右美托咪定在重癥燒傷患者圍手術(shù)期的應(yīng)用研究進(jìn)展

孟雪梅,馮 藝 綜述 潘 芳 審校

燒傷是常見(jiàn)的意外傷害之一,是主要由高溫、電流、腐蝕物等因素引起的機(jī)體皮膚和黏膜組織損傷,依燒傷深度和面積可分為輕、中、重、特重四類(lèi)[1]。重癥燒傷患者的燒傷創(chuàng)面可刺激大量炎癥因子釋放,引發(fā)全身炎癥反應(yīng),導(dǎo)致患者的心、肝、肺、腎等重要器官功能障礙或缺失[2],甚至出現(xiàn)多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)。重癥燒傷患者通常需要接受多次切痂植皮手術(shù),此類(lèi)手術(shù)通常涉及創(chuàng)面較大,耗時(shí)較長(zhǎng),對(duì)鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛要求高,若全身麻醉臨床效果不佳,直接影響手術(shù)的開(kāi)展及麻醉安全性,因此治療重癥燒傷患者選擇合適的麻醉藥物至關(guān)重要。右美托咪定作為α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑,在發(fā)揮抗炎功效的同時(shí)未見(jiàn)明顯循環(huán)抑制,因此右美托咪定廣泛應(yīng)用于中重度燒傷患者的圍手術(shù)期管理。本文就重癥燒傷的定義、病理改變及圍手術(shù)期右美托咪定的應(yīng)用綜述如下。

1 重癥燒傷定義、病理改變

目前我國(guó)對(duì)于重癥燒傷尚無(wú)明確的定義,國(guó)外文獻(xiàn)中對(duì)于重癥燒傷的定義較為明確,即熱力所引起的損傷且至少需要3 d的重癥監(jiān)護(hù),但國(guó)內(nèi)學(xué)者認(rèn)為該定義較為寬泛尚不完全適合國(guó)內(nèi)燒傷患者,因此對(duì)其在我國(guó)的診斷建議參照以下標(biāo)準(zhǔn)[1]:(1)生命體征不穩(wěn)定需要重癥監(jiān)護(hù);(2)成人燒傷總面積大于50% 總體表面積(total body surface area,TBSA),或Ⅲ度燒傷面積大于30% TBSA;兒童燒傷總面積大于30% TBSA,或Ⅲ度燒傷面積大于10% TBSA;(3)嚴(yán)重電損傷導(dǎo)致重要的臟器、神經(jīng)血管損傷和(或)外露;(4)有重度吸入性損傷;(5)合并有嚴(yán)重的化學(xué)物質(zhì)中毒;(6)有嚴(yán)重的基礎(chǔ)器質(zhì)性疾病的燒傷。

強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)是重癥燒傷患者的重要表現(xiàn),機(jī)體釋放出大量的應(yīng)激性激素,通過(guò)一系列的激活作用引起胃腸道、內(nèi)分泌及神經(jīng)系統(tǒng)的多種改變。嚴(yán)重?zé)齻幕颊吆蛣?dòng)物的腸道通透性均迅速而顯著增加[3],腔內(nèi)細(xì)菌和內(nèi)毒素便會(huì)穿過(guò)被破壞的腸道屏障轉(zhuǎn)移,通過(guò)門(mén)靜脈和淋巴管迅速擴(kuò)散到肝、脾、肺等器官,甚至血液系統(tǒng)。燒傷后缺血缺氧、應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)等機(jī)制均可造成胃腸道屏障功能異常,胃腸道動(dòng)力障礙。內(nèi)分泌系統(tǒng)改變主要為血管緊張素Ⅱ、皮質(zhì)醇等應(yīng)激因子分泌增多,繼而引起血壓的升高和心率的加快[4,5]。重癥燒傷可引起患者神經(jīng)系統(tǒng)功能性改變,研究顯示重癥燒傷患者急性期發(fā)生術(shù)后譫妄的概率可達(dá)13.1%[6]。重癥燒傷患者因受較強(qiáng)的持續(xù)性應(yīng)激性刺激,導(dǎo)致其機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡被破壞,引起免疫功能顯著下降[7]。重癥燒傷患者器官損傷中較常出現(xiàn)的是心臟損傷,由于患者血管通透性增加造成體液外滲,使機(jī)體有效循環(huán)血量減少,造成心功能不全[8,9]。急性肺損傷是重癥燒傷的嚴(yán)重并發(fā)癥之一,通常由氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和自噬等機(jī)制引起。此外,腎臟也是重癥燒傷受損的靶器官之一,主要表現(xiàn)為腎實(shí)質(zhì)的損傷,由于強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)刺激,機(jī)體交感神經(jīng)系統(tǒng)異常興奮,造成腎小球動(dòng)脈痙攣;重度燒傷引起的體液大幅度減少還直接造成腎臟血流大幅度降低,使腎臟因缺少血供引起實(shí)質(zhì)缺氧壞死,同時(shí)腎實(shí)質(zhì)的損傷又反過(guò)來(lái)激發(fā)全身和腎臟的交感神經(jīng)進(jìn)一步興奮,形成惡性循環(huán)造成腎損傷程度加重。目前對(duì)于重癥燒傷患者需進(jìn)行多次手術(shù)治療,但有創(chuàng)操作亦可能會(huì)加重患者機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng),甚至加重器官損害[10]。

