前均有明顯改善 (P<0.05), 確認(rèn)了依那普利應(yīng)用于糖尿病腎病患者治療的臨床價(jià)值, 但單一用藥下改善程度相對(duì)有限, 認(rèn)為可通過(guò)聯(lián)合治療的方案來(lái)進(jìn)一步提升病情控制效果。在本研究中對(duì)收治的2 型糖尿病腎病患者在依那普利治療基礎(chǔ)上聯(lián)合達(dá)格列凈, 以期在聯(lián)合治療方案下通過(guò)不同機(jī)制的藥物來(lái)更好的達(dá)成預(yù)期的治療效果。

達(dá)格列凈為SGLT2 抑制劑典型藥物, 作為轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白自身親和力相對(duì)較低, 但針對(duì)腎臟卻有著良好的特異性［19］。在應(yīng)用后能夠?qū)GLT2 展開(kāi)選擇性阻斷效果,降低近曲小管重吸收葡萄糖的幾率, 增加葡萄糖在尿液中的排泄?jié)舛? 從而達(dá)到有效控制血糖的作用, 同時(shí)達(dá)格列凈在降糖過(guò)程中并不會(huì)產(chǎn)生對(duì)胰島素的依賴作用, 降低了糖尿病腎病患者治療期間發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn), 可一定程度保護(hù)腎臟功能［20］。近端腎小管S1 段是SGLT2 主要的分布區(qū)域, 經(jīng)過(guò)腎小球的過(guò)濾后有接近90%的葡萄糖被SGLT2 重新吸收, 回歸血液, 而葡萄糖被重吸收后鈉離子也被等分子吸收。達(dá)格列凈并非通過(guò)分泌胰島素的方式來(lái)調(diào)整血糖, 且能夠一定程度保護(hù)β 細(xì)胞功能, 在充分考慮應(yīng)用降糖藥物或者胰島素控制效果以及安全性后, 達(dá)格列凈屬于新的治療思路。李文亞等［21］在收治的糖尿病腎病患者中, 采取達(dá)格列凈聯(lián)合厄貝沙坦方案治療, 相對(duì)于單一厄貝沙坦治療患者, 聯(lián)合達(dá)格列凈患者在ACR、腎小球?yàn)V過(guò)率、Cys-C 方面治療后指標(biāo)均具備顯著優(yōu)越性, 認(rèn)為聯(lián)合格達(dá)列凈能夠達(dá)到更好的治療效果, 保護(hù)患者腎功能, 降低不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在本研究中達(dá)格列凈聯(lián)合依那普利治療患者臨床治療總有效率高于對(duì)照組,血糖、血壓、血脂指、Cys-C、Hcy 低于對(duì)照組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。臨床治療的優(yōu)勢(shì)究其原因在于［22,23］：①由于滲透性利尿增加尿量從而降低了血管內(nèi)容量, 達(dá)到控制血壓的效果；②SGLT2 抑制劑能夠減少近端小管重吸收, 排出更多鈉離子, 降低血壓。血流動(dòng)力學(xué)異常、胰島素抵抗被公認(rèn)是導(dǎo)致白蛋白尿的基本原因, 胰島素抵抗惡化了機(jī)體高濾過(guò)狀態(tài)以及腎小球的高壓力, 從而刺激白蛋白排泄率, 另外高血糖導(dǎo)致的糖基化循環(huán)白蛋白也使得尿液當(dāng)中的白蛋白增加, SGLT2抑制劑能夠抑制重吸收葡萄糖, 降低腎糖閾,降低葡萄糖水平。研究中納入的Cys-C 及Hcy 指標(biāo),前者血清濃度和腎小球?yàn)V過(guò)率為負(fù)相關(guān)聯(lián)系, 濃度越高表示腎小球?yàn)V過(guò)的情況越嚴(yán)重, 是評(píng)估腎功能的敏感指標(biāo)；后者為氨基酸代謝, 受腎臟器官功能影響, 血循環(huán)Hcy 也是保持動(dòng)態(tài)平衡的關(guān)鍵, 是影響尿蛋白排泄的重要因素, 本研究數(shù)據(jù)顯示了聯(lián)合治療能夠進(jìn)一步降低Cys-C、Hcy 水平。

綜上所述, 對(duì)2 型糖尿病腎病患者應(yīng)用達(dá)格列凈聯(lián)合依那普利方案治療效果顯著, 且不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn), 滿足臨床及患者需求。