2 右美托咪定的應(yīng)用

右美托咪定有鎮(zhèn)靜催眠的作用,其鎮(zhèn)靜催眠狀態(tài)的特點(diǎn)是患者可以被刺激或語(yǔ)言喚醒,并且在鎮(zhèn)靜催眠過(guò)程中不會(huì)產(chǎn)生呼吸抑制。右美托咪定還有抗焦慮、降低應(yīng)激反應(yīng)、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)、鎮(zhèn)痛、抑制唾液腺分泌、抗寒戰(zhàn)和利尿等作用。此外,右美托咪定與其他鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合使用時(shí)具有良好的協(xié)同效應(yīng),能顯著減少其他鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物的使用量[11]。因此,右美托咪定被廣泛應(yīng)用于ICU、麻醉等多個(gè)領(lǐng)域。

2.1 對(duì)生命體征影響 右美托咪定可發(fā)揮α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的抑制興奮交感神經(jīng)作用,抑制竇房結(jié)、房室結(jié)、節(jié)間束,以達(dá)到保持心率穩(wěn)定的效果[12]。右美托咪定低劑量的輸注可使射血分?jǐn)?shù)降低、全身血管阻力指數(shù)升高,但對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響有限,且停止輸注后1 h內(nèi)即可恢復(fù)正常水平[13]。另外,有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),右美托咪定平衡血壓的作用有較為明顯的劑量依賴(lài)性,其突出機(jī)制為對(duì)中樞神經(jīng)交感系統(tǒng)和外周壓力感受器的雙重抑制作用[14]。胡再昌等[15]對(duì)行削痂植皮術(shù)的重癥燒傷患者采用右美托咪定聯(lián)合鹽酸氯胺酮麻醉(聯(lián)合組),與單獨(dú)采用鹽酸氯胺酮(單獨(dú)組)相比,兩組患者圍手術(shù)期不同時(shí)間點(diǎn)血壓、心率均沒(méi)有顯著差異,但聯(lián)合組SaO2和PaO2水平均顯著高于單獨(dú)組,PaCO2更接近正常值水平,顯著低于單獨(dú)組,表明聯(lián)合組能更好地維持患者的呼吸功能及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo),同時(shí)還可減輕氯胺酮引發(fā)的焦躁、譫妄等[16]。王春光等[17]的研究也顯示,右美托咪定在和其他麻醉藥物如氯胺酮等聯(lián)合使用可對(duì)血?dú)庵笜?biāo)有較好的維持作用,這可能與其抑制重癥燒傷患者炎性因子分泌有關(guān)。

2.2 對(duì)心肌的影響 右美托咪定對(duì)重癥燒傷患者的心肌具有保護(hù)作用。彭曉恩等[18]分別觀察了磷酸肌酸及右美托咪定對(duì)50余例重癥燒傷患者心肌的影響,結(jié)果顯示,磷酸肌酸組患者術(shù)畢及術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)的乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶同工酶-MB(CK-MB)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)水平顯著高于右美托咪定組,術(shù)后36 h超氧化物歧化酶(SOD)低于右美托咪定組,而丙二醛(MDA)則高于右美托咪定組患者。另有研究發(fā)現(xiàn),右美托咪定組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)的cTnI、CK-MB水平與心型脂肪酸結(jié)合蛋白(h-FABP)陽(yáng)性率均明顯低于等容量生理鹽水組[19]。其中h-FABP也主要在心肌細(xì)胞中表達(dá),可作為反映心肌損傷程度的特異性指標(biāo)之一。以上研究表明,右美托咪定可有效保護(hù)重癥燒傷患者的心肌,且其減輕心肌損傷的效果在同等條件下較磷酸肌酸、生理鹽水等更優(yōu),其對(duì)重癥燒傷患者血清CK-MB、LDH、cTnI及h-FABP水平有顯著下調(diào)作用,并可減少氧自由基產(chǎn)生[20]。關(guān)于右美托咪定對(duì)重癥燒傷患者心肌保護(hù)作用的具體機(jī)制目前尚不完全明確,動(dòng)物性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示右美托咪定可能通過(guò)減少氧消耗和非缺血區(qū)的冠狀動(dòng)脈血流再分配以保護(hù)心肌,還有可能通過(guò)抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)的開(kāi)放和激活線粒體敏感性鉀通道減少缺血再灌注對(duì)心肌的損傷[21,22]。

2.3 對(duì)炎性因子的影響 重度及大面積燒傷會(huì)引起免疫系統(tǒng)激活,促使大量炎性因子入血,引發(fā)全身的炎癥反應(yīng),而右美托咪定能有效減輕炎癥反應(yīng)。新近研究結(jié)果顯示,麻醉誘導(dǎo)前15 min,持續(xù)泵注右美托咪定對(duì)患者術(shù)中血清IL-6、TNF-α水平具有顯著下調(diào)作用,使炎癥得以緩解[23,24]。張莉等[25]研究結(jié)果顯示,按照1μg/kg的負(fù)荷量及0.5 μg/(kg·h)的速度對(duì)重癥燒傷患者給予右美托咪定持續(xù)泵注,患者血清IL-6、IL-1β水平出現(xiàn)明顯下調(diào),炎癥得以明顯緩解。另外,右美托咪定對(duì)重癥燒傷患者的抗炎作用的劑量依賴(lài)作用較明顯,在1 μg/kg的濃度下具有更理想的抗炎作用[19]。研究顯示右美托咪定主要通過(guò)以下機(jī)制實(shí)現(xiàn)抗炎效果:(1)下調(diào)髓過(guò)氧化物酶、黏附分子的表達(dá)量,促進(jìn)氯離子向次氯酸的生成,下調(diào)中性粒細(xì)胞、TNF-α的水平進(jìn)而使中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)得到抑制;(2)通過(guò)激活位于中樞的α2腎上腺素能受體以下調(diào)該受體拮抗劑水平,發(fā)揮膽堿能抗炎作用,降低炎癥因子水平,保護(hù)肝腎組織[26,27];(3)下調(diào)去甲腎上腺素分泌水平,減輕缺血再灌注損傷,使AKT、ERK1/2、eNOS實(shí)現(xiàn)磷酸化,并將腎上腺素受體予以激活[28]。

2.4 鎮(zhèn)痛作用 有研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定可以抑制乙酸誘導(dǎo)的大鼠內(nèi)臟痛,并顯著抑制急性?xún)?nèi)臟炎癥痛相關(guān)的炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生,抑制ERK,TLR4信號(hào)傳導(dǎo)和TRPV1通道的激活[29],所以右美托咪定的鎮(zhèn)痛作用可能是通過(guò)抑制急性?xún)?nèi)臟炎癥痛相關(guān)部分的炎癥反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)的。而對(duì)于一些其他炎性物質(zhì)(如CFA,甲醛等)誘導(dǎo)的炎癥痛,右美托咪定可能通過(guò)作用于脊髓的α2腎上腺素受體而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[30],也可能通過(guò)介導(dǎo)脊髓GABAA受體對(duì)神經(jīng)病理性痛如慢性縮窄損傷(chronic constriction injury,CCI)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[31]。王麗鳳[32]在治療前5 min靜脈注射氯胺酮(50 μg/kg),換藥前10 min按照1 mg/(kg·h)持續(xù)泵入右美托咪定治療大面積燒傷患者,發(fā)現(xiàn)患者蘇醒即刻及蘇醒后VAS評(píng)分均明顯低于單純氯胺酮麻醉組。另外研究還顯示,右美托咪定在全身麻醉中應(yīng)用可減少阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物的使用劑量,在局麻中應(yīng)用可增強(qiáng)部分局麻藥(鹽酸利多卡因等)的鎮(zhèn)痛作用[33]。

2.5 鎮(zhèn)靜作用 右美托咪定具有較為顯著的鎮(zhèn)靜作用,可選擇性激活孤束核突觸后的α2受體,對(duì)脊髓前觸角內(nèi)的交感神經(jīng)細(xì)胞具有抑制其神經(jīng)沖動(dòng)的作用而發(fā)揮鎮(zhèn)靜的藥理作用,對(duì)蘇醒期因應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生的血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)有抑制作用[8,34]。右美托咪定對(duì)重癥燒傷患者鎮(zhèn)靜作用有明顯劑量依賴(lài)性,張昆等[24]發(fā)現(xiàn),高劑量右美托咪定組的躁動(dòng)發(fā)生率(0%)和躁動(dòng)評(píng)分(0.25±0.05)均顯著低于低劑量組(2.33±0.12)和中劑量組(1.36±0.04),鎮(zhèn)靜評(píng)分(3.05±0.25)顯著高于低劑量組(1.78±0.13)和中劑量組(2.38±0.16)。右美托咪定可以減少神經(jīng)元的凋亡,降低腦部傷害性神經(jīng)遞質(zhì)的能量釋放,發(fā)揮保護(hù)腦組織的作用,研究顯示,右美托咪定可使重癥燒傷患者術(shù)后血清S-100β水平明顯下降,顯著降低術(shù)后譫妄發(fā)生率[25]。

2.6 對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的影響 研究發(fā)現(xiàn),一系列的應(yīng)激反應(yīng)在患者燒傷后迅速產(chǎn)生,通過(guò)激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸和興奮交感-交感腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng),使燒傷患者表現(xiàn)出一系列神經(jīng)內(nèi)分泌及功能性改變,包括心率加快、血壓升高,醛固酮、皮質(zhì)醇、 血管緊張素Ⅱ等相關(guān)應(yīng)激因子釋放增多[35-37]。鄒磊[38]的研究結(jié)果顯示,與常規(guī)全身麻醉相比,增加右美托咪定的使用可降低大面積燒傷患者腎上腺素、去甲腎上腺素、皮質(zhì)醇、血糖以及心率與動(dòng)脈血壓的升高水平。李軍仕[39]的研究結(jié)果顯示,右美托咪定和氟比洛芬酯聯(lián)合麻醉,對(duì)患者圍手術(shù)期的腎上腺素、皮質(zhì)醇、血漿醛固酮水平均具有顯著的下調(diào)作用,且和右美托咪定單用組患者相比該下調(diào)作用更甚,其主要機(jī)制為對(duì)脊髓前觸角內(nèi)的交感神經(jīng)興奮具有抑制作用,從而下調(diào)以上激素的水平,對(duì)患者血流動(dòng)力學(xué)的影響則表現(xiàn)為抑制心率及動(dòng)脈血壓的上升,降低應(yīng)激反應(yīng)。

2.7 對(duì)免疫功能的影響 目前,右美托咪定對(duì)免疫功能的影響既有利也有弊。右美托咪定可抑制巨噬細(xì)胞分泌促炎因子IL-1β、IL-6、IL-10 和TNF-α,抑制HMGB-1釋放,抑制炎癥反應(yīng)程度;同時(shí)促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬功能,但可減少外周血巨噬細(xì)胞數(shù)量;抑制樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟,不利于淋巴結(jié)內(nèi) NK 細(xì)胞的腫瘤免疫;高劑量右美托咪定可增加脾臟NK細(xì)胞的活性,低劑量右美托咪定對(duì)NK細(xì)胞活性沒(méi)有影響;減輕圍手術(shù)期CD3+、CD4+及CD4+/CD8+的降低程度,減輕腫瘤術(shù)后患者的細(xì)胞免疫抑制,抑制補(bǔ)體C3、C4及減輕血清免疫球蛋白G、免疫球蛋白A等抗體的消耗,改善體液免疫[40]。對(duì)于右美托咪定在重癥燒傷患者免疫功能方面的影響的研究還不多,張中軍等[41]發(fā)現(xiàn),右美托咪定組在燒傷后7 d可顯著抑制重癥燒傷患者的細(xì)胞免疫,其研究結(jié)果顯示,較之于未泵注右美托咪定的患者,右美托咪定泵注組患者同時(shí)間點(diǎn)外周血Treg細(xì)胞以及Th17細(xì)胞占比顯著較大。

綜上所述,右美托咪定在重癥燒傷患者圍手術(shù)期的應(yīng)用較為廣泛,在維持患者生命體征、保護(hù)心肌、降低炎癥反應(yīng)程度、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、減少術(shù)后躁動(dòng)和譫妄、減輕圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)、減輕燒傷后引起的細(xì)胞免疫抑制等方面均有較好的干預(yù)效果,可作為重癥燒傷患者圍手術(shù)期麻醉用藥的重要選擇之一。